5期医学内芯.FIT)

Size: px

Start display at page:

Download "5期医学内芯.FIT)"

胞冉
5 years ago
Views:

1 抗肝细胞癌血管生成药物的研究进展刘凯包剑锋摘要肝细胞癌 (HCC) 是高度血管性肿瘤, 抗血管生成治疗是目前临床治疗 HCC 的重要方案抗血管生成药物索拉菲尼在治疗 HCC 患者所显示的疗效尚未有其他新药超越, 尽管已作为治疗晚期 HCC 的一线药物, 其也逐渐暴露出不足 - 耐药现象面对此问题, 抗血管生成药物联合肝动脉化疗栓塞术索拉菲尼联合化疗免疫治疗及耐药抑制剂治疗等应对策略成为目前的突破口本文主要对抗血管生成药物对 HCC 和最新临床研究情况耐药现象及应对策略作一综述关键词肝细胞癌抗血管生成综述耐药现象应对策略肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 是全球第 6 大常见癌症, 也是全球癌症相关死亡的第 2 大原因, 预后差, 病死率高 [1] 2015 年我国 HCC 发病例数约万, 病死例数约 42.2 万, 发病率和病死率均占到全球 50% 以上 [2] 早期 HCC 首选治疗方法是手术切除和肝移植但 HCC 起病隐匿, 进展迅速, 确诊时患者多已是局部晚期或发生远处转移, 已不具备手术指征, 而处于晚期 HCC 的患者治疗困难, 病死率高目前, 晚期 HCC 的主要通过分子靶向药物进行全身治疗, 主要作用于靶点发挥作用 : 生长因子及受体 Ras/Raf/Mek/Erk 信号通路 PI3k/Akt/mTOR 信号通路 NF- 资 B 信号通路 Wnt/ 茁 -catenin 信号通路细胞周期相关因子抗血管生成 [3] HCC 属于典型的富血管恶性肿瘤, 对血管的依赖性较其他肿瘤更为明显, 此外微血管内皮细胞相对稳定, 突变率低, 相比其他靶点, 诱导耐药发生的概率较低 ; 血管内皮肿瘤细胞可直接被血液中的药物作用, 避免药物靶向运输的问题等, 因此抗血管生成治疗有很大优势然而, 随着临床逐步广泛应用, 抗 HCC 血管生成药物也暴露出不足之处, 本文就其研究进展综述如下 1 抗 HCC 血管生成药物及其不足之处 1.1 主要抗血管生成药物研究发现, 血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 是可直接作用于血管内皮细胞的最强生成因子 [4], 且血小板源性生长因子 (PDGF) 在 HCC 中亦高表达, 因此 VEGF 与 PDGF 成为抗 HCC 血管生成治疗的 2 个重要靶点 [5] 其主要代表药物 : 一线药物如索拉菲尼 ( 德国拜耳药业,200mg/ 片,NDA:207012), 二线药物如贝伐珠单抗 ( 瑞士罗氏制药,4ml/ 瓶,BLA: ) 舒尼替尼 ( 美国辉瑞公司,25mg/ 片,NDA: ) 雷莫芦单抗 ( 美国礼来公司,100mg/ 瓶,BLA: ) 等索拉菲尼一方面通过抑制 Raf/Mek/Erk 信号传导通路中 Raf-1 B-Raf 的丝氨酸 / 苏氨酸激酶直接发挥抑制肿瘤生长作用, 另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1 VEGFR-2,VEGFR-3 和血小板衍生生长因子受体 - 茁 (PDGFR- 茁 ) 的酪氨酸激酶及干细胞生长因子 (c-kit) 受体活性来阻止肿瘤新生血管形成, 间接抑制肿瘤细胞生长一项关于索拉菲尼治疗晚期 HCC 的大型前瞻性随机对照临床试验表明, 肝功能 Child-Pugh A 和 B 患者的中位生存期分别为 d, 无进展生存期分 [6] 别为 d, 提示治疗越早, 获益越多 ; 而在另一项试验中, 索拉菲尼将不能手术的肝功能 Child-Pugh A 的肝硬化 HCC 患者中位生存期延长了 2.8 个月 ; 同时一项随机试验也表明索拉菲尼能给患者带来生存获益 ; 这些研究都进一步证实索拉菲尼已成为全身治疗晚期 HCC [7] 的一线药物因此, 索拉菲尼是被美国 FDA 批准的唯一一个用于治疗进展期 HCC 患者的抗血管生成药物以阻断 VEGF/VEGFR 信号传导通路为靶向的贝伐珠单抗与以 VEGFR1-3 PDGFR- 琢 PDGFR- 茁 Kit Fms 样酪氨酸激酶 3 和 RET 等为靶点的舒尼替尼尽管也能够抑制 HCC 细胞生长, 提高晚期 HCC 患者生存期, 但是在疗效上都尚未超越索拉菲尼, 仅作为二线治疗药 doi: /j.issn 基金项目 : 杭州市科技发展计划项目 ( Q13) 作者单位 : 杭州, 浙江中医药大学第四临床医学院 ( 刘凯 ); 杭州市西溪医院科教科 ( 包剑锋 ) 通信作者 : 包剑锋, zjbjf1972@aliyun.com 荫综述窑 520 窑

2 物一项比较舒尼替尼与索拉菲尼用于治疗晚期 HCC 的国际多中心随机开放芋期临床研究结果显示, 与索拉菲尼相比, 舒尼替尼在延长中位生存期疾病进展时间方面并没有提高, 但严重不良反应事件发生率却提 [8] 高了 8%, 因此该临床试验被迫提前终止 ; 而贝伐珠单抗在晚期 HCC 患者中进行的域期临床试验中发现, 13% 的患者表现出部分缓解和 65% 的患者无进展生存期为 6 个月, 尽管表现出良好疗效, 但与索拉菲尼比较 [9] 仍有差距雷莫芦单抗是重组 IgG1 单克隆抗体, 能够特异性地与 VEGFR-2 结合, 阻断其与 VEGF 配体结合, 进而阻止 VEGFR-2 激活发挥作用一项评估雷莫芦单抗在治疗 HCC 安全性和疗效性相关的随机双盲多中心的芋期研究发现, 在甲胎蛋白逸 400 ng/ml 的亚组中, 治疗组在中位生存期上比对照组提高了 3.6 个月, 且 P<0.05 [10] [11] Kudo 等研究进一步发现雷莫芦单抗可改善总生存期无进展生存期及客观反应率, 且耐受性良好, 因此雷莫芦单抗目前被作为治疗 HCC 的孤儿药 1.2 最新研制的抗血管生成药物为寻找能够超越索拉菲尼疗效的药物, 研究者们作了不少研究和探索如阿西替尼 ( 美国辉瑞公司,5mg/ 片,NDA:202324) 是作用于 VEGFR1-3 PDGFR 和 c-kit 等靶点的选择性抑制剂, 虽然已成为治疗晚期肾癌的二线抗 VEGF 的靶向药物, 但在一项全球随机化安慰剂对照域期研究中发现, 阿西替尼对局部晚期或转移性 HCC 患者的临床疗效却不尽如人意, 阿西替尼组中位生存期为 12.7 个月, 安慰剂组为 9.7 个月 (P=0.287), 结果未能达到设计终点 [12] ; 而 linifanib brivanib 等相关新药在与索拉菲尼相比较的芋期临床研究中疗效均未达到试验目的 [13-14] 1.3 临床耐药现象尽管索拉菲尼相比其他 VEGF 靶向药物, 在晚期 HCC 患者中表现出更优的生存获益, 然后随着临床的广泛应用, 索拉菲尼仅仅对 30% 的晚期 HCC 患者有效, 而且在使用 6 个月内即出现耐药现象 [15] ; 加之, 它仅能将患者的中位生存期延长到不足 1 年, 疾病进展时间未超过 4 个月, 而且 84% 的患者会因不良反应事件导致频繁减少剂量, 主要不良反应包括严重的皮肤毒性 (30%) 厌食 (13%),17% 的患者会因肝功能不全 (6%) 停止治疗 [16-17] 而 Howell 等 [18] 研究进一步证实索拉菲尼治疗晚期 HCC 诱发的毒副反应与患者的总生存期密切相关这些都限制了索拉菲尼在临床上的使用 2 应对策略目前大多数患者接受索拉菲尼治疗后最终都会发生获得性耐药, 反而严重抵消了其临床疗效, 这已成为 HCC 治疗的严峻挑战面对这种困境, 临床采取了诸多方法来提高晚期 HCC 患者生存期, 包括多种抗血管药物联合肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 索拉菲尼联合化疗免疫治疗及耐药抑制剂治疗等 2.1 抗血管药物联合 TACE 目前治疗不能手术切除的中晚期 HCC 患者最常用的方法是 TACE, 但其可引起肿瘤组织缺氧而使 VEGF 及 PDGFR 高表达, 这可能是其触发血管生成机制导致肿瘤复发的重要因素 [19] 根据抗血管生成药物的作用靶点, 两者联合应用在理论上可进一步提高疗效 Chao 等 [20] 应用索拉菲尼联合 TACE 治疗 197 例中期 HCC 患者, 结果表明完全缓解率部分缓解率分别为 52.6% 16.8%, 中位无进展生存期和中位疾病进展期分别为 d,3 年生存率为 86.10%, 且因不良事件停止治疗率较低, 该研究结果表明 TACE 与索拉菲尼联合治疗 HCC 的患者耐受性和疗效较好在一项评价索拉菲尼联合 TACE 治疗 124 例巴塞罗那分期 (BCLC)B 与 C 的 HCC 患者疗效的临床研究中发现 [21],BCLC-B 患者中接受索拉菲尼 +TACE 治疗的比单独接受 TACE 在生存期上提高了 7 个月, 而 BCLC-C 患者中接受索拉菲尼 +TACE 治疗的则将生存期从 4 个月提高到 9 个月, 并且接受索拉菲尼 +TACE 治疗的患者中部分缓解率增加 (43.2% vs 3.3%), 毒副反应均可控, 这进一步证实了在治疗 BCLC-B 与 C 的 HCC 患者中,TACE 联合索拉菲尼比索拉菲尼或 TACE 单独使用更有效, 尤其 BCLC-C 患者中有显著的生存获益和肿瘤缩小在一项贝伐珠单抗联合 TACE 治疗 TACE- 抵抗性 HCC 的安全性和有效性临床试验中发现,13 例患者中部分缓解 2 例, 疾病稳定 8 例, 疾病进展 3 例, 中位无进展生存期为 356.5d, 中位生存期为 410d;ECOG 评分改 [22] 善者 6 例, 肝功能改善者 6 例这说明贝伐珠单抗联合 TACE 治疗 HCC 可以改善患者肝功能, 阻止其进一步恶化而在国外一项评估 TACE 联合贝伐珠单抗治疗 HCC 患者疗效的域临床试验结果中发现并没有改善生存期, [23] 反而有严重的脓毒症不良反应因此, 这两者联合应用在 HCC 患者的疗效有待以后临床研究进一步明确为了评估舒尼替尼联合 TACE 治疗晚期 HCC 的安全性和疗效性而进行的一项域前瞻性试验结果表明,16 例患者中部分缓解 2 例, 疾病稳定 11 例, 中位生存期窑 521 窑

3 为 8 个月, 总生存期为 14.9 个月, 临床收益率达 81%, 且作为潜在血管生成标志物的可溶性 VEGFR-2 IL-8 及 IL-21 水平下降, 该试验说明联合治疗具有良好生存 [24] [25] 获益, 且毒性可控 Chen 等应用舒尼替尼联合 TACE 治疗晚期 HCC 患者, 发现中位生存期中位疾病进展时间分别延长了个月, 这说明舒尼替尼联合 TACE 比单独治疗晚期 HCC 疗效佳, 这可作为治疗晚期 HCC 的一种方案选择 2.2 索拉菲尼联合化疗与其他实体瘤相反, 全身化疗在治疗 HCC 并未被常规使用, 这是因二氢嘧啶脱氢酶,P- 糖蛋白基因产物与多药耐药基因 (MDR-1) 高表达而将 HCC 视为化疗耐药性肿瘤, 加之 HCC 患者多有 [26] 肝脏疾病, 不能耐受全身化疗但当部分晚期 HCC 患者无法进行 TACE 或消融术, 化疗联合索拉菲尼治疗方案成了潜在选择, 目前已有多项化疗联合索拉菲尼治疗晚期 HCC 患者以评估疗效的试验一项以索拉菲尼为主的化疗方案 [ 索拉菲尼 + 奥沙利铂 ( 中国江苏恒瑞公司,50mg/ 瓶, 批号 :H ) 索拉菲尼 + 优氟泰 ( 中国天津太河制药,112mg:50mg/ 粒, 批号 :H )] 治疗 140 例晚期 HCC 患者的疗效评估试验中发现, 总观察人群的完全缓解率部分缓解率疾病稳定率疾病进展率分别为 2.26% 21.80% 33.08% 和 42.86%, 中位生存时间为 9.3 个月, 累积 6 个月 1 年 2 年生存率分别为 54.14% 30.83% 和 8.27%, 该结果说明以索拉菲尼为主的化疗方案可成为治疗晚期 HCC 较好的姑息疗法 [27] 而在一个双盲域期研究中, 与阿霉素 ( 美国辉瑞公司,50mg/ 瓶,NDA:050467) 单药治疗相比, 索拉菲尼联合阿霉素能够延长中位无进展生存期 (6.0 个月 vs 2.7 个月,P=0.006) 和中位生存期 (13.7 个月 vs 6.5 个月,P= 0.006) [28] 基于令人可喜的二期研究结果,CALGB 联盟进行了一项芋期临床试验以确定相比索拉菲尼单药治疗晚期 HCC, 索拉菲尼联合阿霉素是否能够提高患者生存期, 然而结果令人失望, 索拉菲尼 + 阿霉素组不仅不能提高中位生存期, 反而毒副反应更高, 该试验的失败可能是由于对照组的改变 : 域期试验是阿霉素, 该芋期试验是索拉菲尼 [29] 2.3 免疫治疗众所周知,HCC 主要危险因素包括慢性乙型肝炎与丙型肝炎病毒相关性肝硬化非酒精性脂肪性肝炎等, 这些所引起的慢性炎症与代谢障碍能够形成免疫抑制环境并诱导 T 细胞衰竭, 从而避免肿瘤细胞被人体免疫系统清除掉, 因此 HCC 是免疫治疗的理想目标, 其中免疫检查点是 HCC 巧妙规避免疫反应的重 [30] 要机制之一免疫检查点抑制剂则是通过抑制肿瘤细胞免疫检查点蛋白活性, 如程序性细胞死亡蛋白 -1 (PD-1) 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4) 等, 使它们无法阻止栽细胞过度激活, 从而被人体免疫系统清除, 发挥抗肿瘤作用纳武单抗 ( 美国百时美施贵宝公司,40mg/4ml/ 瓶, BLA:125527) 是一种完全人类免疫球蛋白 G4 单克隆抗体,PD-1 抑制剂, 它可阻断免疫检查点 PD-1 与其配体 PD-1/PD-L2 间的结合作用, 从而激活 T 细胞对肿瘤细胞的免疫能力而发挥抗肿瘤作用一项通过对纳武单抗剂量的逐步递增来评估治疗非感染与 HBV 或 HCV 感染导致的晚期 HCC 患者的安全性和初步抗肿瘤疗效研究显示, 仅 17% 出现 3/4 级不良反应, 毒性可控 ;42 例可评估的患者中, 完全缓解 2 例, 部分缓解 6 例,70% 的患者中位生存期为 9 个月,62% 的患者中位生存期为 12 个月, 且在所有剂量水平和病因分组中都取得良好反应, 令人惊喜 ; 而作为玉 / 域阶段试验剂量增加的一部分, 该晚期 HCC 患者以 1 次 /2 周的频率接受 3mg/kg 的纳武单抗治疗, 中期分析结果显示,214 例患者中有 35 例作出客观反应, 其中 29 例在开始治疗的 3 个月内就作出反应, 而所有患者在 6 9 个月的总生存率分别是 82.5% 70.8%; 安全性方面,65% 的患者发生过以疲劳瘙痒和皮疹为主的药物不良反应, 其中 18% 发生以 AST ALT 升高为主的 3/4 级不良反应 [31] 这些数据都支持纳武单抗可成为治疗晚期 HCC 的一种方法, 而在多个国家和地区进行的最新相似临床试验结果也进一步 [32-33] 支持该结论因此, 目前正在进行的国际多中心芋期临床研究将纳武单抗与作为治疗晚期 HCC 患者的一线药物索拉菲尼相比较, 该试验纳入了 726 患者, 主要终 [34] 点是总生存期和疾病进展时间, 其研究结果值得期待 Tremelimumab(CP657206) 是 CTLA-4 抑制剂, 它是通过阻断 CTLA-4 免疫效应增强 T 细胞的活化和增殖, 增强对实体瘤的免疫能力有研究将 Tremelimumab 按每 90d 15mg/kg 的剂量给予 20 例合并 HCV 感染的晚期 HCC 患者, 结果部分缓解率为 17.6%, 疾病控制率为 76.4%, 疾病进展时间为 6.48 个月, 且病毒载量显著下降, 安全性方面, 最常见的 3 级毒副反应是肝功能试验 [35] 升高, 这说明 Tremelimumab 具有抗肿瘤和抗病毒作用, 安全性也较好, 支持进一步研究基于消融疗法能够诱导外周免疫反应从而增强 CTLA-4 抑制剂抗晚期 [36] HCC 效果,Duffy 等对纳入的 32 例晚期 HCC 患者采用消融 +tremelimumab 治疗进行临床试验, 结果 14 例可量化 HCV 患者 (19 例合并有 HCV) 中, 有 12 例病毒载量明显减少 ; 入组后 6 周的肿瘤活检显示, 病情缓解窑 522 窑

4 患者病灶局部中 CD8 + T 细胞明显增加 ; 且肿瘤无进展生存期为 6 12 个月的概率分别是 57.1% 33.1%, 中位疾病进展时间为 7.4 个月, 中位生存期为 12.3 个月 ; 安全性上, 最常出现的临床毒性是 1 级瘙痒, 仅 1 例因肺炎退出试验该研究说明消融疗法联合 tremelimumab 治疗晚期 HCC 安全可行, 并认为这可能是 HCV 病毒载量减少的原因 2.4 耐药抑制剂治疗虽然目前还没有完全了解索拉菲尼获得性耐药的分子机制, 但是初步研究已发现有诸多信号通路参与其中, 包括 EKT c-met/akt HIF-2 琢等 ; 亦有研究报道索拉菲尼对 HCC 细胞的耐药性可能与自噬机制的改变有关 ; 此外, 上皮间质转化 (EMT) 不仅对索拉菲尼耐药, 而且对 HCC 细胞增殖转移和复发也有促进作用 ;HCC 干细胞可能对索拉菲尼耐药发挥重要作用等, 总之在 HCC 中索拉菲尼耐药是通过多种 [37] 途径来实现的目前已有许多抑制上述途径的耐药抑制剂已被 [38] 报道, 例如 Han 等研究发现, 对 c-met/akt 具有双重抑制作用的抑制剂 MK2206 和 capmatinib, 能够对索拉菲尼耐药的 HCC 离体细胞和小鼠移植瘤产生协同抑制作用, 并认为 MK2206 具有抗癌活性主要是依靠其诱导细胞凋亡和自噬性死亡的能力, 而 capmatinib 则是将细胞周期阻滞在 G 1 期这都为 MK2206 和 capmatinib 进一步临床研究提供了依据, 并期待能够成为对索拉菲尼耐药的晚期 HCC 的二线治疗方案亦有报道 2- 甲氧雌二醇 (2ME2) 能够显著降低 HIF- 1 琢和 HIF-2 琢的表达, 且体内外实验研究发现 2ME2 协同索拉菲尼增强了对 HCC 细胞增殖凋亡的抑制与诱导能力, 抑制肿瘤血管生成 [39] 这些结果表明 2ME2 与索拉菲尼能够协同治疗 HCC 这方面临床试验值得期待 3 小结与展望虽然当前索拉菲尼被认为是治疗晚期 HCC 的一线搞血管生成药物, 且相关新的靶向药物在临床试验中也未能显著改善存活率, 但是这并没有阻止对相关研究的探索, 如免疫治疗已表现出特异性高不良反应少提高患者生活质量等优势, 而进一步的免疫抑制剂联合靶向药物局部治疗等试验前景广阔, 值得期待 ; 同时, 耐药抑制剂的临床试验亦值得期盼笔者相信随着临床试验研究的不断进行, 抗血管生成治疗 HCC 的最佳治疗方案终会被发现, 并为广大 HCC 患者带来新的希望 4 参考文献 [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. International Journal of Cancer, 2015, 136 (5):E [2] ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015 [J].CaACancer Journalfor Clinicians, 2016, 66(2): [3] 梁英健, 刘孟锋, 刘连新. 肝癌分子靶向治疗现状 [J]. 中国实用外科杂志,2016, 36(6): [4] ZhaoY,AdjeiAA.TargetingAngiogenesisinCancerTherapy:Moving Beyond Vascular Endothelial Growth Factor[J]. Oncologist, 2015, 20(6): [5] GaftonB,PorumbV,UngurianuS,etal. Hepatocellularcarcinoma: insights in thebiological treatment beyond sorafenib[j]. Journal of Buon, 2014, 19(4): [6] Ye SL, Chen X, Yang J, et al. Safety and efficacy of sorafenib therapy in patients with hepatocellular carcinoma: final outcome from the Chinese patient subset of the GIDEON study[j]. Oncotarget, 2016, 7(6): [7] Ohri N, Kaubisch A, Garg M, et al. Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma[J]. Seminars in Radiation Oncology, 2016, 26(4): [8] Cheng AL, Kang YK, Lin DY, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of arandomized phase III trial[j]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology, 2013, 31(32): [9] TaketomiA.Clinicaltrialsofantiangiogenictherapyforhepatocellularcarcinoma[J].InternationalJournalofClinicalOncology, 2016, 21(2): [10] Zhu AX, Park JO, Ryoo BY, et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[j]. Lancet Oncology, 2015, 16(7): [11] Kudo M, Hatano E, Ohkawa S, et al. Ramucirumab as secondline treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Japanese subgroup analysis of the REACH trial[j]. Journalof Gastroenterology, 2016, 52(4):1-10. [12] Kang YK, Yau T, Park JW, et al. Randomised phase II study of axitinib versus placebo plus best supportive care in secondline treatment of advanced hepatocellular carcinoma[j]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2015, 26(12): [13] Cainap C, Qin S, Huang WT, et al. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial[j]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015, 33(2): [14] JohnsonP, QinS, Park JW, et al. Brivanib (BRI) versus Sorafenib (SOR) as First-line Therapy in Patients with Unresectable, Adv- 窑 523 窑

5 anced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results from the Phase 3BRISK-FLStudy[J].Hepatology,2012,56(6): [15] Shen YC, Ou DL, Hsu C, et al. Activating oxidative phosphorylation by a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor overcomes sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma [J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(1): [16] Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, et al. Sorafenib treatment in Child-Pugh A and B patients with advanced hepatocellular carcinoma: safety, efficacy and prognostic factors[j]. Investigational New Drugs, 2015, 33(3): [17] Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, et al. Phase 2study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma[j]. Journal of Gastroenterology, 2017, 52(4): [18] Howell J, Pinato DJ, Ramaswami R, et al. On-target sorafenib toxicity predicts improved survival in hepatocellular carcinoma: amulti-centre, prospective study[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 45(8): [19] Erhardt A, Kolligs F, Dollinger M, et al. TACE plus sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the multicenter, phase II SOCRATES trial[j]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2014, 74(5): [20] Chao Y, Chung YH, Han G, et al. The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma: Final results of the START trial[j]. International Journal of Cancer, 2015, 136(6): [21] Varghese J, Kedarisetty C, Venkataraman J, et al. Combination of TACE and Sorafenib Improves Outcomes in BCLC Stages B/C of Hepatocellular Carcinoma: ASingle Centre Experience [J]. Annals of Hepatology, 2017, 16(2): [22] 曹耿飞, 纪卫政, 顾俊鹏, 等. 贝伐单抗联合 TACE 治疗 TACE- 抵抗性肝癌 13 例疗效观察 [J]. 介入放射学杂志,2015, 24(1): [23] Pinter M, Ulbrich G, Sieghart W, et al. Hepatocellular Carcinoma: APhase II Randomized Controlled Double-Blind Trial of Transarterial Chemoembolization in Combination with Biweekly Intravenous Administration of Bevacizumab or a Placebo [J]. Radiology, 2015: [24] PokuriVK,TomaszewskiGM,Ait-OudhiaS,etal.Efficacy, Safety, and Potential Biomarkers of Sunitinib and Transarterial Chemoembolization (TACE) Combination in Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Phase II Trial[J]. American Journal of Clinical Oncology, [25] Chen J, Zhou C, Long Y, et al. Sunitinib combined with transarterial chemoembolization versus transarterial chemoembolization alone for advanced-stage hepatocellular carcinoma: apropensity score matching study[j]. Tumor Biology, 2015, 36 (1): [26] Kim DW, Talati C, Kim R. Hepatocellular carcinoma (HCC): beyond sorafenib-chemotherapy[j]. Journal of Gastrointestinal Oncology, 2017, 8(2): [27] 赵瑜. 索拉菲尼为主的化疗方案治疗晚期原发性肝细胞癌的疗效观察 [J]. 现代实用医学,2015, 27(4): , 481. [28] Aboualfa GK, Johnson P, Knox JJ, et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: arandomized trial[j]. JAMA, 2010, 304 (19): [29] Abou-Alfa GK, Niedzwieski D, Knox JJ, et al. Phase III randomized study of sorafenib plus doxorubicin versus sorafenib in patientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(hcc):calgb 80802(Alliance)[J]. JClin Oncol, 2016, 34(Suppl 4): 192. [30] Connell LC, Harding JJ, Abou-Alfa GK. Advanced Hepatocellular Cancer: the Current State of Future Research[J]. Current Treatment Options in Oncology, 2016, 17(8):1-16. [31] Melero I, Crocenzi TS, Welling TH, et al. Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA [J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015, 33(suppl 18):LBA101. [32] Sangro B, Melero I, Yau T, et al. Safety and Antitumor Activity of Nivolumab (Nivo) in Patients (pts) with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Interim Analysis of Dose-Expansion Cohorts from the Phase 1/2 CheckMate-040 Study[J]. JClin Oncol, 2016, 34(Suppl): a4078. [33] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansiontrial[j]. Lancet, 2017, 389 (10088) : [34] Sangro B, Park JW, Cruz CMD, et al. A randomized, multicenter, phase 3study of nivolumab vs sorafenib as first-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Check Mate-459 [J]. JClin Oncol, 2016, 34 (Suppl) :atps4147. [35] Sangro B, Gomez-Martin C, Mata MDL, et al. Aclinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C[J]. Journal of Hepatology, 2013, 59(1): [36] Duffy AG, Ulahannan SV, Makorova-Rusher O, et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma[j]. Journal of Hepatology, 2016, 66 (3): [37] Lv J, Zhu B, Zhang L, et al. Detection and screening of small molecule agents for overcoming Sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma: a bioinformatics study[j]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine, 2015, 8 (2): [38] Han P, Li H, Jiang X, et al. Dual inhibition of Akt and c-met as a second-line therapy following acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells[j]. Molecular Oncology, 2017, 11(3): [39] Ma L, Li G, Zhu H, et al. 2-Methoxyestradiol synergizes with sorafenib to suppress hepatocellular carcinoma by simultaneously dysregulating hypoxia-inducible factor-1 and -2 [J]. Cancer Letters, 2014, 355(1): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 李媚 ) 窑 524 窑

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG