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1 86 临床研究与应用中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No. 6 炎性乳腺癌临床病理特征与化疗疗效及预后的相关性分析卫翀羿陆苏于辰华王首骏 2 宋佳刘红摘要目的 : 探讨炎性乳腺癌 (inflammatory breast cancer,ibc) 患者临床病理特征与新辅助化疗疗效及预后的相关关系方法 : 回顾性分析天津医科大学肿瘤医院 2 年月至 23 年 2 月收治且接受新辅助化疗的 8 例 IBC 患者临床资料, 应用单因素及多因素统计学方法分析其临床病理特征对化疗疗效及预后的影响结果 : 所有患者 3 年总生存 (OS) 率和无病生存 (DFS) 率分别为 53.% 和 37.%, 患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解 (pathologic complete response,pcr) 率为 3.6%(/8) 新辅助化疗后是否达到 pcr 与患者的病理类型和分子分型有关 (<.5), 但获得 pcr 并不会改善其预后 (>.5), 而 IBC 患者的术前淋巴结分期是 OS 和 DFS 的独立影响因素 ( 均 <.5), 新辅助化疗方案和淋巴管癌栓情况是影响患者 DFS 的独立因素 (<.5) 结论:IBC 的临床病理特征影响患者对化疗的敏感性, 同时通过对术前淋巴结分期和淋巴管癌栓状态的评估, 可以预测疾病的预后, 合理使用新辅助化疗方案, 以期达到最佳的治疗效果关键词炎性乳腺癌化疗疗效评价预后 doi:.3969/j.issn Relationship of clinicopathological characteristics with neoadjuvant chemotherapy efficacy and prognosis of inflammatory breast cancer patients Chongyi WEI, Su LU, Chenhua YU, Shoujun WANG, Jia SONG 2, Hong LIU Correspondence to: Hong LIU; lh73@63.com Department of the Second Department of Breast Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; National Clinical Research Center for Cancer; Key Laboratory of Breast Cancer revention and Therapy (Ministry of Education); Key Laboratory of Cancer revention and Therapy, Tianjin; Tianjin's Clinical Research Center for Cancer; Tianjin 36, China; 2 Department of Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 7, China Abstrac Objective: To investigate the relationship of clinicopathological characteristics with neoadjuvant chemotherapeutic efficacy and prognosis of inflammatory breast cancer (IBC) patients. Methods: Medical records of 8 patients who underwent neoadjuvant chemotherapy for IBC in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2 and December 23, were retrospectively analyzed. Clinicopathological features, response to neoadjuvant chemotherapy, and prognostic factors were studied by univariate and multivariate analyses. Results: The 3-year overall survival rate (OS) and disease-free survival rate (DFS) of patients were 53.% and 37.%, respectively. The pathologic complete response (pcr) rate of patients after accepting neoadjuvant chemotherapy was 3.6% (/8). Statistically significant association was observed between pcr and pathological types in IBC (<.5). However, pcr had no benefit in improving the clinical outcomes of IBC patients (>.5). reoperative lymph node stage was an independent prognostic factor of overall survival (OS) and disease- free survival (DFS) in IBC patients (<.5). Neoadjuvant chemotherapy and lymph vessel tumor emboli were independent factors of DFS (all <.5). Conclusion: Clinicopathological characteristics of IBC patients affected chemosensitivity. We could predict the prognosis of these patients by preoperative lymph node stage and lymph vessel tumor emboli and select chemotherapy to achieve the best curative effect. Keywords: inflammatory breast cancer, chemotherapy, therapeutic evaluation, prognosis 炎性乳腺癌 (inflammatory breast cancer,ibc) 是一类具有高度侵袭性且预后较差的乳腺癌, 占所有乳腺癌的 2%~5% [], 临床病理和生物学研究表明 IBC 与其他类型的乳腺癌有相类似的分子分型, 但在肿瘤的微环境中又表现出不同特质, 包括免疫细胞 [2] 的浸润血管及淋巴管的生成等 IBC 的诊断源于其特征性的临床表现, 肿瘤栓子阻塞真皮淋巴管导致皮肤呈橘皮样改变斑片状水肿, 红肿面积占乳房的 /3 以上, 且边界较清楚, 不伴有全身炎症性反应研究证实只有不足 7% 的 IBC 患者病理可见真 [3] 皮淋巴管内癌栓, 故大部分研究者更倾向于将诊断标准定义为有炎症反应性临床表现或 / 和真皮淋巴管作者单位 : 天津医科大学肿瘤医院乳腺二科, 国家肿瘤临床医学研究中心, 天津市肿瘤防治重点实验室, 乳腺癌防治教育部重点实验室 ( 天津市 36);2 河北大学附属医院乳腺外科通信作者 : 刘红 lh73@63.com

2 中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No 内癌栓在局部晚期乳腺癌中,%~36% 的 IBC 患者确诊时就已出现远处转移,5 年总生存率不足 4% [4] 经过几十年的不断研究探索, 目前临床上对于 IBC 的治疗模式也从最早的局部治疗, 发展为紫杉类蒽环类新辅助化疗方案后行乳房根治性切除术 [5] 联合放疗的模式本研究主要分析 IBC 患者的临床病理特征与新辅助化疗疗效的相关性, 以及对患者预后的影响因素, 从而为这类患者制定合理的个体化治疗方案提供参考材料与方法. 一般资料收集 2 年月至 23 年 2 月天津医科大学肿瘤医院 2 例 IBC 患者的临床资料, 排除失访及初发诊断为 Ⅳ 期的患者 2 例, 符合入组条件的 8 例纳入本研究, 均为女性入组标准 :) 就诊时局部皮肤红肿, 范围超过整个乳腺 /3;2) 穿刺病理证实为乳腺癌 ;3) 新辅助化疗之前未行任何治疗 ;4) 可收集到完整的临床病例资料排除标准 :) 一般情况较差, 卡氏 (Karnofsky,KS) 评分低于 8 分 ;2) 合并其他部位原发恶性肿瘤 ;3) 就诊时已出现远处转移的 Ⅳ 期患者 ;4) 临床病例资料缺失及失访患者患者用药前后接受体格检查和影像学检查以评估病情变化.2 方法.2. 化疗方案与分子分型标准主要采用表阿霉素联合紫杉醇环磷酰胺 (TEC) 方案, 表阿霉素联合紫杉醇 (TE) 方案, 以及含氟类铂类药物的化疗方案 2 天为个疗程, 每 2 个疗程后进行次疗效评价病理和免疫组织化学结果均由至少 2 名病理医 [6] 生证实依据 2 年 ASCO/CA 联合制定标准, ER/R 免疫组织化学染色阳性细胞百分比 % 为阳性,HER-2 阳性的定义为免疫组织化学染色结果为 +++, 或 FISH 呈阳性乳腺癌的分子分型参照 [7] 25 年 St.Gallen 专家组共识.2.2 疗效评价采用 WHO 制定的实体瘤疗效评价标准, 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (R) 病情稳定 (SD) 疾病进展 (D); 病理完全缓解 (pathologic complete response, pcr) 采用 NSAB 评估标准, 无论淋巴结是否受累, 乳腺组织中无浸润性癌或者残存导管内癌成分本研究根据新辅助化疗后是否达到 pcr 将患者分为 pcr 组与非 pcr 组, 根据淋巴管癌栓的病理情况分为阳性组与阴性组总有效率 (RR)= (CR+R)/ 患者总数 %.2.3 随访随访方式主要为电话门诊和复查截止至 26 年 2 月 3 日或患者死亡时间, 患者随访时间为 4~7 个月, 中位随访 37 个月无病生存 (DFS) 时间定义为从手术至首次出现局部复发远处转移死亡或者随访终止的时间 ; 总生存 (OS) 时间定义为从疾病诊断至患者死亡或者随访终止的时间.3 统计学分析采用 SSS 2. 软件进行统计学分析应用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法对计数资料各组间的差异进行单因素分析, 多因素分析采用 Cox 比例风险回归模型, 应用 Kaplan-Meier 法进行生存分析以 <.5 为差异具有统计学意义 2 结果 2. 患者临床病理特征 8 例患者的年龄为 25~8 岁, 中位年龄 5 岁, 绝经前患者占 49.4%(4/8) 病理类型以浸润性导管癌为主, 占 84.%(68/8) 在分子分型中,Luminal A Luminal B HER-2 过表达及三阴性乳腺癌所占比例分别为 2.%(7/8) 29.6%(24/8) 8.5%(5/8) 及 3.9%(25/8) 8 例患者均接受新辅助化疗 2~8 个疗程,TEC 方案占 6.7%(5/8), 另有 2 例患者在化疗期间多次更换方案, 包含多种一二线用药 8 例患者的手术方式均为根治术,.%(9/8) 患者行同期再造, 87.7%(7/8) 患者接受术后联合局部放疗 4 例激素受体阳性的患者中 9.2%(37/4) 行内分泌治疗 2.2 临床病理特征与新辅助化疗疗效的关系本研究患者行新辅助化疗后疗效评价 CR 为 39.5%(32/8) R 为 35.8%(29/8) SD 为 2.%(7/ 8) D 为 3.7%(3/8), 总有效率为 75.3%(6/8), 3.6%(/8) 患者获得 pcr 单因素分析结果显示, IBC 患者新辅助化疗是否达到 pcr 与其临床病理类型和分子分型有关 ( 表,<.5) 表 8 例炎性乳腺癌患者临床病理特征与新辅助化疗疗效的单因素分析 Table Univariate analysis of clinicopathological characteristics and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in 8 IBC patients Total (n=8) pcr (n=) Non-pCR (n=7) Age (years).827 <4 4 (7.3) 3 (2.4) (78.6) (7.6) 7 (2.) 5 (87.9) >6 9 (.) (.) 8 (88.9)

3 88 中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No. 6 表 8 例炎性乳腺癌患者临床病理特征与新辅助化疗疗效的单因素分析 ( 续表 ) Table Menstruation Menopause Univariate analysis of clinicopathological characteristics and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in 8 IBC patients re-menopause Neoadjuvant TEC* TE** CEF*** latinum Others athology IDC Non-IDC HER-2 ositive Molecular typing Luminal A Luminal B Her-2 overexpression Basal-like Total (n=8) 4 (49.4) 4 (5.6) 5 (6.7) 7 (2.) 2 (2.5) (2.3) 2 (2.5) 68 (84.) 3 (6.) 23 (28.4) 58 (7.6) 7 (2.) 24 (29.6) 5 (8.5) 25 (3.9) pcr (n=) 5 (2.5) 6 (4.6) 7 (4.) The numbers in brackets are expressed in %; *TEC: taxol, epirubicin, and cyclophosphamide; **TE: taxol and epirubicin; ***CEF: cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil (5.9) (.) 3 (3.) (.) 6 (8.8) 5 (38.5) 3 (3.) 8 (3.8) (5.9) (4.2) 2 (3.3) 7 (28.) Non-pCR (n=7) 35 (87.5) 35 (85.4) 43 (86.) 6 (94.) 2 (.) 7 (7.) 2 (.) 62 (9.2) 8 (6.5) 2 (87.) 5 (86.2) 6 (94.) 23 (95.8) 3 (86.7) 8 (72.) 患者 pcr 与预后的关系患者总生存时间为 4~7 个月, 中位生存时间为 38 个月 pcr 组的总生存率和无病生存率为 54.5% 和 48.6% 非 pcr 组为 54.5% 和 3.4% 采用 Kaplan- Meier 法进行生存分析显示,IBC 患者新辅助化疗后是否达到 pcr 并不会影响患者的 OS 与 DFS, 无显著性差异 ( 均 >.5, 图 ) 2.4 患者预后的影响因素分析截止随访日期 8 例患者中出现局部复发或远处转移为 53 例, 乳腺癌相关性死亡为 4 例,3 年 OS 和 DFS 分别为 53.% 和 37.% 单因素分析结果显示, 术前淋巴结分期情况可以影响患者的 OS 和 DFS(<.); 患者新辅助化疗方案及淋巴管癌栓情况是 DFS 的影响因素, 差异具有统计学意义 (<.5, 表 2) Disease-free survival Overall survival A. DFS; B. OS 图 Figure pcr 组和非 pcr 组生存曲线 pcr Non-pCR pcr-censored Non-pCR-censored A pcr Non-pCR pcr-censored Non-pCR-censored Survival curves of pcr and non-pcr groups B 表 2 8 例炎性乳腺癌患者无病生存率和总生存率的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of overall survival and disease-free survival rates in 8 IBC patients Case (n=8) DFS (%) OS (%) Age (years) < >

4 中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No 表 2 8 例炎性乳腺癌患者无病生存率和总生存率的单因素分析 ( 续表 2) Table 2 Univariate analysis of overall survival and disease-free survival rates in 8 IBC patients cn N N N2 N3 Neoadjuvant TEC* TE** CEF*** latinum Others Therapeutic effect CR R SD D Lymph vessel tumor emboli ositive Molecular typing Luminal A Luminal B Her-2 Basal-like pn N N N2 N3 Surgery Radical mastectomy Reconstruction Radiotherapy Yes No Case (n=8) DFS (%) < OS (%) *TEC: taxol, epirubicin, and cyclophosphamide; **TE: taxol and epirubicin; ***CEF: cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil < 将单因素分析有意义的项目纳入 Cox 多因素分析后显示, 术前淋巴结分期是 IBC 患者 OS 独立影响因素 ( 均 <.5), 分期越早预后越好术前淋巴结分期新辅助化疗方案及淋巴管癌栓情况是 IBC 患者 DFS 的独立影响因素 (<.5, 表 3), 淋巴管癌栓阳性提示预后较差 (HR 为 2.3,95%CI 为.67~4.46, <.5) 采用 Kaplan-Meier 法对患者淋巴管癌栓情况进行生存分析, 阳性患者早期更易出现复发和转移 (=., 图 2A), 但不会影响 OS(=.42, 图 2B)

5 82 中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No. 6 表 3 8 例炎性乳腺癌患者无病生存率的 Cox 多因素分析 Table 3 Cox multivariate analyses of disease-free survival rate in 8 IBC patients β SE HR 95%CI cn. N. N N <. N Neoadjuvant.7 TEC. TE CEF latinum Others Lymph vessel tumor emboli ositive Disease-free survival Overall survival A. DFS; B. OS 图 Figure 2 Survival curves of patients with and without lymph vessel tumor emboli 3 讨论 ositive ositive-censored -censored A B ositive ositive-censored -censored 淋巴管癌栓阳性组和阴性组生存曲线 IBC 的诊断源于其特征性的临床表现, 而非病理类型, 同时具有发病急恶性程度高预后差等特点数据显示近三分之一的患者在诊断为 IBC 时皮肤的炎症性改变已累及整个乳房,55%~85% 伴有淋巴结的转移, 在不进行治疗干预的前提下中位生存时间不足 5 个月, 治疗后复发转移率仍高达 5% [8] 本研究中, 确诊 IBC 时就伴腋窝淋巴结转移的占 74.%(6/8), 综合治疗后的 3 年 DFS 和 OS 仅为 37.% 和 53.% 另外, 在临床上 IBC 与乳腺炎难以鉴别, 因影像学诊断缺乏特征性表现导致的误诊会延误病情, 提高 IBC 诊断的准确性是在今后工作中亟待解决的问题临床研究证实, 与其他类型局部晚期乳腺癌相同,IBC 患者可通过新辅助化疗达到局部降期的目 [9] [] 的, 从而为后续治疗提供条件 Liu 等曾报道 46 例 IBC 患者行新辅助化疗后的 pcr 率为 3.5%, 高于非 IBC 患者的.7%, 其中 HR(-)/HER2(+) 及三阴性乳腺癌更易获得较高的 pcr 率, 但这并不能改善患者的预后, 与本研究的结果相符有报道显示,IBC 患者的分子分型中, 激素受体缺失者超过 5%, 且三阴性乳腺癌所占比例约在 33% [] 本研究中三阴性乳腺癌患者占 3.9%(25/8), 激素受体缺失比率为 49.4%(4/8) 众所周知,Luminal 型乳腺癌对化疗的敏感性相对较差, 激素受体缺失及三阴性乳腺癌比例偏高在影响 IBC 患者新辅助化疗疗效的同时, 也是其预后较差的原因之一目前临床上针对 IBC 的新辅助化疗推荐使用以蒽环类药物为基础的方案, 且紫衫类联合蒽环类化疗方案可获得更高的临床缓解率, 并能够延长生存时间 [2] 本研究通过对患者预后的 Cox 多因素分析显示,TEC 为主的联合化疗方案能明显降低 IBC 患者的复发转移率病理提示的淋巴管癌栓是 IBC 患者 DFS 的独立影响因素, 淋巴管癌栓阳性提示癌细胞增殖分化快, 有更多机会浸入淋巴管, 导致疾病较早出现复发转移术前淋巴结状态是影响患者预后的独立因素, 与术后淋巴结分期无显著相关性, 原因可能与其手术方式有关, 部分患者由于身体耐受性较差或肿瘤对局部组织的影响使得腋窝淋巴结清扫枚数较少 ; 此外, 新辅助化疗对转移淋巴结的影响如何, 还有待于更加深入研究毋庸置疑,IBC 是所有乳腺

中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No. 6 www.cjco.

Long-term outcome of inflammatory breast cancer compared to non-inflammatory breast cancer in the setting of high- dose chemotherapy with autologous hematopoietic cell transplantation[j].

6 中国肿瘤临床 27 年第 44 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol 27. Vol. 44. No 癌中恶性程度高预后差的少见类型之一经过长期的临床研究,IBC 患者的预后较之前有了明显改善, 但结果仍不理想, 目前除了化疗为主的综合治 [3] 疗, 针对 IBC 的双靶向药物治疗正在研究中, 希望今后还会有更多更好的诊疗策略为患者带来福音参考文献 [] Cheng YC, Shi Y, Zhang MJ, et al. Long-term outcome of inflammatory breast cancer compared to non-inflammatory breast cancer in the setting of high- dose chemotherapy with autologous hematopoietic cell transplantation[j]. J Cancer, 27, 8(6):9-7. [2] Cristofanilli M, Valero V, Buzdar AU, et al. Inflammatory breast cancer (IBC) and patterns of recurrence: understanding the biology of a unique disease[j]. Cancer, 27, (7): [3] Dobbs J, Krishnamurthy S, Kyrish M, et al. Confocal fluorescence microscopy for rapid evaluation of invasive tumor cellularity of inflammatory breast carcinoma core needle biopsies[j]. Breast Cancer Res Treat, 25, 49():33-3. [4] Raghav K, French JT, Ueno NT, et al. Inflammatory breast cancer: a distinct clinicopathological entity transcending histological distinction[j]. LoS One, 26, ():e [5] Costa R, Santa-Maria CA, Rossi G, et al. Developmental therapeutics for inflammatory breast cancer: Biology and translational directions[j]. Oncotarget, 27, 8(7): [6] Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, et al. American society of clinical oncology/college of American pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer [J]. J Oncol Oract, 2, 6(4): [7] Jackisch C, Harbeck N, Huober J, et al. 4th St. Gallen international breast cancer conference 25: evidence, controversies, consensus - primary therapy of early breast cancer: ppinions expressed by German experts[j]. Breast Care (Basel), 25, (3): [8] Walshe JM, Swain SM. Clinical aspects of inflammatory breast cancer[j]. Breast Dis, ): [9] Dawood S, Cristofanilli M. IBC as a rapidly spreading systemic disease: clinical and targeted approaches using the neoadjuvant model[j]. J Natl Cancer Inst Monogr, 25, 25(5): [] Liu J, Chen K, Jiang W, et al. Chemotherapy response and survival of inflammatory breast cancer by hormone receptor- and HER-2 defined molecular subtypes approximation: an analysis from the National Cancer Database[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 27, 43():6-68. [] Robertson FM, Bondy M, Yang W, et al. Inflammatory breast cancer: the disease, the biology, the treatment[j]. CA Cancer J Clin, 2, 6(6): [2] Sinclair S, Swain SM. rimary systemic chemotherapy for inflammatory breast cancer[j]. Cancer, 2, 6( Suppl): [3] Gianni L, ienkowski T, IM YH, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early- stage HER- 2 positive breast cancer (Neo- Sphere): a multicentre, open- label, phase 2 randomised trial[j]. Lancet Oncol, 26, 7(6):79-8. 作者简介卫翀羿 ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 编辑 : 张抿亻校对 : 杨红欣 ) 专业方向为乳腺癌的手术治疗新辅助及辅助化疗内分泌治疗等 weichongyi8@63.com 读者作者编者 Lynch 综合征的诊治进展和家系管理 Lynch 综合征 (LS) 是遗传性结直肠癌中最常见 ( 约占 5%) 的一类常染色体显性遗传病, 错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其区别于其他遗传性结直肠癌的两大特点中国肿瘤临床 26 年第 2 期专家论坛栏目特邀浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任袁瑛教授对 LS 的最初定义诊断标准和筛查标准的变迁最新治疗进展和家系管理进行综述, 旨在帮助临床医师进一步了解 LS, 给予患者合理的治疗以及对其家系成员进行适当的干预和监控, 尽可能降低其患癌风险阅读本文请登录网站或关注本刊微信公告号 ( 扫描文章下方二维码 ) 查看本刊编辑部

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的