肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No. 5 前言原发性肝癌 (primary liver cancer,plc) 是一种常见的消化系统恶性肿瘤, 肝细胞癌 (hepatocel

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麒井
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1 肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No 索拉非尼治疗中晚期肝癌的临床观察临床研究余家密, 王晓杰 *, 郭增清, 陈誉, 陈玲 ( 福建省肿瘤医院内科, 福建福州,350001) 摘要 : 目的探讨索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效安全性及其预后影响因素方法回顾性研究我院 54 例应用索拉非尼治疗 3 个月以上的中晚期肝癌患者, 分析其客观疗效肿瘤进展时间 (TTP) 总生存期 (OS) 及不良反应的发生情况结果 54 例患者服药 1.5 月后疾病控制率 (DCR) 为 88.9%, 服药 3 月后 DCR 为 72.2%, 患者的中位 TTP 为 6.0 个月 (1.5~11.5 个月 ), 中位 OS 为 11.0 个月 (3.0~40.0 个月 ) 单用索拉非尼和联合索拉非尼治疗的患者, 中位 TTP 和 OS 比较均无显著性差异 (P>0.05), 索拉非尼治疗时间 <4.5 月的患者, 中位 TTP 和 OS 均较索拉非尼治疗时间 4.5 月的患者显著缩短 (P<0.01), 治疗前血清 AFP 水平 400 ng ml -1 患者 TTP 和 OS 均较治疗前血清 AFP 水平 <400 ng ml -1 患者显著缩短 (P<0.05) 手足皮肤反应腹泻高血压是索拉非尼治疗所致的主要不良反应结论索拉非尼可有效治疗中晚期肝癌, 不良反应可耐受单用或联合应用索拉非尼治疗中晚期肝癌的预后相当, 索拉非尼治疗时间及患者治疗前血清 AFP 水平与索拉非尼治疗中晚期肝癌的预后有关关键词 : 中晚期原发性肝癌 ; 索拉非尼 ; 预后 ; 甲胎蛋白中图分类号 :R735.7 文献标识码 :A 文章编号 : (2014) doi: /j.issn Clinical Observation on the Sorafenib in the Treatment of Middle and Advanced Primary Hepatocellular Carcinoma YU Jiami, WANG Xiaojie *, GUO Zengqing, CHEN Yu, CHEN Ling (Internal medicine department, Fujjian Provincial Cancer Hospital, FuZhou, Fujian, , China) Abstract: Objective To study the clinical efficacy and safety as well as the influencing factors of prognosis of Sorafenib in the treatment of middle and advanced primary hepatocellular carcinoma (PHC). Methods Fifty-four patients with middle and advanced primary hepatocellular carcinoma treated in our hospital by sorafenib for at least three months were retrospectively analyzed, and the objective efficacy, time to progression (TTP), overall survival (OS) and incidence of adverse effects were observed during the treatment. Results After treatment for 1.5 months, the disease control rate (DCR) was 88.9%, but was 72.2% after 3 months treatment. The median TTP was 6.0 months (1.5 ~ 11.5 months), and median OS was 11.0 months (3.0 ~ 40.0 months). No significant differences were found in the median TTP and OS between patients treated by Sorafenib alone and those by combination with Sorafenib. The median TTP and OS of patients who were treated by Sorafenib for <4.5 months were significantly shorter than those of patients who were treated by Sorafenib for 4.5 months (P<0.01). The median TTP and OS of patients whose serum AFP level 400 ng ml -1 before treatment were obviously shorter than those of patients whose serum AFP level <400 ng ml -1 before treatment (P<0.05). Moreover, the main adverse events leading to discontinuation of sorafenib treatment included hand-foot skin reaction, diarrhea, and hypertension. Conclusion This study showed that Sorafenib was safe and effective in the treatment of middle and advanced PHC. The prognosis of PHC patients treated by Sorafenib alone was equal to that of patients treated by combination with Sorafenib. The treatment duration of Sorafenib and the serum AFP level before treatment were significantly related to the prognosis of PHC patients. Key words: Middle and advanced primary liver cancer (PLC); Sorafenib; Prognosis; Alpha fetoprotein 基金项目 : 国家临床重点专科建设项目资助作者简介 : 余家密, 女, 硕士研究生, 主治医师, 研究方向 : 消化肿瘤内科, amizlyy2007@163.com * 通讯作者 : 王晓杰, 男, 副主任医师, 研究方向 : 消化肿瘤内科, @qq.com

2 肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No. 5 前言原发性肝癌 (primary liver cancer,plc) 是一种常见的消化系统恶性肿瘤, 肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 为原发性肝癌的主要病理类型, 占 90% 以上, 由于其起病隐匿, 早期没有症状或症状不明显, 进展迅速, 确诊时大多数患者已经发展为局部晚期或出现远处转移, 治疗困难, 预后差, 其发病率及死亡率均居各种恶性肿瘤的前列近年来, 基于 SHARP 研究和 Oriental 研究的结果证实索拉非尼是唯一一个可以有效延长中晚期 PLC 患者总 [1,2] 生存期的分子靶向药物, 其在临床中的应用越来越广泛本研究通过回顾性分析我院 2008 年 7 月至 2013 年 7 月间应用索拉非尼治疗的中晚期肝癌患者的临床资料, 旨在评价该药治疗中晚期肝癌的临床疗效及安全性 1 资料与方法 1. 1 入选标准 (1) 肝内或肝外病灶病理学检查证实为 P L C 或影像学检查诊断为 P L C 且 AFP<400 ng ml -1 或 AFP 400 ng ml -1 持续 2 个月, 并排除妊娠生殖系统及胚胎源性肿瘤活动性肝病及转移性肝癌 ;(2) 存在至少一个经 CT 或 MRI 证实的可评估病灶 ;(3) 肝脏病灶无法手术切除或伴有远处转移 ;(4) 肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B 级 ;(5)ECOG 评分为 0 ~ 2 分 ;(6) 预计生存时间大于 3 个月剔除标准 :(1) 除病变进展和死亡病例外, 患者服用索拉非尼时间少于 3 个月 ;(2) 因难以耐受不良反应或其他原因停服药物超过 1 个月 1.2 一般资料收集我院 2008 年 7 月至 2013 年 7 月间应用索拉非尼治疗的中晚期 PLC 患者 54 例, 所有患者均符合上述入选标准其中男性 49 例, 女性 5 例, 年龄 26 ~ 75 岁, 中位年龄 53 岁 32 例患者经过手术病理组织学或肝穿刺活检确诊为 PLC, 包括肝细胞癌 (HCC)31 例和胆管细胞癌 (ICC) 1 例 ; 另 22 例患者符合国家规范的肝癌临床诊断标 [3] 准, 临床诊断为 PLC 患者的一般资料详见表治疗方法及疗效评价采用索拉非尼片剂 ( 德国拜耳公司 ) 连续用药方案, 用法为 400 mg 口服,bid, 服药前后 2 小时禁止服用高脂类食物治表例中晚期原发性肝癌患者的一般资料 Tab1. General information of 54 patients with middle and Medium age(year) Items 疗前评估患者的体力状况, 采用美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 评价标准, 并根据 4 周内接受的影像学检查 (CT MRI) 发现的可测量病灶为治疗基线, 在服药后第 6 周及第 12 周各接受 1 次影像学检查, 以后每隔 8 周接受 1 次影像学检查按照实体瘤治疗疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)Version 1.1 评价治疗效果, 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD); n (53)26~75 Gender male 49 female 5 ECOG score Child-Pugh A 48 B 6 AFP <400 ng ml ng ml Types of hepatitis HBV 48 HCV 1 no hepatitis 5 Cirrhosis yes 24 no 30 TNM stages III 32 IV 22 Great vascular invasion 34 Distant metastasis 20 Initial treatment 8 Retreatment 46 Second-line treatment 26 Third-line or more treatment 20 Past treatment Local(intervene,radiotherapy) 42 Chemotherapy for whole body 2 Operation 16 Immunotherapy 6

3 肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No 以 (CR+PR+SD) 计算疾病控制率 (DCR) 肿瘤疾病进展时间 (TTP) 定义为从入组开始至肿瘤客观进展的时间, 总生存期 (OS) 为从入组开始至死亡或末次随访的时间同时, 监测患者血清的 AFP 水平索拉非尼药物相关毒性反应分级根据美国国立癌症研究所常见毒性事件标准第 3 版 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCI-CTC) 既往多项研究结果表明, 索拉非尼治疗后首次出现疾病进展时继续服用索拉菲尼的患者较停用的患者生存 [4-6] 期有所延长, 故本研究中对于已服用索拉非尼而出现影像学进展的肝癌患者进行评估, 如认为患者能够继续从索拉非尼治疗中获益, 则继续给予索拉非尼治疗在索拉非尼治疗的同时可以接受局部治疗放射治疗免疫治疗及对症支持治疗等如治疗过程中的不良反应确定为索拉非尼所引起, 则暂停或减少索拉非尼的用量 1.4 统计学分析所得数据采用 SPSS 19.0 统计软件进行分析处理, 生存分析采用 Kaplan-Meier 法, 以 P<0.05 为差异有统计学意义的标准图 1 54 例中晚期原发性肝癌患者的 TTP 情况 Fig.1 Time to progression of 54 patients with middle and 2 结果 2.1 近期疗效 54 例入组患者均进行了疗效评估, 在服药 1.5 月后 RECIST 评价结果为 :SD 45 例, PD 6 例,PR 3 例,CR 0 例,DCR 为 88.9% 服药 3 月后再评价 :SD 39 例,PD 15 例,PR 及 CR 均为 0 例,DCR 为 72.2% 2.2 TTP 和 OS 对 54 例患者随访至 2013 年 12 月,39 例 (72.2%) 患者死亡,15 例 (27.8%) 存活, 仍继续服药, 中位 TTP 为 6.0 个月 (1.5 ~ 11.5 个月 ), 中位 OS 为 11.0 个月 (3.0 ~ 40.0 个月 ), 见图分层分析单用或联用索拉非尼 54 例患者中, 单用索拉非尼治疗者 16 例, 其 TTP 为 5.0 月,OS 为 9.6 月 ; 联合索拉非尼治疗者 38 例, 其 TTP 为 6.0 月,OS 为 13.0 月, 两组差异无统计学意义 (P>0.05) 索拉非尼治疗时间将 54 例患者按照索拉非尼治疗的时间长度分为索拉非尼治疗 <4.5 月者 (21 例 ) 和索拉非尼治疗 4.5 月者 (33 例 ) <4.5 月和 4.5 月患者的 TTP 分别为 3.3 和 10.0, 差异具有统计学意义 (P<0.01);<4.5 月和 4.5 月患图 2 54 例中晚期原发性肝癌患者的 OS 情况 Fig. 2 The overall survival of 54 patients with middle and 者的 OS 分别为 5.0 和 19.0, 差异具有统计学意义 (P<0.01) 在索拉非尼治疗 4.5 月的 33 例患者中, 有 26 例患者出现疾病进展后继续服用索拉非尼, 其 OS 为 22.0 月治疗前血清 AFP 水平治疗前,54 例患者中, 血清 AFP 400 ng ml -1 者 24 例, 其 TTP 和 OS 分别为 4.5 个月和 6 个月, 血清 AFP<400 ng ml -1 者 30 例, 其 TTP 和 OS 分别为 11.0 个月和 28 个月, 两组差异具有统计学意义 (P<0.05), 见图 3 图不良反应常见不良反应包括 : 手足皮肤反应 (HFSR), 发生率为 42.5%; 其次为腹泻, 发生率为 29.6%; 高血压的发生率为 18.5%; 肝功能损害表现为转氨酶胆红素的升高, 发生率为 20.3 % 见表 2

4 肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No. 5 3 讨论图 3 AFP<400 ng ml -1 与 AFP 400 ng ml -1 中晚期原发性肝癌患者的 TTP 比较 Fig. 3 Comparison of the TTP between patients with serum AFP<400 ng ml -1 and those with serum AFP 400 ng ml -1 图 4 AFP<400 ng ml -1 与 AFP 400 ng ml -1 中晚期原发性肝癌患者的 OS 比较 Fig. 4 Comparison of the OS between patients with serum AFP<400 ng ml -1 and those with serum AFP 400 ng ml -1 表 2 54 例患者服用索拉非尼后不良反应的发生情况 ( 例,%) Tab. 2 The incidence of adverse reactions of 54 patients taking sorafenib(n,%) Adverse reactions Grade I Grade II Grade III~IV Total Hand-foot skin reaction 17(31.5) 5(9.2) 1(1.8) 23(42.5) Diarrhea 10(18.5) 6(11.1) 0(0.0) 16(29.6) Hypertension 7(13.0) 2(3.7) 1(1.8) 10(18.5) Feeble 12(22.2) 2(3.7) 0(0.0) 14(25.9) Myelosuppression 3(5.5) 3(5.5) 4(7.5) 10(18.5) Increase of hematoidin 8(14.8) 3(5.5) 0(0.0) 11(20.3) Poor appetite 12(22.2) 0(0.0) 0(0.0) 12(22.2) 索拉非尼既可通过抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板源性生长因子受体 (PDGFR) 阻断肿瘤血管生成, 又可以通过阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖, 从而发挥抗癌作用国际多中心 Ⅲ 期临床研究证明索拉非尼能延缓 HCC 的进展, 明显延长晚期患者生存期, 且安全性较好, 已相继获得欧洲 EMEA 美国 FDA 和我国 SFDA 的批准, 将其用于治疗不能手术切除和远处转移的原发性晚期肝癌, 推荐作为晚期肝癌的一线 [7,8] 标准系统治疗药物本研究回顾性分析了 54 例使用索拉非尼治疗的中晚期 PLC 患者的临床资料, 虽然没有患者达到完全缓解, 但疾病控制率达 88.9%, 提示疗效较好进一步的随访研究表明, 索拉非尼治疗的 OS 为 11.0 个月, 一小部分患者的生存期甚至达 40 个月, 提示索拉非尼或能控制肿瘤的生长, 延缓病情进展, 使患者实现带瘤生存 [9] 鉴于索拉非尼在治疗肾癌时出现病情进展后继续服用患者仍可受 [10] 益, 本研究中部分患者病情进展后仍选择继续服用索拉非尼, 在一定程度上延长了患者的生存期血清 AFP 水平不仅能用于辅助诊断肝癌, 还可以用于监测肝癌患者病情的变化, 甚至评价治疗疗效本研究通过比较 AFP 水平基础值 400 ng ml -1 和 <400 ng ml -1 PLC 患者的 TTP 和 OS, 发现 AFP 水平基础值 400 ng ml -1 的 PLC 患者的 TTP 和 OS 明显缩短, 提示索拉非尼治疗 AFP 水平 [11] 低的 PLC 患者可能有更好的疗效, 这与 Shim 等的研究相一致对于 AFP 异常患者, 经治疗后,16 例患者治疗后监测 AFP 水平稳定, 提示对于 AFP 阳性的患者, 索拉非尼治疗过程中患者 AFP 的稳定和下降可能是治疗有效的预测标志之一, 但仍需大样本病例观察加以证实此外, 服用索拉非尼 >4.5 月的患者, 中位生存期较 <4.5 月者明显延长, 这与 Masahto Nakano [12] 的研究报道相一致, 表明索拉非尼治疗维持时间与其预后有关, 提示即便减量维持或中断后再次服用, 患者均应尽可能地维持索拉非尼治疗, 以获得最大的生存获益, 这亦可能是单用索拉非尼与索拉非尼联合其他治疗相比较无显著

5 肿瘤药学 2014 年 10 月第 4 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2014, Vol. 4, No 性差异的可能原因, 但仍需扩大病例数证实及去除选择治疗时机不一等影响因素此外, 本研究结果显示, 手足皮肤反应腹泻和乏力位居索拉非尼药物相关不良反应的前 3 位, 这与国内文献报道基本一致 [13], 而国外文献报道索拉非尼的常见不良反应依次为皮疹腹泻手足皮肤反应和乏力, 个别国外文献报道血压升高的发生率亦较高 [14] 出现上述差异, 可能与人种地域及肝病背景等因素有关, 但也不排除本研究观察例数偏少所造成的偏差, 其原因有待进一步考证综上所述, 索拉非尼对中晚期肝癌具有一定的临床疗效, 且不良反应可以耐受 ; 血清 AFP 的水平有助于预测患者治疗后的预后, 维持索拉非尼的治疗可能有助于患者更好地生存获益, 索拉非尼与介入治疗等其他有针对性的治疗联合可能会进一步提高中晚期 PLC 患者的临床疗效 [15,16] 参考文献 (References) [1] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J]. N Engl J Med, 2008, 359(4): doi: /NEJMoa [2] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet Oncol, 2009, 10(1): doi: /S (08) [3] Ministry of Health P.R.China. Diagnostic and treatment practices of primary liver cancer (2011 edition) [J]. Chin Clin Oncol, 2011, 16(10): [ 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ) [J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(10): ] [4] Desar IM, Mulder SF, Stillebroer AB, et al. The reverse side of the victory: flare up of symptoms after discontinuation of sunitinib or sorafenib in renal cell cancer patients. A report of three cases [J]. Acta Oncol, 2009, 48(6): doi: / [5] Woo HY, Heo J, Yoon KT, et al. Clinical course of sorafenib treatment in patients with hepatocellular carcinoma [J]. Scand J Gastroenterol, 2012, 47(7): doi: / [6] Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, et al. Efficacy of sorafenib beyond first progression in patients with metastatic hepatocellular carcinoma [J]. Hepatol Res, 2014, 44(3): doi: /hepr [7] Fu SR, Lu LG. The application of sorafenib in targeted therapy of hepatocellular carcinoma [J]. Natl Med J Chin, 2012, 92(29): [ 傅思睿, 陆骊工. 索拉菲尼在肝癌靶向治疗中的应用 [J]. 中华医学杂志, 2012, 92(29): ] [8] Gauthier A, HO M. Role of sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: An update [J]. Hepatol Res, 2013, 43(2): doi: /j X x. [9] Gish RG, Baron A. et al. Hepatocellular carcinoma (HCC): current and evolving therapies [J]. IDrugs, 2008, 11(3): [10] Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa- 2a in patients with metastatic renal cell carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(8): doi: /JCO [11] Shim JH, Park JW, Choi JI, et al. Practical efficacy of sorafenib monotherapy for advanced hepatocellular carcinoma patients in a Hepatitis B virus-endemic area [J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(4): doi: /s x. [12] Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, et al. Efficacy, safety, and survival factors for sorafenib treatment in Japanese patients with advanced hepatocellular carcinoma [J]. Oncology, 2013, 84(2): doi: / [13] Yang LQ, Qin SK, Gong XL, et al. Clinical study on sorafenib for treating Chinese patients with advanced primary liver carcinoma [J]. Chin J New Drugs, 2013, 22(17): [ 杨柳青, 秦叔逵, 龚新雷, 等. 索拉非尼治疗国人中晚期原发性肝癌的临床研究 [J]. 中国新药杂志, 2013, 22(17): ] [14] Kerr SH, Kerr DJ. Novel treatments for hepatocellular cancer [J]. Cancer Lett, 2009, 286(1): doi: / j.canlet [15] Zhu AX. Development of sorafenib and other molecularly targeted agents in hepatocellular carcinoma [J]. Cancer, 2008, 112(2): [16] Spangenberg HC, Thimme R, Blum HE. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2009, 6(7): doi: /nrgastro 收稿日期 : 校稿 : 王娟李征 Cite this article as: Yu JM, Wang XJ, Guo ZQ, et al. Clinical observation on the sorafenib in the treatment of middle and advanced primary hepatocellular carcinoma [J]. Anti-tumor Pharm, 2014, 4(5): [ 余家密, 王晓杰, 郭增清, 等. 索拉非尼治疗中晚期肝癌的临床观察 [J]. 肿瘤药学, 2014, 4(5): ]doi: /j.issn

508 ( ) Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 [3], (time to progression, TTP) [5],TTP ;,, , HCC, 2008

508 ( ) Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 [3], (time to progression, TTP) [5],TTP ;,, , HCC, 2008 ( ) 2012 12 6 6 Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 507 陈东赵鹏陈伟殷晓煜肖伟锴梁力建 (sorafenib),, 52, Kaplan-Meier Cox, 52 14.2 (9.5 ~ 18.9) 22 (42.3%) (PD),2 (3.8%) (PR), (53.8%) (SD),