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1 统计学有什么用? 临床研究中统计学方法的选择 2 统计学在临床研究中的作用 医学统计学是进行高质量临床研究的重要工具 一 概述 满足统计学要求是保障医学科研科学性的前提 采用恰当的统计学方法是研究结论可靠 可信的前提 课题申报 论文撰写均应有明确的统计学要求 3 4

2 医学统计学 临床研究设计分类 证据强度金字塔 医学统计学 临床研究设计 数据处理 观察性研究 实验性研究 统计描述 统计推断 参数估计 假设检验 5 High Low 选择合适的 高质量的研究设计来回答临床研究问题 6 Applications of different observational study design 随机对照研究 (RCT) Objective Ecological Crosssectional Casecontrol Cohort Investigation of rare disease Investigation of rare cause Testing multiple effects of cause Study of multiple exposures and determinants Measurements of time relationship a Direct measurement of incidence b Investigation of long latent periods indicates the general degree of suitability (there are exceptions); - not suitable a if prospective. b if population-based 暴露或干预措施是人为施加的 研究人群随机分组试验组 对照组 Ref: R Bonita R Beaglehole & T Kjellstrom. Basic epidemiology, 2 nd edition. World health organization 7 8

3 队列研究 vs. RCT Assess for eligibility ineligible Enroll excluded 入排标准更宽松 研究对象更多样 更具代表性 影响因素更复杂 二 如何合理选择统计方法 Experimental group Randomly? Control group Follow-up for ascertainment of efficacy/safety outcomes 分组非随机 除了暴露因素外存在大量组间差异 暴露测量的双重标准 失访 样本量 ; 选择性失访 结局测量的双重标准 9 10 合理选择统计学方法的四要素 1. 研究设计 完全随机设计 ( 成组设计 ) 配对设计 研究设计 分析目的资料类型数据特征 熟悉和掌握上述四个因素是正确进行统计分析的基础 随机区组设计 析因设计 重复测量设计 11 12

4 2. 分析目的 对临床资料进行统计描述 统计指标 统计图或统计表 描述性统计分析, 如 : 均数, 中位数, 标准差, 百分比, 患病率等 统计推断 : 参数估计和假设检验 95%CI 对几组资料进行差异性检验, 如 :t 检验, 卡方检验, 方差分析, 秩和检验等 探讨变量之间的关系, 或者自变量 ( 影响因素 治疗方法 ) 对结局变量的影响大小 以相关系数来衡量各因素之间的密切程度和方向 多变量分析方法, 如 : 线性回归 Logistic 回归 Cox 回归 生存分析等 资料类型 定量的 or 定性的? 计量资料 分类资料 有序的 or 无序的? 二分类 or 多分类? 时间变量 (Time-to-event)? 不同的数据类型需要选择不同的统计分析方法 数值变量 血红蛋白 住院天数 产前检查次数 住院费用 无序分类资料 性别 : 男 女 血型 :A B O AB 有序分类资料 疗效 : 无效 好转 显效 治愈 实验室检查 :

5 4. 数据特征 任何统计方法都有自己的适用条件 (Assumption), 只有当某个或某些条件满足时, 统计计算公式才成立 适用条件可根据数据特征来判断 数据分布特征 : 正态? 偏态? 方差齐性? 样本量大小? 理论数大小 是否有缺失值? 三 数据资料的统计描述 统计图 统计表或统计指标 计量资料的统计描述 描述集中趋势的指标, 用以反映一组数据的平均水平 描述离散趋势程度的指标, 用以反映一族数据的变异大小 通过直方图可以直观了解数据的分布 平均水平 平均水平 两类指标的联合应用才能全面描述一组数值变量的基本特征 变异水平 19 偏态分布 近似正态分布 20

6 偏态分布形状 研究中, 右偏态分布更常见, 如住院时间, 住院费用, 病程等左偏态分布较少见, 如考生成绩有时呈左偏态分布 描述数值变量资料的常用指标 指标名称 适用的资料 集中趋势 均数 (X) 正态分布或近似正态分布 中位数 (M) 偏态分布 分布未知 两端无界 几何均数 (G) 对数正态分布 等比资料 离散趋势 标准差 (SD) 正态分布或近似正态分布 四分位数间距 偏态分布 分布未知 两端无界 极差 (R) 观察例数相近的数值变量 变异系数 (CV) 比较几组资料间的变异大小 22 论文中常用组合 正态分布或近似正态分布 : 均数与标准差 偏态分布或未知分布中位数与 P25 P75( 四分位数间距 ) 最为常见的错误是不考虑这些指标的适用范围和条件的滥用 2. 分类变量资料的统计描述 通常需要描述各个类别的频数及频率 108 名高血压患者的疗效疗效频数百分比 (%) 治愈 显效 有效 无效

7 描述分类变量资料的常用指标 指标名称计算公式意义 率 构成比 发病率 Incidence 患病率 ( 现患率 ) Prevalence 死亡率 Mortality 病死率 Case fatality ratio 发生某现象的观察单位数可能发生某现象的观察单位数 A A+B+. 100% 一年内某病的新病例数 / 该年内的平均人口数 死亡率 = 一年内总死亡数 / 同年平均人口数 因某病死亡人数 / 患该病的总数 描述事件发生的强度和频率 事物内部各组成部分所占的比重 在一定时间 ( 一般为 1 年 ) 内, 某人群中发生某种疾病的新病例频率 某特定时间内某人群中发现有某种疾病者的比例 在一定时间 ( 一般为 1 年 ) 内, 某人群中死亡的频率 患某病者中因该病死亡者占的比例 四 数据资料的组间比较 假设检验 (Hypothesis test) 26 组间比较采用的技术 假设检验 根据资料类型选择 假设检验出发点是 : 判断样本之间差异由什么原因造成的 样本数据间的差异有两种原因所致 样本来自同一总体, 差异因抽样误差所引起 样本来自不同总体, 差异因不同总体所引起 假设检验以 P 值大小作为推断依据 P 值大, 表示差异由抽样误差引起可能性大 P 值小, 表示差异由抽样误差引起可能性小, 即由总体不同引起的可能性大 一般以 0.05 作为临界值来判断 27 计量资料 t 检验,ANOVA/Kruskal-Wallis H 秩和检验,Z 检验, 秩和检验 (Wilcoxon 秩和检验 H 检验 Friedman 检验 ) 等 计数资料 卡方检验,Z 检验 等级资料 秩和检验 (Wilcoxon 秩和检验 H 检验 Friedman 检验 ) 生存资料 Kaplan-Meier 法 Log-rank 检验 28

8 1. 常用计量资料的假设检验 比较目的应用条件统计方法 样本与总体比较 n 较大 Z 检验 n 较小 t 检验 两组资料的比较 ( 完全随机设计 ) 多组资料的比较 ( 完全随机设计 ) n 较大 n 较小, 来自正态分布且方差齐 n 较小且非正态分布或方差不齐 各组均数来自正态分布且方差齐 各组为非正态分布或方差不齐 Z 检验 成组设计的 t 检验 Wilcoxon 秩和检验 完全随机设计的方差分析 Kruskal-Wallis H 秩和检验 常用计量资料的假设检验 ( 续 ) 比较目的应用条件统计方法 配对资料的比较 ( 配对设计 ) 配伍资料的设计 ( 配伍设计 ) n 较大 ( 任意分布 ) n 较小, 差值服从正态分布 n 较小, 差值不服从正态分布 正态分布, 方差齐非正态分布, 方差不齐 配对设计 Z 检验 配对设计的 t 检验 配对设计的秩和检验 配伍设计的方差分析配伍设计的秩和检验 (Friedman 检验 ) 常用计数资料的假设检验 常用计数资料假设检验方法 ( 续 ) 比较目的应用条件统计方法 样本率与总体率的比较 n 较小时 二项分布的直接法 np>5 且 n(1-p)>5 二项分布的 Z 检验 比较目的应用条件统计方法 配对四格表比较 ( 配对设计 ) b+c 40 np>5 且 n(1-p)>5 配对卡方检验 校正配对卡方检验 两个率或构成比的比较 ( 完全随机设计 ) np>5 且 n(1-p)>5 二项分布的 Z 检验 n>40 且 T>5 卡方检验 n>40 且 1<T<5 校正卡方检验 多个率或构成比的比较 ( 完全随机设计 ) 全部格子 T>5 或少于 20% 的格子 1<T<5 列联表的卡方检验 T<1 或多于 20% 的格子 1<T<5 Fisher 精确检验 n<40 或 T<1 Fisher 精确检验

9 3. 常用等级资料的假设检验 案例辨析 1: 比较目的 统计方法 两组比较 ( 完全随机设计 ) 两组比较的秩和检验 (Wilcoxon) 多组设计 ( 完全随机设计 ) 多组有序多分类资料的秩和检验 (H 检验 ) 配对设计 符号秩和检验 配伍组设计 配伍设计的秩和检验 (Friedman) 33 某研究者将 30 个病人随机分入三组, 每组 10 人, 分别给予三种药物治疗,5 天后测定某指标值如下 : 不同药物下某指标的测量值 组别例数均数 ( 标准差 ) A (5.61) B (4.39) C (6.11) 两两之间做 t 检验 资料特点 : 完全随机设计 多组资料的比较 计量资料 恰当的方法 :ANOVA 34 案例辨析 2: 两组病人, 采用两种药物治疗后, 治疗效果如下表 试验组和对照组的治疗效果是否不同? 组别例数显效有效无效 试验组 对照组 χ 2 检验 : χ 2 =5.73, p=0.057 资料特点 : 完全随机设计 两组资料的比较 等级资料 恰当的方法 : Wilcoxon 秩和检验 35 案例辨析 3: 诱导方法 不同麻醉诱导方法在各时相的患者收缩压 (mmhg) 患者 麻醉诱导时相 序号 T0 T1 T2 T3 T4 A A A A A B B B B B C C C C C 各时间点做 one-way ANOVA 资料特点 : 完全随机设计 重复测量 多组资料 计量资料 恰当的方法 : 重复测量的方差分析 36

10 变量间关系的研究 五 变量间关系的研究 临床研究工作中, 经常需要分析某些因素与疾病之间的关系, 探讨疾病的危险因素 这些通常会涉及到多变量分析 例如 : 哪些因素导致了人群中有的人患肿瘤, 而有的人不患? 哪些因素导致了手术后有的人感染, 而有的人不感染? 哪些因素导致了某种治疗方法出现治愈 显效 好转 无效等不同的效果? 多变量分析的数据结构 常用的回归分析 应变量 自变量 case Y X1 X2 X3 X4 Xm 1 Y1 X11 X12 X13 X14 X1m 2 Y2 X21 X22 X23 X24 X2m 3 Y3 X31 X32 X33 X34 X3m n Yn Xn1 Xn2 Xn3 Xn4 Xnm 一个因变量 (y) 多个因变量 (y 1,y 2,,y k ) 连续型因变量 (y): 线性回归分析分类型因变量 (y):logistic 回归分析生存时间因变量 (t):cox 回归分析时间序列因变量 (t): 时间序列分析路径分析 (Path analysis) 结构方程模型 (SEM) 39 40

11 线性回归 量化一个定量的结局变量 (y) 与一个 ( 或多个 ) 解释变量 (x) 的数量关系 简单线性回归 : 多重线性回归 : 前提条件 :LINE Linear: 线性 Independence: 独立性 Normal: 正态性 Equal variance: 方差齐性 41 Logistic 回归 属于概率型非线性回归模型 研究分类结局变量 (y) 取某个值的概率 p 与某个 ( 或某些 ) 影响因素之间依存关系的多变量分析方法 Logit(P)=ln Logistic 回归模型要求因变量必须是分类变量 ( 二分类或多分类 ); 对自变量无特殊要求, 可以是二分类 多分类变量 连续型变量等 主要产出 :OR 值 42 优势比 (Odds Ratio, OR) 回归系数与优势比 (Odds Ratio, OR) 优势比 (OR): 某影响因素的两个不同水平的优势的比值 Logit 吸烟与食管癌关系的病例对照调查结果 结局变量 吸烟 不吸烟 合计 食管癌患者 309 (a) 126 (b) 435 非食管癌患者 208 (c) 243 (d) 451 合计 517 (a+c) 369 (b+d) 886 吸烟的优势 = =1.49; 非吸烟的优势 = =0.52 OR=.. =2.87 回归系数 β 与 OR β=0,or=1 β>0,or>1 X 与 Y 的关联无关有关, 危险因素 β<0,or<1 有关, 保护因素 43 44

12 实例 : 吸烟 饮酒与食管癌关系的病例 - 对照研究 编号吸烟饮酒食管癌 多因素分析 : 计算吸烟 饮酒与食管癌关系的 Logistic 回归分析结果 回归系数 P 值 OR 值 OR 的 95%CI 吸烟 :0 代表不吸烟,1 代表吸烟 ; 饮酒 :0 代表不饮酒,1 代表饮酒 ; 结论 : 食管癌与吸烟 饮酒有关 食管癌 :0 代表无,1 代表有 Cox 比例风险回归模型 针对两组事件发生的风险比建立模型 用在生存资料的多因素分析, 因变量是生存时间 * 生存结局, 可同时分析众多因素对生存期的影响 ln, 主要产出 :RR 值 30 例膀胱癌患者的生存数据 ID Age Grade Size Relapse Start End Time Status /10/ /30/ /05/ /12/ /09/ /03/ /06/ /27/ /10/ /20/

13 常见回归分析方法小结 线性回归 Logistic 回归 Cox 回归 数据类型 Y: 数值变量 Y: 分类变量 Y: 二分类变量 + 时间 X: 数值变量 分类变量 等级变量变量筛选前进法 后退法 逐步法参数估计最小二乘法最大似然法部分似然法 六 观察性研究及统计分析举例 参数检验 F-test t-test Likelihood ratio test Wald test Score test Likelihood ratio test Wald test Score test 参数解释偏回归系数 b OR RR 应用 影响因素分析预测与控制 校正混杂因素影响因素分析预测与判别 P(Y=1) 影响因素分析生存预测 S(t) 横断面研究 横断面研究 Cross-sectional study 亦称现况研究 (prevalence study), 是指在特定时间内, 了解某种疾病或状态 ( 结局 ) 在某人群中的分布状态 ( 如 : 患病率, prevalence) 为病因学研究提供线索和假说 ; 发现高危人群或发现有关的病因线索, 为疾病的防治提供依据 可以了解疾病的危险因素 51 52

14 横断面研究中的统计分析方法 描述性分析 (Descriptive analysis) 均数 (SD, 95% CI) 中位数 (Range, IQR) 分类变量 ( 百分比 ) 组间比较 (Subgroup comparison) 便宜, 快速 可以计算患病率 可以和其他研究设计整合 横断面研究的优点 定量变量 :t 检验, 方差分析 非参数检验等 分类变量 : 卡方检验 Wilcoxon 检验等 回归分析 (Regression analysis) Logistic 回归 ( 明确研究结局与变量的关系 ) 线性回归 ( 用的少 ) 举例 Statistical method 55 56

15 描述性分析 糖尿病患病率 (Prevalence of diabetes) 糖尿病和糖尿病前期的危险因素 病例 - 对照研究 Case-control study 59 60

16 基本原理 病例 - 对照研究示意图 以确诊某特定疾病 ( 如鼻咽癌 心梗等 ) 的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 暴露 a 病例组 通过询问 实验室检查或复查病史, 搜集既往危险因素暴露历 测量并比较两组各因素的暴露比例, 经统计学检验该因素与疾病 非暴露暴露 c b 对照组 研究人群 之间是否存在统计学关联 非暴露 d 调查方向 优势比 (Odds ratio,or) 病例 - 对照研究中的统计分析策略 病例组对照组 暴露非暴露合计 a c b d a+b c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d OR a/ c b / d 描述性分析 (Descriptive analysis) 数值变量 : 均数 ( 标准差,95% CI), 中位数 (IQR) 分类变量 : 频数 / 频率 ( 如患病率等 ) 组间比较 (Subgroup comparison) 吸烟与食管癌关系的病例对照调查结果 结局变量 吸烟 不吸烟 合计 食管癌患者 309 (a) 126 (b) 435 吸烟的优势 = =1.49; 非吸烟的优势 = =0.52 数值变量 :t 检验,ANOVA, 分类变量 : 卡方分析,Fisher 精确概率法 非食管癌患者 208 (c) 243 (d) 451 合计 517 (a+c) 369 (b+d) 886 OR=.. =

17 统计分析方法68 病例 - 对照研究的优点和局限性 Logistic 回归分析 通过校正混杂因素, 获得校正的 OR 值 建立回归方程进行疾病预测分析 配对资料的 logistic 回归分析 优点 : 适用于少见 罕见病的研究 省时 省钱 耗时短, 易于组织实施 可同时研究多个因素与某种疾病的联系 局限性 : 不适用于研究暴露比例很低的因素 容易存在各种偏倚和混杂 暴露与疾病时间先后难以判断, 因果推断能力弱 不能测定暴露和非暴露组疾病的率 举例 统计分析方法 67

18 结果 队 列 研 究 Cohort study 71 72

19 基本原理 队列研究示意图 将未患某病的特定人群按是否暴露于某因素分为暴露组与非暴露组 ( 对照组 ), 随访观察一段时间, 比较两组某 ( 些 ) 病的发病率或死亡率差异, 以研究暴露因素与疾病的联系及联系的程度大小 又称前瞻性研究 发病率研究 纵向研究 随访研究 定群研究 人群 未患某病的人群 非随机 暴露组 非暴露组 患病未患病患病 a b c 未患病 d 73 研究开始 前瞻性地搜集结局时间发生的资料 74 队列研究的特点 1. 设立对照 : 按有无研究 ( 暴露 ) 因素分组 ; 2. 属于观察法 : 有无研究 ( 暴露 ) 因素是人群中自然存在的, 不是研究者施加的, 属观察法 ; 3. 符合时间顺序 : 是由 因 ( 暴露 ) 到 果 ( 发病或死亡 ) 的研究, 它需要一个追踪观察的时间, 即前瞻性的追踪一定时间才能得到结果 ; 队列研究的用途 1. 检验病因假说由因到果, 可以检验一种暴露与一种疾病的因果关联, 也可同时检验一种暴露与多中结果之间的关联 2. 评价预防措施效果 ( 研究对象自发行为 ) 3. 研究疾病的自然发展历观察人群从暴露与某因素后, 疾病逐渐发生 发展, 直至结局的全过程 4. 可以计算发病率, 可以确定暴露因素与疾病的因果联系 75 76

20 相对危险度 (Relative risk,rr) 队列研究中的统计分析策略 描述性分析 (Descriptive analysis) 数值变量 : 均数 ( 标准差,95% CI), 中位数 (IQR) 分类变量 : 频数 / 频率 ( 如患病率等 ) 组间比较 回归分析 RR = 暴露组的发病例 / 非暴露组的发病例 = 校正混杂因素 筛选危险因素 队列研究的优点和局限性 计算发病率 / 发病密度 生存分析 生存率的估计 : 寿命表法,Kaplan-Meier 法 生存曲线的比较 :Log-rank 检验,Breslow 检验 多因素分析 :Cox 比例风险模型 优点 : 直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率 直接估计危险度 符合时间顺序, 验证病因的能力较强 获得一种暴露与多种结局的关系 收集的资料完整可靠, 不存在回忆偏倚 可研究人群疾病的自然史 79 80

21 队列研究的优点和局限性 举例 局限性 : 不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时, 耗人力 物力 财力 设计要求严密, 资料的收集和分析难度较大 随访过程中, 已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度 统计分析方法83 84

22 前瞻性队列研究与病例 - 对照研究的比较 比较项目前瞻性队列研究病例 - 对照研究 观察起点 以暴露为起点 以疾病为起点 研究目的 验证假设 提出假设 研究因素的特点 一因多果 多因一果 适用研究的疾病 常见病 少见 罕见病 分析指标 RR, 估计因果联系及其强度 OR, 提供病因线索 人力 物力 财力 耗时, 耗人力 物力 财力 相对省时 省钱 耗时短, 易于组织实施 主要偏倚 失访过多会影响结果 回忆 选择偏倚等 暴露组 非暴露组 回顾性地收集已有的历史资料 历史性队列研究 谢谢! 暴露组 非暴露组 回顾性地收集已有的历史资料 暴露组 非暴露组 继续收集资料 双向性队列研究 前瞻性收集资料 前瞻性队列研究 过去某时点现在将来某时点 队列研究类型示意图 88

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