陈龙佩

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萼即蓝
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1 中国肿瘤生物治疗杂志 Chin J Cancer Biother, Jan. 2019, Vol. 26, No DOI: /j.issn x 综述免疫检查点抑制剂在消化系统恶性肿瘤治疗中的应用 Application of immune checkpoint blockades in treatment of digestive malignant cancers 陈龙佩综述 ; 湛先保审阅 ( 海军军医大学附属长海医院肿瘤科, 上海 ) [ 摘要 ] 消化系统肿瘤是人类常见的恶性肿瘤, 其中胃癌结直肠癌胰腺癌的发病率和病死率均较高免疫治疗作为一种新的治疗方法, 正逐步成为多种肿瘤的有效治疗策略之一 CTLA-4 和 PD-1 是通过不同机制负调控 T 细胞活化的关键免疫检查点分子针对这些免疫检查点抑制剂, 已经显示出临床疗效, 并已获美国 FDA 批准用于多种实体瘤的治疗其中, 纳武单抗在延长晚期肝癌患者生存期方面超过了索拉非尼, 派姆单抗在 PD-L1 阳性晚期食管癌有效率可达 30%, 纳武单抗与伊匹单抗联合治疗 dmmr/msi-h 晚期结直肠癌的客观缓解率达到 55% 本文就近年来免疫检查点抑制剂在消化系统肿瘤治疗中的研究进展进行综述 [ 关键词 ] 消化系统肿瘤 ; 免疫检查点抑制剂 ; 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4); 程序性死亡分子 (PD-1) [ 中图分类号 ] R735; R [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] X(2019) 消化系统肿瘤是一组具有高度侵袭性的恶性肿 [1] 瘤, 在全世界范围内产生了巨大的疾病负担目前针对早期消化系统肿瘤, 主要以手术切除为主 ; 对于晚期消化系统肿瘤, 则是采用以放化疗为主的治疗来适当延长患者的生存期 (OS) 由于消化系统肿瘤对化疗药物的耐药性较强复发率较高, 患者的总体预后较差因此, 迫切需要寻找有效的新型治疗方法, 而免疫治疗无疑是发展方向之一免疫疗法已经成为肿瘤治疗领域的研究热点, 目前已在多种肿瘤如黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌和前列腺癌等的 [2-3] 治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性近年来在消化系统肿瘤领域很多免疫治疗也随之发展, 到目前为止, 免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint blockade,icb) 通过抑制肿瘤细胞逃避免疫监视和识别的 [4-5] 作用, 成为免疫治疗最有前景的方式本文就近年来 ICB 在消化系统恶性肿瘤中应用的最新研究进展综述如下 1 ICB 概述肿瘤细胞可通过多种机制逃逸机体免疫应答的监视, 包括在肿瘤微环境中扩增免疫抑制性细胞, 如调节性 T 细胞 (regulatory cell,treg) 和髓系抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cell,mdsc), 表达各种细胞因子和趋化因子 ( 如 TGF-β IL-10 IDO) 及免疫检查点介导的共抑制信号途径 ( 如 CTLA-4 PD-1 TIM-3 LAG3) [6], 这些因素共同促成了肿瘤免疫抑制效应的发展细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4) 和程序性死亡受体 1(programmed death 1,PD-1) 免疫检查点在 T 细胞免疫反应中起负性调控作用 CTLA-4 是活化的 T 细胞和 Treg 表面表达的共同抑制分子,CTLA- 4 受体与抗原呈递细胞上的 B71/B7-2 配体结合将抑 [7] 制 CD28 介导的 T 细胞活化信号途径 CTLA-4 单克隆抗体可以阻止 CTLA-4 与 CD28 竞争 B7 分子, 因此 CD28 信号通路被活化, 并且也减少了肿瘤微环境 [8] 中的免疫抑制性 Treg 细胞抗 CTLA-4 抗体如伊匹单抗 (ipilimumab) 目前已被批准用于治疗黑色素瘤 PD-1 属于 T 细胞共抑制受体, 在活化的 T 细胞 B 细胞及髓系细胞表面均有表达, 与处于抗原提呈细胞 (antigen presenting cell,apc) 细胞表面的配体 PD- L1 PD-L2 等相互作用, 可抑制 T 细胞的过度活化, 维 [9-11] 持机体免疫稳态用 PD-1 或 PD-L1 的阻断性抗体, 可以阻断 PD-1 的抑制作用, 促进 T 细胞的活化, [12-13] 使 T 细胞可以更好地发挥抗肿瘤作用 PD-1 抑制剂目前已批准用于治疗包括黑色素瘤非小细胞肺癌肾细胞癌尿路上皮癌和头颈部癌在内的多种 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 (No , No ) Project supported by the National Naturel Science Foundation of China(No , No ) [ 作者简介 ] 陈龙佩 (1990-), 女, 硕士, 住院医师, 主要从事消化系统肿瘤的临床治疗研究, chenlongpei_2007@126.com [ 通信作者 ] 湛先保 (ZHAN Xianbao,corresponding author), 博士, 教授主任医师, 博士生导师, 主要从事消化系统肿瘤的生物治疗内镜和超声微创诊疗, zhanxianbao@126.com

2 104 中国肿瘤生物治疗杂志, 2019, 26(1) 实体瘤此外, 其他潜在的靶向检查点, 如 OX40 TIM3 和 LAG3 也正在进行临床前和临床试验中的评估 2 CTLA-4 抗体 2.1 伊匹单抗伊匹单抗是最早获得美国 FDA 批准并用于临床的 ICB [14], 但在消化系统肿瘤中的治疗效果却并不理想一项 Ⅱ 期临床试验 (NCT ) [15] 评估了胃癌和胃食管交界部腺癌患者接受完一线化疗方案后, 使用伊匹单抗治疗与最佳支持治疗方案, 从免疫相关无进展生存率 (immune-related progression-free survival,irpfs) 上看, 两组治疗效果比较差异无统计 [16] 学意义 (2.9 vs 4.9 个月,P>0.05) Ⅱ 期试验评估了伊匹单抗对晚期胰腺癌的疗效, 结果显示 27 例受试者中没有患者达到符合 RECIST 标准的肿瘤缓解, 这主要是由于胰腺癌的免疫抑制微环境是高度异质性的, 鉴于 RECIST 或 WHO 标准可能不能科学评估对肿瘤免疫治疗的疗效一项 Ⅰb 期临床试验 (NCT ) [17] 评估了伊匹单抗和吉西他滨 (gemcitabine) 联合应用治疗 Ⅲ- Ⅳ 期或不能手术切除的复发性胰腺癌的疗效, 按照 3+3 方案进行剂量递增, 最大耐受剂量 (maximal tolerable dose,mtd) 为吉西他滨 mg/m 2 + 伊匹单抗 3 mg/kg,16 例入组患者中,2 例部分缓解 (PR) 5 例疾病稳定 (SD), 中位 PFS 和 OS 分别为 2.5 和 8.5 个月此外, 伊匹单抗还可与胰腺癌疫苗联合用药, 一项 Ⅰb 期单臂试验 (NCT ) [18] 用于明确伊匹单抗单药或与 GM-CSF 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 (GM-CSF modified tumor cell vaccine,gvax) 联合应用时对既往治疗过的胰腺癌患者的疗效进行评估, 单药组和联合治疗组分别有 2 3 例患者达到 SD, 联合治疗组的生存预后更好, 中位 OS 为 5.7 vs 3.6 个月,1 年 OS 率为 27% vs 7% 总体来说, 伊匹单抗联合化疗或疫苗治疗胰腺癌, 较单药治疗效果更好 2.2 曲美姆单抗 (tremelimumab) 曲美姆单抗是完全人源化的抗 CTLA-4 单克隆 [19] 抗体, 已获得美国 FDA 批准用于临床治疗在 Ⅱ 期临床试验 (NCT ) [20] 中, 采用曲美姆单抗治疗伴有慢性丙肝病毒感染的晚期肝癌患者, 研究纳入了 17 例患者, 客观缓解率 (ORR) 为 17.6%, 疾病控制率 (DCR) 为 76.4%, 肿瘤进展时间 (time to progress,ttp) 为 6.5 个月, 同时还观察到病毒负荷显著下降也有临床试验 (NCT ) [21] 显示, 曲美姆单抗联合动脉化疗栓塞术射频消融和冷冻消融等治疗 32 例晚期肝癌和 9 例胆管癌患者, 获得一定的临床效果,17 例患者可评价疗效, 其中 4 例 PR, 患者中位 PFS 为 5.7 个月 3 PD-1/PD-L1 抗体 3.1 派姆单抗 (pembrolizumab) 派姆单抗是人源化的抗 PD-1 抗体一项派姆单抗单药治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌的多中心非随机 Ⅰb 期研究 (KEYNOTE-012,NCT ) [22] 共纳入 39 例患者, 接受每 2 周 1 次的 10 mg/kg 派姆单抗治疗 ; 在 36 例接受治疗有效性评估的患者中,ORR 为 22%, 中位疗效持续时间 (duration of response,dor) 为 24 周,PD-L1 的表达水平与 ORR 相关 ( 单侧 P=0.10) 该结果引起了另一项 Ⅱ 期临床试验 KEYNOTE-059 (NCT ) [23], 即派姆单抗联合化疗 ( 顺铂 80 mg/m 2,5-FU 800 mg/m 2 ) 用于一线治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌, 结果表明, 在 25 例患者中,ORR 为 60%(95% CI 为 38.7~78.9), 其中,PD-L1 阳性患者 ORR 为 68.8%, 中位 DoR 为 4.6 个月, 无治疗相关死亡病例发生根据目前已完成的小型临床试验结果显示, 派姆单抗联合 5-FU 和顺铂一线治疗晚期胃癌是安全可靠的 Ⅰb 期临床试验 (KEYNOTE-028,NCT ) [24] 食管癌队列中派姆单抗的治疗结果显示, 在入组的 23 例 PD-L1 阳性食管或食管胃结合部鳞状细胞癌或腺癌患者中,ORR 为 30.4%,DoR 为 15 个月, 提示派姆单抗在 PD-L1 阳性晚期食管癌治疗中有一定疗效目前, 还有多项涉及胃癌和食管癌的抗 PD-1 疗法正在进行 Ⅲ 期临床研究 KEYNOTE-062 是一项随机 [25] Ⅲ 期临床研究, 评估派姆单抗作为单药治疗或联合化疗 (5-FU 和顺铂 ) 作为 PD-L1 阳性晚期胃癌或胃食管连接癌症患者的一线治疗 (NCT ) KEY- [26] NOTE-181 是一项 Ⅲ 期随机开放性试验, 在既往一线标准治疗后发生进展的晚期 / 转移性食管癌受试者中, 比较派姆单抗与化疗二线治疗 ( 紫衫醇或多西他赛或伊立替康 ) 的疗效与安全性 (NCT ), 派姆单抗在 PD-L1 阳性患者中与标准化疗方案相比, 使 OS 实现了统计学上显著和临床意义的改善一项 Ⅱ 期临床试验 (NCT ) [27] 评估了错配修复 (mis-match repair,mmr) 基因状态指导下的派姆单抗单药治疗在晚期肿瘤中的临床疗效, 该研究纳入了已经接受所有标准治疗后失败的晚期病例, 根据 MMR 状态将患者分为 3 组 MMR 突变 (dmmr) 的结直肠癌 (colorectal cancer,crc) MMR 正常 (pmmr) 的 CRC 以及 dmmr 的其他肿瘤, 给予派姆单抗治疗,3 组的 20 周免疫相关的客观反应率 (immune - related-objective response rate,irorr) 分别为

3 陈龙佩, 等. 免疫检查点抑制剂在消化系统恶性肿瘤治疗中的应用 40% 0 71%;20 周免疫相关无进展生存率 (immunerelated progression-free survival rate,irpfsr) 分别为 78% 11% 67% 在 2016 年 ASCO 年会上, 该研究扩大了 dmmr CRC 组样本数 ( 从 11 例扩大到 28 例 ), 结 [28] 果仍然 ORR 高达 57%, 中位 PFS 和 OS 尚未达到, 表明 MMR 缺陷型 CRC 肿瘤从抗 PD-1 治疗中可获得持久的益处 Ⅱ 期临床研究 KEYNOTE -164 (NCT ) [29] 治疗高度微卫星不稳定性 (microsatellite instability-high,msi-h) 转移性 CRC 患者显示, 截至 2017 年 9 月 12 日,ORR 为 32%(95%CI 为 21~45), 中位 PFS 为 4.1 个月, 中位 OS 未达到,12 个月 OS 率为 76% 派姆单抗在 dmmr CRC 中的 Ⅲ 期研究 (KEYNOTE-177,NCT ) [30] 正在进行中上述临床试验疗效虽然令人鼓舞, 但 ICB 对大部分 pmmr CRC 患者的疗效并不乐观 [31] 在一项单臂开放性 Ⅱ 期试验 KEYNOTE-224 研究中,104 例无法耐受索拉非尼 (sorafenib) 疗法的晚期肝细胞癌患者接受了派姆单抗的治疗, 试验结果表明, 派姆单抗在这些患者中达到的 ORR 为 16.3%, 中位 PFS 为 4.8 个月, 中位 OS 尚未达到此外,Ⅲ 期试验 KEYNOTE-240 和 KEYNOTE-394 [32] 目前正在评估派姆单抗作为单独的二线疗法治疗晚期肝细胞癌患者的效果 (NCT 和 NCT ) 3.2 Avelumab 抗 PD-L1 药物 avelumab 是一种靶向 PD-L1 的人源性 Ig-G1 单克隆抗体, 目前在多种恶性肿瘤中进行临床研究在 JAVELIN 研究 (NCT ) [33] 中,avelumab 单药用于胃癌和食管胃结合部腺癌的一线维持治疗或二线治疗, 分别入组 89 例和 62 例患者, 未确诊的 ORR 分别为 9.0%(2 例 CR, 6 例 PR) 9.7%(6 例 PR),DCR 分别为 57.3% 和 29.0%, 中位 PFS 分别为 12.0 周和 6.0 周 avelumab 单药在接受 2 种治疗模式的未经选择的胃癌或食管胃结合部腺癌患者中表现出可接受的安全性和前景可观的临床活性, 目前 2 项关于 avelumab 在胃癌中的随机 Ⅲ 期临床试验正在进行中 (NCT , NCT ) [34-35] 3.3 纳武单抗 (nivolumab) 目前, 纳武单抗已经加快获批用于索拉非尼治疗后进展或不耐受的肝癌患者, 这是基于 CheckMate-040 研究的数据, 一项 Ⅰ/Ⅱ 期纳武单抗的开放剂量递增试验在 262 例或不伴丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染的进展期肝癌患者中显示出可控的安全性和有效性证据 (NCT ) 在 Ⅰ 期爬坡试验 (48 例 ) 中,42 例接受评估的患者有 8 例对抗 PD- 1 抗体产生应答, 肿瘤缩小了 30%, 有 4 例患者超过 12 个 105 月,12 个月时的总存活率是 62%; 在剂量扩张阶段, 共有 214 例患者参与, 其中 145 例索拉非尼患者在试验剂量扩张期的 ORR 达到 18.6%,DCR 达到 64.1% 总体而言,15% 的患者达到 ORR, 中位 TTP 为 17 个月,50% 的患者达到 SD, 所有亚组的总 DCR 为 68% [36-37] 结果表明, 纳武单抗对于晚期肝癌患者表现出良好的安全性及耐受性, 持久的 ORR 说明纳武单抗具备治疗晚期肝 [38] 癌的潜力在一项 Ⅲ 期 (NCT ) 试验中,493 例接受纳武单抗治疗的胃癌和胃食管结合部腺癌患者的 ORR 为 11.2%, 中位 PFS 为 1.61 个月, 中位 OS 为 5.26 个月此外, 一项 Ⅱ 期临床研究 (STELLAR,NCT ) [39] 比较了 GVAX + CRS-207 联合或不联合纳武单抗治疗转移性胰腺癌患者, 旨在明确加用纳武单抗是否可以 [40] 给患者带来额外的生存获益在另一项试验中, 纳武单抗联合 DC 疫苗治疗转移性胰腺癌, 到目前为止, 接受过治疗的 7 例患者中, 已经观察到 2 例 PR 3.4 度伐单抗 (durvalumab) 度伐单抗是一种抗人 PD-L1 的 IgG1κ 单克隆抗体在 I 期临床研究中, 将度伐单抗用于 408 例多种实体瘤患者, 其中纳入 19 例晚期肝细胞癌患者, 可评估晚期肝细胞癌患者的 DCR 为 21% [41] 在一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验 (NCT ) [42] 中,39 例索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌患者接受了度伐单抗治疗,ORR 为 10.3%,DCR 为 33.3%, 中位 OS 为 13.2 个月一项随机多中心 Ⅲ 期 HIMALAYA 试验 (NCT ) [43] 将研究度伐单抗对以前未经治疗的不可切除的晚期肝细胞癌患者的疗效 3.5 阿特朱单抗 (atezolizumab) [44] 阿特朱单抗是一种 PD-L1 抑制剂, 一项 Ⅰb 期试验以先前未接受过治疗的不可手术的或转移性晚期肝细胞癌患者为对象, 对阿特朱单抗与贝伐珠单抗的联合用药进行了观察, 中位随访时间 10.3 个月,23 例可评价患者的 ORR 为 65% FDA 对这一联合疗法用于晚期或转移性晚期肝细胞癌一线治疗的适应证认定为突破性疗法一项 Ⅲ 期 IMbrave150(NCT ) [45] 正在比较阿特朱单抗 / 贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗局部晚期或转移性晚期肝细胞癌患者的安全性与有效性在另一项阿特朱单抗联合贝伐单抗治疗既往治疗失败的 MSI-H 转移性 CRC 的 Ⅰb 期临床试验 (NCT ) [46] 中, 已入组的 10 例患者平均随访时间 11.1 个月, 其中 ORR 为 30%,DCR 为 90%, 中位 OS 未达到 4 CTLA-4 抗体联合 PD-1 抗体将抗 CTLA-4 和抗 PD-1 结合在一起是正在进行的 CheckMate-032 试验 (NCT ) [47] 中探索的

4 106 中国肿瘤生物治疗杂志, 2019, 26(1) 另一种潜在的免疫治疗策略 CheckMate032 是一项 Ⅰ/Ⅱ 期试验, 评估了 PD-1 单抗纳武单抗联合 CTLA-4 抑制剂伊匹单抗在晚期胃癌中的疗效和安全性, 该试验共有 160 例患者入组, 被随机分为 3 组, 分别接受纳武单抗 3 mg/kg 纳武单抗 1 mg/kg+ 伊匹单抗 3 mg/kg 纳武单抗 3 mg/kg + 伊匹单抗 1 mg/ kg,3 组患者的 ORR 分别为 12% 24% 和 8%, 这项研究证实纳武单抗 +/- 伊匹单抗在进展期胃癌食管癌胃食管结合部腺癌患者中可获得持续的治疗反应及长期的 OS CheckMate-142(NCT ) [48] 是一项在 dmmr/msi-h 晚期复治 CRC 患者中观察 ICB 疗效和安全性的研究, 患者共分为 3 组 : 纳武单抗 3 mg/kg 单药组纳武单抗 3 mg/kg + 伊匹单抗 1 mg/ kg 联合组纳武单抗 1 mg/kg + 伊匹单抗 3 mg/kg 联合组,2018 年 ASCO 年会上对纳武单抗 3 mg/kg + 伊匹单抗 1 mg/kg 联合组的 119 例患者治疗情况进行了完整的报道, 该研究显示 119 例患者的 ORR 达到 55%,DCR 达到 80%,77% 的患者有不同程度的肿瘤缩小, 表明 dmmr/msi-h 晚期 CRC 患者在纳武单抗单药和纳武单抗联合 CTLA-4 抑制剂伊匹单抗的双靶向治疗中受益此外, 抗 CTLA-4 抗体曲美姆单抗还可与抗 PD-1 单克隆抗体度伐单抗联合应用可能有助于治疗胰腺癌目前正在进行的 Ⅱ 期临床试验 (NCT ) [49], 旨在评估度伐单抗 +/- 曲美姆单抗一线治疗转移性胰腺癌的 [50] 有效性在之前的 Ⅰ/Ⅱ 期 (NCT ) 研究中, 评估了 40 例晚期肝细胞癌患者度伐单抗联合曲美姆单抗用药的安全性和耐受性, 确诊的 ORR 仅仅达到 15%, 中位反应时间为 8 周, 试验数据较有限随后开展了一项患者样本更多的随机开放多中心 Ⅲ 期试验 (NCT ) [43], 研究度伐单抗 +/- 曲美姆单抗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的疗效试验扩大样本例数, 预计招募例患者, 主要研究终点为 OS 将抗 PD-1 治疗与靶向药物联合是另一种治疗策 [51] 略一项随机开放标签 Ⅱ 期临床研究比较了布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 acalabrutinib+/- 派姆单抗在转移性胰腺癌患者中的疗效 (NCT ), 在 23 例可评价有效性的患者中,3 例 PR 5 例 SD 5 其他的 ICB 其他潜在的 ICB, 如 OX40 TIM3 和 LAG3 也正在进行临床前和临床试验中的评估 OX40 是肿瘤坏死因子受体超家族成员 4, 在临床试验中, 阻断 OX40 表现出良好的前景 TIM3 选择性表达于分化的 Th1 细胞而不是 Th2 细胞, 提示其 [52] 可能是一个很有潜力的靶点目前, 研究 TIM-3 抗体 MBG453 单药应用及其联合 PD-1 抑制剂 (PDR001) 治疗晚期恶性肿瘤安全性和有效性的临床试验 (NCT ) 正在进行中另外, 目前在临床试验 (NCT ) [53] 中的 TIM-3 抗体 TSR-022 也用于单独或者和 PD-1 抗体联用治疗晚期或转移性实体瘤 LAG3 主要表达于 Treg 细胞, 也是肿瘤免疫治疗药物开发的一个重要靶点与单个抗体治疗相比,LAG-3 抗体与 PD-1 抗体联用在 MC38 细胞的 CRC 模型中可显著延长荷瘤动物的 OS [54] 另外, 有临床研究 (NCT ) [55] 评估 LAG3 抗体 (LAG525) 单药及其联合 PDR001 治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性和疗效, 同时另一项研究 (NCT ) [56] 评估 LAG3 抗体联合或不联合抗 PD-1 抗体治疗实体肿瘤的安全性及有效性, 目前这两项研究均在进行中 6 结语近年来, 免疫治疗已经成为肿瘤治疗不可或缺的一部分, 其中 ICB 在消化系统肿瘤中取得了一定的治疗效果比如, 纳武单抗治疗肝癌派姆单抗治疗 PD-L1 阳性晚期食管癌和 dmmr/msi-h 晚期结直肠癌的疗效令人鼓舞但随着 ICB 在治疗消化系统肿瘤中的深入研究, 诸多问题逐渐显现, 部分关键问题尚待解决比如, 免疫治疗的疗效评价标准, 是否联合化疗及其策略, 合理的给药顺序,ICB 的副作用预防与处理, 更精确严谨的患者分类,PD-L1 阳性的界定判定标准, 以及 ICB 疗效的生物预测标志物等, 这些问题将有待进一步的临床试验来评估 [ 参考文献 ] [1] POURHOSEINGHOLI M A, VAHEDI M, BAGHESTANI A R. Burden of gastrointestinal cancer in Asia:an overview[j/ol]. Gastroenterol Hepatol Bed Bench, 2015, 8(1): 19-27[ ]. [2] LI S, CHEN S, YANG L, et al. The role of PD-1 and PD-L1 in T- cell immune suppression in patients with hematological malignancies[j / OL]. J Hematol Oncol, 2013, 6(1): 74[ ]. DOI: / [3] HANEQ, LI XL, WANGCR, et al. Chimeric antigen receptor-engineered T cells for cancer immunotherapy: progress and challenges[j/ OL]. J Hematol Oncol, 2013, 6(1): 47[ ]. gov/pmc/articles/pmc /. DOI: / [4] PARDOLL D M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[j]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): DOI: /nrc3239. [5] GUBIN M M, ZHANG X, SCHUSTER H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens [J]. Nature, 2014, 515(7528): DOI: /nature [6] GOEL G, SUN W. Cancer immunotherapy in clinical practice-the past,

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中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例