254 一 第 1 型糖尿病 以往認為罹患第 1 型糖尿病的患者, 其胰 臟貝他細胞因長期受自體免疫攻擊而被破壞殆 盡 然而最近的研究卻發現這些病人的貝他 細胞仍有再生的証據 :(1) 部份病人仍可測得 C-peptide;(2) 病人死亡後於其胰臟仍可見貝 他細胞, 且這些細胞仍持續進行更新 ;(

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1 專題報導 內科學誌 2013:24: 長庚大學醫學院及長庚紀念醫院 內科部內分泌暨新陳代謝科 摘 要 最近的研究顯示第 1 型及 2 型糖尿病均肇因於患者胰臟貝他細胞缺陷, 因此修復或補充貝他細胞是長期解決糖尿病的方法 以貝他細胞為標靶的糖尿病治療, 旨在增加糖尿病患貝他細胞的質量並促進其貝他細胞分泌胰島素的功能 在第 1 型糖尿病病人, 避免自體免疫破壞以維持貝他細胞的方法包括自體抗原療法 抗細胞激素療法 抗 T 淋巴細胞療法及抗 B 淋巴細胞療法 再生療法則包括類昇糖素胜肽 -1 類似物 胰島新生相關蛋白 上皮生長因子及胃泌素 至於治療第 2 型糖尿病的降血糖藥物,metformin thiazolidinediones 及 ATP 敏感鉀離子通道開啟劑在離體可抑制貝他細胞凋亡, 而類昇糖素胜肽 -1 類似物及二肽基肽酶在離體及糖尿病鼠, 則除抑制貝他細胞凋亡外尚可促進貝他細胞增生 然而這些研究結果仍需進一步在人體印証 我們預期今後降血糖藥物的發展, 除了能控制糖尿病病人的血糖外, 更能遏阻糖尿病的進展 關鍵詞 : 糖尿病 (Diabetes Mellitus) 貝他細胞 (Beta cells) 自體免疫 (Autoimmune) 細胞凋亡 (Apoptosis) 再生療法 (Regeneration therapy) 前言 雖然過去認為第 1 型糖尿病是肇因於其胰臟貝他 (beta) 細胞無可回復的減損, 而第 2 型糖尿病則主要是因為體內胰島素作用降低所致, 現在有越來越多證據顯示這兩型糖尿病均與貝他細胞質量減少 ( 圖一 ) 和胰島素分泌障礙有關 第 1 型糖尿病患貝他細胞質量約減少 98%, 而第 2 型糖尿病患則約減少 65% 1,2 前者主因為自體免疫破壞貝他細胞 3 ( 圖二 ), 後者則包括葡萄糖毒性 脂肪毒性 氧化壓力 內質網壓力 發炎細胞激素和人胰島澱粉樣多胜 (human islet amyloid polypeptide) 等多重因素導致貝他細胞凋 亡 2,4,5 ( 圖三 ) 由於這兩型病患均有貝他細胞的 6 7 減損, 因此可藉由胰臟移植和胰島移植來提 供新的胰島細胞, 使其內源性胰島素分泌及血 糖恢復正常 然而因捐贈胰臟來源不足 胰臟 移植的手術風險與胰島移植需多次移植, 及術 後均需長期接受免疫抑制劑, 使得此二項介入 難以普遍應用於糖尿病的治療 6,7 相對地, 近 年來的研究也指出成人貝他細胞亦有再生的潛 能 1, 這引發學者將未來糖尿病治療的標靶指向 貝他細胞, 研發增加糖尿病患貝他細胞質量及 促進其貝他細胞分泌胰島素功能的療法 聯絡人 : 通訊處 : 桃園縣龜山鄉復興街 5 號長庚大學醫學院及長庚紀念醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

2 254 一 第 1 型糖尿病 以往認為罹患第 1 型糖尿病的患者, 其胰 臟貝他細胞因長期受自體免疫攻擊而被破壞殆 盡 然而最近的研究卻發現這些病人的貝他 細胞仍有再生的証據 :(1) 部份病人仍可測得 C-peptide;(2) 病人死亡後於其胰臟仍可見貝 他細胞, 且這些細胞仍持續進行更新 ;(3) 貝 他細胞自體抗體或 T 細胞仍存在於多數病人體 內 1,2,8 這提供我們治療第 1 型糖尿病新的思考 方向, 亦即如何抑制殘存貝他細胞的自體免疫 破壞並促進貝他細胞的再生 目前已有多項臨 床試驗以免疫與再生療法來預防或治療第 1 型糖 尿病 3 ( 一 ) 免疫療法 免疫療法的策略為誘導第 1 型糖尿病病人對 其貝他細胞產生耐受性, 以避免自體免疫的持 續破壞, 包括使用自體抗原 抑制細胞激素 抑制 T 淋巴細胞及抑制 B 淋巴細胞等策略 ( 圖 二 ) 自體抗原療法 : 胰島素 glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) 和 DiaPep277 均是貝 他細胞的特異抗原 之前針對自體抗體陽性的 第 1 型糖尿病患者親屬之臨床試驗, 分別經由 鼻內 口服和皮下給予胰島素, 結果只有在高 胰島素自體抗體者給予口服胰島素可減緩疾病 的進展 GAD65 可誘導調節 T 細胞 (regulatory T cells), 而產生免疫耐受性 以添加 aluminum hydroxide 的 alum-gad65 (Diamyd ) 治療成年潛 伏性自體免疫糖尿病 (latent autoimmune diabetes in adults) 患者可提昇其胰島素分泌, 但對兒 童及青少年的第 1 型糖尿病患者則無療效 DiaPep277 是熱休克蛋白 (heat shock protein) 60 中位於胺基酸 的胜, 有調節 T 細胞之 圖二 : 第 1 型糖尿病的病因及免疫療法 第 1 型糖尿病的主要病因為自體免疫破壞胰臟貝他細胞 而使用自體抗原 glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) 和 DiaPep277, 以抗 tumour necrosis factor (TNF) 和抗 interleukin-1 (IL-1) 抑制細胞激素, 以 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) 抗胸腺細胞免疫球蛋白 (anti-thymocyte globulin,atg) 及抗 CD3 抗體抑制 T 淋巴細胞, 及以抗 CD20 抑制 B 淋巴細胞, 則可誘導第 1 型糖尿病患對其貝他細胞的耐受性, 避免自體免疫對貝他細胞的攻擊 (Nat Rev Drug Discov 2011; 10: 獲准授權引用 ) 葡萄糖毒性 脂肪毒性 氧化壓力 內質網壓力 貝他細胞凋亡 發炎細胞激素 人胰島澱粉樣多胜肽 圖一 : 第 1 型糖尿病 (T1DM) 及第 2 型糖尿病 (T2DM) 患者胰臟的貝他細胞質量 第 1 型糖尿病患者的貝他細胞質量較非糖尿病者 (ND) 約減少 98%, 而第 2 型糖尿病患者則約減少 65% (Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 獲准授權引用 ) 貝他細胞質量 圖三 : 第 2 型糖尿病的病因 葡萄糖毒性 脂肪毒性 氧化壓力 內質網壓力 發炎細胞激素和人胰島澱粉樣多胜 (human islet amyloid polypeptide) 等多重因素導致第 2 型糖尿病患胰臟的貝他細胞凋亡及貝他細胞質量減少

3 以貝他細胞為標靶的糖尿病治療新趨勢 255 作用 DiaPep277 治療雖可維持成年的第 1 型糖 尿病病人胰島素分泌, 但對兒童及青少年患者 却無療效 2. 抗細胞激素 (cytokine) 療法 : 如抗 tumour necrosis factor (TNF) 的 etanercept 和抗 interleukin-1 (IL-1) 的 anakinra 可降低炎症反應, 而使胰島發炎 (insulitis) 不再惡化 此外, 抗 IL-1 藥物亦有助於維持胰臟貝他細胞功能 3. 抗 T 淋巴細胞療法 : 如 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) 免疫 球蛋白 abatacept, 可與抗原表達細胞 (antigenpresenting cells,apcs) 表面的 CD80 及 CD86 結 合, 抑制其經由 CD28 而刺激 T 細胞的活化 抗 胸腺細胞免疫球蛋白 (anti-thymocyte globulin 或 thymoglobulin,atg) 及抗 CD3 抗體則可去除 T 淋巴細胞, 而避免其攻擊貝他細胞 4. 抗 B 淋巴細胞療法 : 如抗 CD20 的 rituximab 可去除 B 淋巴細胞, 而避免其攻擊貝 他細胞 ( 二 ) 再生療法 過去以再生療法來治療第 1 型糖尿病的臨 床試驗包括 exenatide 胰島新生相關蛋白 (islet neogenesis-associated protein,ingap) 上皮生 長因子 (epidermal growth factor,egf) 及胃泌素 (gastrin) 9 ( 表一 ) 人體在進食後食物會刺激腸道 的 L 細胞分泌其所製造的賀爾蒙類昇糖素胜 -1 (glucagon-like peptide-1,glp-1),glp-1 可刺激 胰島素分泌 抑制昇糖素的釋放及胃的排空, 同時可抑制食慾, 因此可降低血糖 9 GLP-1 分泌後很快就被酵素二 基 (dipeptidyl 表一 : 於離體或動物實驗可維持或增加貝他細胞質量的藥物 抑制貝他細胞凋亡的藥物 metformin thiazolidinediones ATP 敏感鉀離子通道開啟劑 類昇糖素胜 (GLP)-1 類似物 促進貝他細胞增生的藥物 胰島新生相關蛋白 (INGAP) 上皮生長因子 (EGF) 胃泌素 類昇糖素胜 (GLP)-1 類似物 二 基 (DPP)-4 INGAP: islet neogenesis-associated protein; EGF: epidermal growth factor; GLP: glucagon-like peptide; DPP: dipeptidyl peptidase. peptidase,dpp)-4 所分解, 因此其半衰期相當短約只有 1.5 分鐘 但 GLP-1 類似物如 exendin-4 則因不會被 DPP-4 分解而有較長的半衰期, 且仍保有 GLP-1 的作用, 因此較適合作為糖尿病的長期治療 10 GLP-1 及 exendin-4 除上述作用外, 更可促進貝他細胞的增生及分化, 抑制貝他細胞凋亡, 因而可增加貝他細胞的質量 5,11,12 在第 1 型糖尿病的非肥胖糖尿病 (nonobese diabetic,nod) 鼠尚未發病前, 單獨給予 GLP-1 或 exendin-4 治療可增加其貝他細胞的質量, 但發病後則需合併胃泌素才有療效 13 由於人體貝他細胞的再生能力不如鼠類, 因此目前尚不清楚 GLP-1 及 exendin-4 治療是否也可以增加第 1 型糖尿病病人的貝他細胞質量 二 第 2 型糖尿病近年來以胰臟貝他細胞為糖尿病治療標靶的研究日益增加, 這些治療策略旨在增加貝他細胞質量及促進貝他細胞分泌胰島素的功能, 其療效則包括 :(1) 於離體抑制貝他細胞株和分離胰島細胞的貝他細胞凋亡或刺激貝他細胞再生 ;(2) 增加動物體內胰臟的貝他細胞質量 ;(3) 長期維持或改善糖尿病患者貝他細胞分泌胰島素的功能 2 表一為於離體或動物實驗可維持或增加貝他細胞質量的藥物 ( 一 ) 維持貝他細胞質量的療法於離體長期以高葡萄糖或磺醯尿素 (sulfonylureas) 類藥物不斷刺激貝他細胞分泌胰島素, 會誘發內質網壓力而導致貝他細胞脫顆粒和細胞凋亡 2 相對地, 短效刺激胰島素分泌的藥物如 repaglinide 及 nateglinide, 則不會增加貝他細胞脫顆粒和細胞凋亡 2 此外, 臨床上以 metformin 及 thiazolidinediones 來改善胰島素敏感性, 或以外源胰島素來降低血糖, 可減少體內胰島素的分泌而讓貝他細胞得以休息 2,5 在離體 metformin 及 thiazolidinediones 可抑制貝他細胞凋亡, 並改善的貝他細胞功能 2,5 而在新診斷的第 2 型糖尿病病人, 短期強化胰島素治療除可改善的貝他細胞功能, 甚至使其糖尿病獲得緩解 2,5 另外, 以 ATP 敏感鉀離子通道開啟劑 diazoxide 及 NN414 於離體抑制人胰島細

4 256 胞之胰島素分泌, 而讓貝他細胞休息, 亦可改善其經葡萄糖刺激的胰島素分泌 增加胰島細胞的胰島素含量並抑制貝他細胞凋亡 2,5 ATP 敏感鉀離子通道開啟劑在臨床上則可改善第 2 型糖尿病病人的貝他細胞功能 2,5 然而目前尚無直接証據証明第 2 型糖尿病病人接受磺醯尿素類藥物治療會導致其貝他細胞凋亡, 或接受 metformin thiazolidinediones 及強化胰島素治療可維持其貝他細胞質量 ( 二 ) 促進貝他細胞增生的療法促進第 2 型糖尿病患者內源貝他細胞的複製和新生可增加其質量 貝他細胞質量是動態的, 其可根據體內對胰島素的需求而自我調整, 如肥胖與懷孕人的貝他細胞質量均增加, 前者甚至可高達 50% 1,2 成年人體或齧齒類動物的貝他細胞增生的途徑包括貝他細胞的複製和新生, 前者來自已分化貝他細胞的分裂, 後者則來自胰管的上皮細胞 1,2 雖然一生中貝他細胞可持續的分裂, 但其複製率在成年期極低, 且人類貝他細胞複製的能力又遠低於齧齒類動物 1,2, 因此臨床上要以促進貝他細胞增生來治療第 2 型糖尿病患者仍需更多的研究 在離體及糖尿病鼠, 腸道賀爾蒙 GLP-1 及其類似物 ( 如 exendin-4 與 liraglutide) 可促進貝他細胞的增生, 抑制貝他細胞凋亡, 而增加貝他細胞的質量 5,11,12 此外,DPP-4 抑制劑 ( 如 sitagliptin 與 vildagliptin) 因抑制 GLP-1 的分解而提升體內 GLP-1 濃度, 亦有相同的作用 5,11,12 然而在第 2 型糖尿病病人, 目前尚無臨床証據証明 GLP-1 類似物及 DPP-4 抑制劑有保護貝他細胞的作用 另外, 上皮生長因子及胃泌素也可刺激糖尿病鼠貝他細胞的新生 12 結語 近年來由於我們對貝他細胞在糖尿病病因所扮演角色的瞭解, 糖尿病治療的發展逐漸趨向以貝他細胞為標靶的治療 研究顯示促進 貝他細胞增生並抑制其凋亡, 可增加內源貝他 細胞的質量 而部分降血糖藥物如磺醯尿素類 可能會導致貝他細胞的凋亡, 而 GLP-1 受體促 進劑及 DPP-4 抑制劑則可能促進貝他細胞的增 生 但這些觀察主要來自離體及齧齒類動物的 研究, 因此仍需進一步印証在人體是否也有相 同的結果 我們期望今後研發的降血糖藥物, 除了控制糖尿病病人的血糖外, 更能遏阻糖尿 病的進展 參考文獻 1. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. The replication of beta cells in normal physiology, in disease and for therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: Meier JJ. Beta cell mass in diabetes: a realistic therapeutic target? Diabetologia 2008; 51: Waldron-Lynch F, Herold KC. Immunomodulatory therapy to preserve pancreatic β-cell function in type 1 diabetes. Nat Rev Drug Discov 2011; 10: Leiter LA. Beta-cell preservation: a potential role for thiazolidinediones to improve clinical care in Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev 2007; 28: Shyr YM. Pancreas transplantation. J Chin Med Assoc 2009; 72: Juang JH. Islet transplantation: an update. Chang Gung Med J 2004; 27: Meier JJ, Bhushan A, Butler AE, Rizza RA, Butler PC. Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration? Diabetologia 2005; 48: Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabetes Care 2009; 32: Drucker, DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: Drucker, DJ. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Mol Endocrinol 2003; 17: Baggio LL, Drucker DJ. Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes. Annu Rev Med 2006; 57: Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists. Curr Diabetes Rev 2009; 5:

5 以貝他細胞為標靶的糖尿病治療新趨勢 257 New Trends in Diabetes Treatment: Targeting Beta-Cells Jyuhn-Huarng Juang College of Medicine, Chang Gung University and Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital Recent studies showed beta-cell deficiency underlies both type 1 and type 2 diabetes, and restoration or replacement of beta cells is therefore the long-term solution for diabetes. Diabetes treatment targeting beta cells aims to enhance beta-cell mass and insulin secretary function. In type 1 diabetes, the strategies to arrest autoimmune destruction and maintain beta cells includes antigen-specific immunomodulation, anti-cytokine therapy, anti-t cell-therapy and anti-b cell therapy. In addition, agents to stimulate beta-cell regeneration include exenatide, islet neogenesis associated protein, epidermal growth factor and gastrin. In type 2 diabetes, glucose-lowering drugs such as metformin, thiazolidinediones and ATP-sensitive potassium channel openers inhibit beta-cell apoptosis, whilst glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors not only inhibit beta-cell apoptosis but also foster beta cell regeneration. However, these results need to be confirmed in humans. We anticipate that future antidiabetic regimens not only focus on glucose control, but also modulate the progression of diabetes. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: )

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