龙翔云,. 非典型抗精神病药物对患者肝功能的影响年第 36 卷第 8 期医药专论 P450(CYP) 系统进行代谢 ( 除外舒必利氨磺必利和帕利哌酮 ), 但不同药物 CYP 酶亚型的不同, 导致药物交互和药理遗传学影响, 因此肝损伤的风险也不一致 [4] De Hert [5]

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熊屠
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1 非典型抗精神病药物对患者肝功能的影响综述龙翔云, 陆峥 * ( 同济大学附属同济医院精神医学科, 上海 ) 摘要 : 临床常用的非典型抗精神病药物包括氯氮平奥氮平和利培酮和阿立哌唑绝大多数非典型抗精神病药物主要经肝脏分解代谢, 因此其引起患者肝功能损害的发生并不鲜见本文结合近年来国内外相关研究成果, 综述非典型抗精神病药物 520 的应用对于肝功能的影响关键词 : 非典型抗精神病药物 ; 肝功能 ; 药物性肝损害中图分类号 :R749.3;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) DOI: /j.wph Influence of atypical antipsychotic drugs on patients liver function LONG Xiang-Yun, LU Zheng* (Department of Psychiatry, Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai , China) Abstract: Atypical antipsychotics commonly used in clinics, such as clozapine, olanzapine, risperidone and aripiprazole are metabolized mainly through liver. However, it may cause liver damage. This review summarizes the influence of atypical antipsychotic drugs on patients liver function. Key words: atypical antipsychotic drug; liver function; drug-induced liver injury 自抗精神病药物问世及不断革新以来, 抗精神病作用锥体外系反应及多巴胺 (DA) 受体阻断作用为传统抗精神病药物的基础, 代表药物如氯丙嗪和氟哌啶醇对于非典型抗精神病药物的定义尚未明确最初非典型抗精神病药物的定义即不再以 D 2 受体阻断作用作为抗精神病作用的惟一生化机制解释, 然而随着舒必利和氨磺必利药物的广泛应用, 非典型的概念早已扩大现在非典型抗精神病药物通常指的是氯氮平和某些新型药物如利培酮收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 龙翔云, 医学硕士, 研究方向 : 精神分裂症的基础与临床通信作者 : 陆峥, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 研究方向 : 精神分裂症的基础与临床研究基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 上海市科委课题 ( ); 上海市卫生系统重要疾病联合攻关重点项目 (2013ZYJB0020); 上海市级医院新兴前沿技术联合攻关项目 (SHDC ) 奥氮平喹硫平和阿立哌唑 [1] 非典型抗精神病药物以其在改善精神分裂症的阴性阳性症状以及安全性耐受性锥体外系不良反应发生率方面明显优于传统抗精神病药物的优势而越来越被广泛应用于精神分裂症的临床治疗 [1] ; 其代表药物如奥氮平利培酮喹硫平和齐拉西酮也早已成为临床的一线用药 [2] 随着新药推广应用, 临床用药也越来越关注其对于患者肝功能的影响, 典型抗精神病药物使用过程中出现肝功能异常的情况并不鲜见 [3] 本文分析近年来相关文献, 旨在了解非典型抗精神药物所致肝功能损害机制, 深入探究其临床治疗及预后 1 非典型抗精神病药物所致肝功能损害的机制大多数非典型抗精神病药物通过肝内细胞色素

2 龙翔云,. 非典型抗精神病药物对患者肝功能的影响年第 36 卷第 8 期医药专论 P450(CYP) 系统进行代谢 ( 除外舒必利氨磺必利和帕利哌酮 ), 但不同药物 CYP 酶亚型的不同, 导致药物交互和药理遗传学影响, 因此肝损伤的风险也不一致 [4] De Hert [5] 研究发现主要有 3 种机制与抗精神病药物所致肝损害有关首先是吩噻嗪类或其代谢物可以影响胆汁分泌, 导致胆汁淤积, 这在某种程度上是通过过敏性免疫介导的反应其次, 药物的代谢对于肝细胞有直接毒性作用, 代谢产物轻微的毒性累积可导致迟发型的肝脏毒性 [5] 最后, 抗精神病药物可能通过肝脏, 间接增加代谢综合征的风险, 从而导致非酒精性脂肪性肝病风险的增加 [6] 用药剂量与药物性肝损害 (DILI) 的发生相关研究报道不少 Yu [7] 报道的一项关于 DILI 与药物剂量及是否经由 P450 系统代谢的研究显示, 推荐剂量较高药物 (> 一日 100 mg) 的 DILI 发生率是推荐剂量较低药物 (< 一日 100 mg) 的 4.98 倍这与早前 Walgren [8] 的研究相一致, 后者还显示, 效力较强的药物, 剂量 < 一日 10 mg 即可发挥明显疗效在一定的范围内, 药物的剂量与效价成正相关, 在非典型抗精神病药物中相对高效价的药物有利培酮奥氮平阿立哌唑 ( 推荐剂量 < 一日 100 mg) [1] 同种药物用药剂量不同导致的肝功能异常发生率也可能不同, 黄建飞 [9] 发现利培酮剂量 > 一日 4 mg 组出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高的发生率低于一日 4 mg 组, 且差异具有统计学意义抗精神病药物本身对肝脏酶学及检测方法可能存在影响张少川 [10] 体外药物干扰试验显示, 氯氮平在 0.8 μg/ml 时对 AST ALT 的检测存在正向干扰, 使检测结果升高, 而利培酮未发现对这些项目检测方法的干扰 2 不同非典型抗精神病药物所致肝功能异常的特点 2.1 氯氮平氯氮平是非典型抗精神病药物的代表品种, 其致肝功能异常也早已有报道轻者可致转氨酶无症状升高, 重者如急性致死型肝炎也不乏报道 Marwick [4] [11] 回顾性分析 1979 至 2001 年的相关研究, 发现即使在实验方法相同的情况下,30% 以上使用氯氮平患者会出现肝功能异常, 其中以转氨酶升高为主,15% 以上患者转氨酶会出现两倍甚至三倍升高其中包含了 15 例重型肝损伤及 2 例致死型肝炎肝功能异常除极少患者在 1 周内出现以外, 大多数患者发生在开始用药的 6 周以内早有研究发现, 氯氮平所致肝功能损害具有剂量依赖性, 通常出现在接受 200 ~ 400 mg 剂量的患者中 Chou [13] [12] 报道了 1 例女性患者使用低剂量氯氮平出现肝毒性的病例, 分析显示, 其为代谢毒性或免疫反应引发的结果 Mythily [14] 围绕 40 例接受氯氮平治疗患者的研究发现, 亚裔人出现肝功能异常概率更高, 该结果提示, 代谢途径可能是氯氮平致患者肝功能异常的决定因素尽管诸多报道显示, 氯氮平可致患者肝功能损害是个不争的事实, 但是并没有明确的研究表明使用氯氮平时必须同时加强肝功能的防护, 更多只是建议当出现不适发热皮疹和黄疸时需要及时监测患者肝酶的变化 2.2 利培酮及帕利哌酮 [15] 关于利培酮引起患者肝功能异常的报道并不鲜见, 也受到了足够的重视 Erdogan [16] 于 2007 年对 120 例儿童及青少年精神分裂症患者展开了一项为期 1 年的利培酮治疗研究, 以评价利培酮与患者肝功能异常的关系研究显示, 在 1 6 个月及 1 年的时间节点患者肝功能异常的罹患率分别为 52.5% 38.2% 及 21.0%, 且都为无症状性肝酶升高, 以 ALT 和 ALP 升高为主, 整个研究过程中只有 1 例患者在第一个月内 ALT 升高到基础水平的 3 倍以上且同时 AST 升高达到基础值 2 倍以上, 但研究未出现肝衰竭或黄疸病例,6 个月的患病率与之前所做的回顾性分析相一致 (31%) 国内学者分别对接受利培酮治疗的 91 例男性和 92 例女性精神分裂症患者进行研究, 每个月检测 1 次肝功能, 结果显示, 男性患者肝功能异常者达到 35.16%, 女性患者为 19.56%, 大 521

3 522 多出现于治疗后的 1 ~ 2 个月, 均以 ALT 升高为主, 且未出现严重的肝损害病例 [17] 上述研究均表明, 接受利培酮治疗有一定的致肝功能异常风险, 但是严重的肝损害或者黄疸病例极其罕见帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物 9- 羟利培酮, 但体内试验表明, 细胞色素 P450 同工酶 CYP2D6 和 CYP3A4 对肝功能的影响较小燕 [19] [18] 张鸿对 288 例急性精神分裂症患者使用帕利哌酮缓释片和奥氮平对比治疗的研究发现, 帕利哌酮组肝功能异常的发生率为 4.2%, 明显低于奥氮平组 (11.7%) 罗瑜 [20] 报道了 1 例帕利哌酮缓释片致肝功能重度损害的病例, 但主要考虑可能与患者遗传性特异体质有关, 即该患者可能对帕利哌酮高度敏感 2.3 奥氮平一项针对 254 例接受奥氮平治疗的 13 岁以下儿童的前瞻性研究的系统回顾和荟萃分析显示, 奥氮平所致肝功能异常的发生率为 7% [21] 而 Marwick [4] 针对奥氮平的回顾性分析均显示其所致肝功能异常的发生率在 30% 左右, 主要以转氨酶的升高为主关于奥氮平所致重型肝功能异常的报道并不鲜见,Ozcanli [22] 报道 1 例连续 3 年使用奥氮平治疗后肝酶显著增加的双相障碍病例, 在第 3 年的治疗中, 患者出现了恶心食欲不振和腹痛症状, AST 和 ALT 水平均升高到 10 倍正常范围以上这与 Jimenez [23] 疗患者肝酶升高特点相似 2.4 喹硫平路亚洲 [24] 报道的 1 例连续 11 个月奥氮平治对 124 例精神分裂症急性患者予喹硫平单药治疗以评估其疗效及安全性, 结果显示, 患者一过性肝功能异常的发生率为 14.7% Brown [25] 报道的随机双盲对照研究显示, 喹硫平治疗患者肝功能异常的发生率为 27%, 以 g- 谷氨酰转移酶 (g-ggt) 升高最为显著此外,Lin [27] Naharci [26] 和 Shpaner 也报道了几例喹硫平致严重肝毒性的病例 [28] 报道了 1 例低剂量喹硫平所致致死性肝炎病例, 该病例可能与剂量或特殊反应有关 2.5 齐拉西酮齐拉西酮作为全球第五个上市的非典型抗精神病药物, 关于其所致肝功能异常的研究报道并不多 [29] 一项由 Kim [30] 所做的关于阿立哌唑与齐拉西酮交叉治疗 19 例精神分裂症患者的研究显示, 16% 的患者出现肝功能异常, 以 ALT 升高为主, 无严重肝损伤病例胥德广 [31] 针对 90 例精神分裂症患者的齐拉西酮和利培酮对照治疗研究发现, 整个研究过程中, 齐拉西酮组没有患者罹患肝功能异常不过 Tsai [32] 报道 1 例齐拉西酮所致超敏反应综合征的精神分裂症病例, 该患者的 ALT AST GGT 和碱性磷酸酶 (ALP) 均升高到正常水平的 2 ~ 3 倍以上 2.6 阿立哌唑成为荣 [33] 对 4 种非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症的对照研究显示, 阿立哌唑组只有 1 例 (5%) 患者出现肝功能异常, 远少于利培酮奥氮平和喹硫平组, 但差异尚不具有统计学意义此外, Jindal [34] [35] 杜彪的研究均表明阿立哌唑相对于氯丙嗪奥氮平致肝功能损害危险较少 2.7 氨磺必利王晓枫 [36] 针对 68 例首发精神分裂症患者评价氨磺必利与奥氮平的安全性研究显示, 出现肝功能异常患者氨磺必利组为 26.5%, 而 Mortimer 进行的为期 6 个月的氨磺必利多中心随机双盲对照研究的肝功能异常发生率仅为 3.7% 提示, 氨磺必利对肝功能水平影响并不大 3 临床相关治疗及预后尽管诸多研究均表明非典型抗精神药物的使用确有一定的致肝功能异常发生概率, 甚至可导致严重的 DILI 但尚无公认的指导方针指示该如何管理和掌控非典型抗精神病药物治疗患者的肝功能接受治疗患者一旦在不明原因的情况下出现轻度肝酶升高应继续随访肝酶, 同时分析其他可致肝功能异常的因素, 例如饮食营养甚至可能合并其 [37]

4 龙翔云,. 非典型抗精神病药物对患者肝功能的影响年第 36 卷第 8 期医药专论他疾病, 无须立即停用或减少抗精神病药物, 应视肝酶升高程度进行必要的保肝治疗临床常用的保肝药物有葡醛内酯片 ( 肝太乐 ) 护肝片甘利欣胶囊和注射液 [38] 转氨酶升高到正常值 3 倍以上或 ALP 水平升高到 2 倍以上往往标志肝毒性的发生, 这时需结合患者的临床症状, 适时停药并及时给予保肝治疗 Bjornsson [39] 指出,DILI 的 3 种临床表现类型中, 肝细胞型 DILI 的预后最差, 急性严重肝细胞型 DILI 患者合并总胆红素 >2.5 mg/ml 时, 预后极差, 病死率可达 10% 但停用损害肝脏药物及适当的保肝和对症支持治疗后, 大部分 DILI 患者可 [40] 痊愈张盛联合抗精神病药物与甘草酸二铵 ( 甘利欣 ) 治疗肝功能损害的研究显示, 联合应用甘草酸二铵治疗, 患者肝功能异常发生率显著降低, 且肝功能异常患者应用甘草酸二铵治疗大部分患者肝功能可逐步恢复正常, 疗效显著可见及时应用保肝药物是防止患者肝功能恶化的绝佳途径传统的用药经验一般为在接受非典型抗精神病药物前检测患者的肝功能以选择合适的药物或剂量, 并根据临床经验决定该患者的肝功能监测频率如患者使用非典型抗精神病药物前肝功能正常, 推荐每年检查一次肝功能, 并实时注意患者的临床症状, 氯氮平应于用药后 6 个月开始检查肝功能 Abboud [42] [41] 建议, 应每月监控肝酶以减少这种可预测的药物伤害, 但成本会相应提高与此相比, 加强对患者肝功能异常可能出现的临床症状, 例如腹痛恶心呕吐黄疸的检测可能更为重要该领域的研究方向是开发特异性的生物标志物, 其也有助于区分药物还是其他原因引起的肝脏疾病, 有利于病例的早期识别生物标志物的概念虽然具有不小的吸引力, 但尚缺乏足够的临床研究 [43] 参考文献 : [1] 沈渔邨. 精神病学 [M]. 第 5 版. 北京 : 人民卫生出版社, 2009: [2] 栾中山, 许鹏, 迟强,. 非典型抗精神病药物在临床上的应用 [J]. 中国医药指南, 2010, 8(34): [3] 胡晓娜, 保志军. 药物性肝损害的流行病学 [J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(1): [4] Marwick KFM, Taylor M, Walker SW. Antipsychotics and abnormal Liver function tests: systematic review [J]. Clin Neuropharmacol, 2012, 35(5): [5] De Hert M, van Eyck D, De Nayer A. Metabolic abnormalities associated with second generation antipsychotics: fact or fiction? Development of guidelines for screening and monitoring[j]. Int Clin Psychopharmacol, 2006, 21 Suppl 2: S11-S15. [6] De H. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review [J]. World Psychiatry, 2011, 10(1): [7] Yu K, Geng XC, Chen MJ, et al. High daily dose and being a substrate of cytochrome P450 enzymes are two important predictors of drug-induced liver injury [J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42(4): [8] Walgren JL, Mitchell MD, Thompson DC. Role of metabolism in drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity [J]. Crit Rev Toxicol, 2005, 35(4): [9] 黄建飞, 周光燕. 利培酮对男性精神分裂症患者肝功能的影响 [J]. 中国民康医学, 2010, 22(12): 1493,1546. [10] 张少川, 肖滇昆, 杨春霞,. 抗精神病药对肝脏酶学及检测方法的影响 [J]. 医学综述, 2010, 16(24): [11] Chang A, Krygier DS, Chatur N, et al. Clozapine-induced fatal fulminant hepatic failure: A case report [J]. Can J Gastroenterol, 2009, 23(5): [12] Marinkovic D, Timotijevic I, Babinski T, et al. The sideeffects of clozapine: a four year follow-up study[j]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1994, 18(3): [13] Chou AIW, Lu ML, Shen WW. Hepatotoxicity induced by clozapine: a case report and review of literature [J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2014, 10: [14] Subramaniam M, Ng C, Chong SA, et al. Metabolic differences between Asian and Caucasian patients on clozapine treatment [J]. Hum Psychopharmacol, 2007, 22(4): [15] Nielsen J, Correll C U, Manu P, et al. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? [J]. J Clin Psychiatry, 2013, 74(6): [16] Erdogan A, Atasoy N, Akkurt H, et al. Risperidone and 523

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http / /www. psychjm. net. cn 2014 27 4 1 1. 2. 1 A 20100501 2mg /d 100422 2 5 ~ 10mg 1 ~ 2 /d 10 ~ 20mg /d 15. 69 ± 4. 21 mg /d B 1 20100501 3-4 3 ~

2014 27 4 http / /www. psychjm. net. cn 刘云蒋光明孙建中孙亚军焦小雷陈金山 3 CCMD - 3 165 3 A B C 2 PANSS PANSS - F = 896. 936 ~ 1484. 087 P < 0. 01 F = 6. 962 ~ 41. 495 P < 0. 01 F = 3. 455 P = 0. 034