第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!" #$# # %&'&! 临床研究 儿茶酚 甲基转移酶基因多态性 对抗精神病药物疗效的影响 贺海蓉 马现仓 范雄雄 吕 军 陈云春 西安交通大学第一附属医院 临床研究中心 精神心理卫生科 陕西西安 #$ 摘要 目的 应用 分析的方法探讨儿茶酚 %&%

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1 第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'&! 临床研究 儿茶酚 甲基转移酶基因多态性 对抗精神病药物疗效的影响 贺海蓉 马现仓 范雄雄 吕 军 陈云春 西安交通大学第一附属医院 临床研究中心 精神心理卫生科 陕西西安 #$ 摘要 目的 应用 分析的方法探讨儿茶酚 %&% 甲基转移酶 '& 基因的主要单核苷酸多态性 ()$ 对抗精神病药物疗效的影响 方法 检索 * +*,('-!,"./, 中国知网和万方数据库 收集所有研究 ()$ 与抗精神病药物疗效的关系的文献 提取相关数据并用,,) 软件在显性模型下进行统计分析 以合并比值比 和 0 可信区间 0 确定相关性 进行敏感性分析考察结果的稳定性 绘制漏斗图考察发表偏倚的大小 结果 共纳入 篇研究 包含 ) 例精神分裂症患者 合并结果显示 在显性模型下 ()$ 显著影响抗精神病药物的疗效 与 11 基因型携带者相比 或 1 基因型携带者使用抗精神病药物治疗后获得的应答率更高 0 )$$+ 检验未发现显著的发表偏倚 敏感性分析发现去掉漏斗图中离群的两个小样本研究后 合并结果无显著性差异 0 表明 分析结果存在一定的不稳定性 结论 ()$ 可能会影响抗精神病药物的疗效 由于受到研究数目的限制以及不稳定性因素的存在 本结果仍需进一步验证 关键词 儿茶酚 %&% 甲基转移酶 '&()$ 抗精神病药物 精神分裂症中图分类号 #) 文献标志码 #$ #!$%$&!#"&'" $'#$'&#'%$!#' +,/%-" /,"%!," 2 /-"%/-".34" '+ 5"%!" '6/"/!,6(,!'"7,*"-8(!/,2/(8/6/, -(/,6-8/9,"4/,--":"/;(//9,"#$'/", ()##" $')$ ##()(! ## ##"* & *!"+*)#,* )'-."/#" 01*. #"" ".##"#)$.## ##"& ".#"""* $)&."""&#."" * """ #"# *."* *#*."* & ". #"")##&".")$# #" ## ##"""&)".# #".##". & &) &$$&."." ".# "& &&"#. # " * & )$ # ## ##"&"*"""*"" #*#& *+,( )(! )$### 收稿日期 #%% 修回日期 #%% 通信作者 陈云春 副主任医师 副教授 硕士生导师 +%*,/6"!"!"$!-* 优先出版 "(!"/"!*(,/6$)#$*6%)%

2 ) 西安交通大学学报 医学版 第 卷 精神分裂症是临床上最常见的一类精神病 具有高度的遗传性 全球有百分之一的人口患有这种疾 病 药物治疗是临床治疗精神分裂症的主要手段 利培酮 氯氮平和喹硫平是目前最常用的抗精神病药物 虽然抗精神病药物是目前最有效的治疗方法 但患者间个体差异很大 总体应答率仅为 0 药物遗传学是探索药物临床反应个体间差异的重要途径 由于所有的抗精神病药物通过阻断脑内多巴胺受体 尤其是多巴胺 7 受体 而具有抗精神病作用 因此药物遗传学研究主要集中在多巴胺系统相关基因 儿茶酚 %&% 甲基转移酶 '& 是多巴胺 的主要降解酶 其活性可能是影响抗精神分裂症药 ) 物疗效的重要因素 '& 基因位于 染色体位点内 这是与精神分裂症风险高度相关的区域 '& 基因多态性是目前精神病遗传学研究最为深入的热点 其中最常见的多态性位点是 ()$,6 位于基因的第 ) 外显子区 其多态性是 1% 的转换 导致 $ 处的缬氨酸,6 被甲硫氨酸 取代 有学者认为 等位基因可使 '& 酶活性降低 ) 倍 # 从而使多巴胺水平升高 还有学者认为 '&()$ 多态性与一些抗精神病药物引起的工 作记忆和阴性症状改善有关 目前 国内外已有较多学者研究了 '& ()$ 基因多态性与抗精神分裂症药物疗效的关 系 但研究结果不尽一致 陈卉等用 分析的方法考察了 ()$ 对抗精神病药物疗效的影响 但在此之后出现了多篇大样本的相关文献 本研究在陈卉等的研究基础上 综合了近两年新的相关文献 对此临床问题进行了更新 分析 此外 对合并结果的稳定性及发表偏倚也进行了考察 - 资料与方法 -- 检索策略 检索 * +*,('-!,"./, 中国知网和万方数据库 检索日期截止到 # 年 月 日 以 疗效 基因多态性 '& 精神分裂 及其相应的不同表达方式为检索词 运用逻辑符 通配符和范围运算符等制定检索模式 语言限制为中文或英文 此外 浏览相关文献的参考文献以防漏筛 -. 文献纳入及排除标准 所有纳入的文献必须符合以下条件 研究了 ()$ 与抗精神病药物疗效的关系 原始文献中患者根据 7 7%7% 或 '7% 标准 被诊断为精神分裂症或者是分裂情感障碍 研究对象在研究中服用第一代或第二代抗精 神分裂症药物 原始文献提供了或能够推导出 ()$ 在应答组和非应答组的基因型分布数据 符合下列任意一条的文献将被剔除 联系作者后 仍无法获得原始数据 综述 会议摘要 评论 新闻报道等文献类型 重复文献或数据错误 首先 浏览文献的标题和摘要进行文献初筛 其次 仔细阅读初筛文献的全文进行二次筛选 然后 根据文献纳入标准及排除标准确定是否纳入文献 -/ 数据提取 从纳入的文献中提取信息 包括第一作者 发表年份 患者种族 研究例数 结局量表及应答的定义 服用的药物种类 持续治疗的时间 用药后应答的人数 ()$ 在应答组和非应答组的基因型分布 对于无法获得基因型分布的文献 联系原始作者索要 如果仍未获得 则剔除该文献 文献筛选及数据提取均由 人 贺海蓉 范雄雄 独立完成 如遇分歧 协商或由第 人 马现仓 判断决定 - 统计学分析 使用,,;(/-"),,% '-'-6,/-",( 软件进行统计分析 为了使纳入研究的数目最大化 在显性模型下进行分析 111 用合并比值比 及 0 置信区间 0 评估 ()$ 与抗精神病药物疗效的关系强度 使用 检验评估合并 值的统计学意义 当 时 则认为结果有统计学意义 异质性检验用 统计量并用及 值量化 当 且 0 时 采用,"6%,"(<6 固定效应模型进行分析 当 或 0 时 表明存在较大的异质性 使用 7/*-"/," =.,/ 随机效应模型进行分析 绘制漏斗图以定性测量发表偏倚 当漏斗图中的点分布大致对称且集中于漏斗图顶端时 说明发表偏倚较小 反之 则存在明显发表偏倚 漏斗图的对称性用 + 检验判断 当 时 则认为漏斗图明显不对称 即存在一定的发表偏倚 绘制单个研究的影响图进行敏感性分析 考察单个研究对合并结果的影响以评价合并结果的稳定性 此外 考察小样本研究对合并结果影响以评价是否存在小样本效应. 结 果.- 文献筛选结果 通过计算机检索 * +*%,('-!,"./, 中国知网和万方数据库得到 篇文献 查重后剩余 $ 篇文献 通过阅读文献题目和摘要去除文献 篇 其中 $) 篇与研究内容无关 个案报道 会议摘要 ) 篇 综述和 分析 篇 非英文或中文文献 篇 剩余文献 $ 篇

3 期 贺海蓉 马现仓 范雄雄 等 儿茶酚 %&% 甲基转移酶基因多态性 ()$ 对抗精神病药物疗效的影响 ) 下载全文阅读后发现 篇文献未研究药物疗效 篇涉及重复数据 篇未研究 ()$ 联系作者后有 篇文献仍未获得数据 最终共 篇文献纳入 分析 文献筛选过程如图 图 - 文献筛选流程图 2/26->!,-8((6!/-" 表 列出了 篇文献的基本信息 所有文献中 患者使用的抗精神病药物集中于非典型抗精神病药 使用时间均大于 ) 周 大部分研究使用的评价量表 表 - 文献基本信息表 是阳性和阴性症状量表 但对抗精神病药物的应答标准的定义不尽相同,,(/!!,,!/(/!(-86//6(/( 文献国家药物名称治疗时间评价标准 研究例数 应答人数 '+$ 中国 氨磺必利 周 减分率 0 #.. 芬兰 多种 ) 周 通过医疗记录 治疗史 患者自述 ) ) +.5&%+ 西班牙 奥氮平 利培酮 $ 周 减分率 )0 $ #?+&.&) 意大利 奥氮平 周 减分率 0 )?+&.&# ) 意大利 奥氮平 周 减分率 0 +@'$ 斯洛文尼亚国 多种 $ 周 未提 ) 1: $ 印度 利培酮 年 '1 # $ :$ # 中国 利培酮 氯氮平 喹硫平 氯丙嗪 周 减分率 0 ) 李波 中国 利培酮 周 减分率 0 )) 英国 利培酮 喹硫平 ) 周 减分率 0 $ 吕路线 中国 利培酮 周 减分率 #0 &.$ 美国 奥氮平 利培酮 氯氮平 氟哌啶醇 # 周 减分率 0 袁国桢 中国奥氮平 周 减分率 0 $

4 ) 西安交通大学学报 医学版 第 卷.0. 对抗精神病药物疗效的影响 共纳入 篇文献 包含 ) 例患者 总有效率是 )0 分析结果显示在显性模型下 研究间无显著异质性 ) 0 固定效应 模型合并结果显示 ()$ 显著影响抗精神药物的疗效 0 )$$ 图 与 11 基因型携带者相比 携带 等位基因的患者接受抗精神病药物治疗后获得的应答率更高 图. 显性模型下 1 对抗精神病药物疗效的影响 2/2-(6--8,((-!/,/-">"'&()$," 8/!,!-8,"/(!-/! (./ 发表偏倚 使用漏斗图评估发表偏倚 图 漏斗图大致呈对称状态 + 检验也表明漏斗图对称性良好 表明无明显的发表偏倚 %) 有两个小样本离群值 分别是?+&.& 等 ) 年和 # 年的研究 的研究和 +@' 等的研究对合并结果的影响较大 剔除任意一篇研究后 合并结果无统计学意义 剔除.0 # 剔除 +@')0 # 表明 分析合并结果对这两个研究较为敏感 合并结果并不稳定 图 / 显性模型下 与抗精神病药物疗效的漏斗图 2/2""66--88!(-8()$-"8/!,!-8,"/(!-/! (. 敏感性分析 图 ) 是敏感性分析图 显示了单个研究对合并效应值的影响 在 个研究中. 等 图 敏感性分析图 单个研究对合并效应的影响 2/)"(//;/,",6(/(8!-8,(/"6(-" --6 8!

5 期 贺海蓉 马现仓 范雄雄 等 儿茶酚 %&% 甲基转移酶基因多态性 ()$ 对抗精神病药物疗效的影响 ) 对漏斗图中的两个小样本离群值进行敏感性分析 如图 所示 剔除这两个小样本研究后 %) ()$ 对抗精神病药物的疗效无显著影响 0 表明合并结果对这两个小样本研究较敏感 此 分析存在一定的小样本效应 图 显性模型下剔除小样本离群值后的 分析合并结果 2/--6 8!,8!6/"(*,6(,*6-6/( / 讨 论本研究采用 分析的方法评价了 '& 常见变异位点 ()$ 对抗精神病药物疗效的影响 结果发现此 与抗精神病药物的疗效显著相关 等位基因携带者接受抗精神病药物治疗后获得的应答率更高 服用抗精神病药是临床治疗精神分裂症的主要手段 目前 非典型抗精神病药物 如氯氮平 奥氮平 利培酮 阿立哌唑 齐拉西酮等已成为精神分裂症的一线 治疗药物 然而临床上药物治疗效果的个体间差异 ) 很大 造成这些差异的因素很多 比如 患者病情 疾病严重程度 药物依从性等 药物遗传学差异是其中不可忽视的因素 尤其是与药物动力学相关的基因 阻断脑内多巴胺受体是所有抗精神病药物的作用机制 因此 与多巴胺系统相关的基因可能都会影响抗精神病药物的效果 '& 是多巴胺的主要降解酶 其活性极可能影响抗精神病药的疗效 文献中关于 ()$ 与抗精神病药物的关系的结果不一致 其原因可能是 研究的药物不同 评 价的标准不同 吕路线等的研究使用 减 分率 #0 作为利培酮治疗首发精神分裂症患者临床痊愈的定义 发现 ()$ 可能不是利培酮的疗效 敏感位点 李波等的研究使用 减分率 0 作为利培酮治疗首发精神分裂症患者临床应答的定义 发现 ()$ 与利培酮治疗首发精神分裂症的临床疗效相关 治疗时间不同 样本量不同 单个基因上的 对于整个药物代谢动力学系统发挥的作用非常有限 往往需要较大的样本量才能检测出 本研究由于受到研究数目的限制 未根据以上因素进行亚组分析 本研究主要的局限有 文献纳入数目较少 无法探索异质性的来源或进行亚组分析 尽管不存在明显的发表偏倚 但敏感性分析发现合并结果稳定性不好并且存在一定的小样本效应 药物疗效受到个体环境及众多基因的综合影响 患者年龄 种族 家族史 疾病的严重程度 环境因素和生活方式都可能影响药物疗效 本研究只考虑了基因与药物疗效的关系 应充分考虑其他因素对研究结果的影响 以得出更准确的结论 综上所述 本研究结果表明 ()$ 可能影响抗精神病药物的疗效 等位基因可能是优势基因 携

6 )) 西安交通大学学报 医学版 第 卷 带者使用抗精神病药物后可能获得更高的应答率 但是合并结果并不稳定 还需要后续大样本研究的支持 此外 利培酮 奥氮平 齐拉西酮是目前应用较广泛的抗精神病药物 后续研究应集中于这些药物并选择单一药物分别进行分析 以探索基因多态性对不同药物的影响 为临床个体化选择药物提供依据 参考文献 /-+1!!'()2/-/'($2/ &% ""#"""# ""# &##)#))& 3/,4-/'('4-5$&)"" #"## "..#&## & 2'+6/)),/$(0&)#( %! "## ###"## "" &/'# #$& )!'()2//0 '$6-/&+# 1512")(!## "&##$$$& $)2)2&)(!""# "#####.& ##$$))& $-,,/(' 5$/,( ++,('+'&# ##( %! "#" &# $)))& #4($/!,(5+'6/)/5(%'( &)(!%! "25) # #&##$ ))& 45 $!()2(0/+) 4+$6,+&$ "# #". ## " ## & #5 $)& 陈卉 涂娇 倪平 等 &)(! 基因多态性和抗精神分裂症药物疗效关系的 分析 & 中南大学学报 医学版 ) $$$& )2+' )+2 0-( $)&)#( #. "#### "&#"# $$$##& /,,/!/, -!-!!' (&)#( " " " "###& )##)))& +,(+5'!+5+6/,+$/$5%67+64(5 ('&)#( %! "### "##&# 5 $& 4+5(,/'( )3(5/( 4,$/&/# )(! %! " ###.# &# )$#& )4+5(,/'()3(5/(4,$/&)(!%! "#. #&$#5# & +56/)-$+,/)!1(,6' %&# "# " #&#1*$#& $!42'55(%+5$&# "##( )(!. #" ## & ###& # 70,/!&#"#."# 8 "#)2& ##$$)#$& 李波 黎雪松 龚道元 等 & 首发精神分裂症患者利培酮疗效与 )(! 基因多态性关联研究 & 实用医学杂志 ) $$#& 5 13((55- %&1# # ###.#&)# #)$$$& 吕路线 贾梅志 李文强 & 精神分裂症患者儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因单核苷酸多态位点与利培酮疗效的关联研究 & 中华精神科杂志 )$& '(,' -)6(4(5)/5(!+,,&)#( " " "#"##& )##$$)& 袁国桢 张明廉 姚建军 等 &$ 种功能基因多态性与奥氮平疗效的关联分析 & 中华精神科杂志 $#& %'$)2,-0- /4++5)(2'$('& ##" & '##4# #))& )!),$(!(,/%+5 2$(2/, 6&#9# ""## ""&+( 1!*## ##& 编辑 韩维栋

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