Guideline on Treatment of Smoking

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1 戒烟药物研发指导原则 Development of New Medicinal Products for the Treatment of Smoking 2008 年 12 月欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译药审中心最终核准 1

2 概要 引言 ( 背景 ) 流行病学 已有治疗 适用范围 法律依据 指导原则主要内容 受试者的特征和受试者的选择 基线特征 疗效评价方法 主要终点的定义 次要终点的定义 临床试验的策略和设计 药效学和药代动力学 剂量反应研究 治疗研究 在特殊人群中的研究 临床安全性评价 一般问题 特殊不良事件 定义

3 戒烟药物研发指导原则 概要 本指导原则是为戒烟治疗药品的开发提供临床研究指南 目前, 市场上已有多种治疗模式如尼古丁替代疗法 (NRT) 非典型抗抑郁药( 安非他酮 ) 和部分 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体激动剂 ( 伐尼克兰 ); 其它药物尚处于开发阶段, 如采用尼古丁偶联抗原的免疫疗法 1 由于它们具有不同的作用方式, 随后又出现了不同的戒烟治疗方法, 临床试验在特殊情况下可能需要调整 本文件应视为一般性指南, 应与适用于该主题及治疗目标人群的其它 EU 和 ICH 指南结合起来解读 ( 见第 3 节 ) 1. 引言 ( 背景 ) 众所周知, 吸烟是心血管疾病 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 多种癌症发生的风险因素, 因此吸烟是一个重大的公众健康问题 据估计, 吸烟可能使预期寿命缩短 7-10 年 烟草毒性主要是由烟雾化合物 ( 如多环芳香烃化合物等致癌原 ) 和燃烧产物 ( 如一氧化碳 ) 引起的 烟草含有尼古丁, 尼古丁能产生心血管作用, 如高血压和心率加快 尼古丁能通过胎盘, 也能分泌入乳汁中 在怀孕妇女中, 吸烟可能导致胎盘的退行性变化和胎儿出生体重较低 母亲吸烟也与先天性畸形 ( 如面口裂 ) 和婴儿猝死综合征有关 许多吸烟者可能意识到这些风险并主动停止吸烟, 但戒烟会遇到严重困难 吸食尼古丁可能导致依赖性, 虽然吸烟烟瘾也是由吸烟习惯相关的其它心理因素维持的 尼古丁 ( 烟碱 ) 对烟碱性胆碱能受体具有亲和力 ; 烟碱性胆碱能受体广泛分布于大脑 自主神经节和神经肌肉接点 该受体的天然配体是乙酰胆碱 尼古丁可在不同的器官系统发挥刺激和抑制作用 吸食尼古丁可导致动脉收缩, 影响心血管张力 ; 尼古丁在初次吸烟的人中可引起恶心, 可能诱发代谢变化 ( 高血糖症 ) 它的成瘾性可能是从其突触前作用产生的, 这种突触前作用能影响大脑中的神经递质释放 ( 在伏核奖赏系统中的多巴胺释放 ) 尼古丁戒断表现为其它症状, 如易激惹 焦虑 烦躁不安 注意力不集中 坐立不安 失 1 在文献中, 尼丁古结合抗原也称为尼古丁疫苗 3

4 眠 心率下降和食欲增加 戒断症状的渴求和严重程度, 以及吸烟相关暗示的总体情况, 是维持依赖性的最强烈现象 根据世界卫生组织 ICD-10 和 DSM-IV-TR 的定义, 对药物的依赖性表现为生理 行为和认知现象的集合 ; 其中对个人来说, 吸食某种物质大大优先于曾经具有更大价值的其它行为 诊断依赖性的标准是 : 在其它行为中, 尽管知晓某种物质的害处 控制该物质使用的困难程度 生理戒断症状和耐受性的知识或证据, 但仍有使用该物质的强烈愿望或冲动 尼古丁依赖性与其它药物依赖性的主要区别可能是缺乏日常生活行为中断情况, 因为与非法毒品比较, 烟草是可以自由销售的, 不会像酒精一样引起明显的中毒 但是, 由于越来越多的公共场合和工作地点不允许吸烟, 与数十年前相比, 尼古丁依赖性可能更大程度地干扰日常生活功能 1.1 流行病学据估计, 全世界的成人吸烟率介于 22%-47% 之间 大多数吸烟者始于青春期 在整个欧洲, 吸烟在青少年中的点流行率 (point prevalence rate) 介于 5.5%-24.7% 之间 有人估计, 在欧洲, 有 10%-27% 的怀妇在妊娠过程中继续吸烟 尼古丁依赖性在较低社会经济状态人群中更常见 据估计, 如果当前烟民有 50% 戒烟, 则在本世纪头 25 年期间可以避免 2-3 千万过早死亡 (Lancaster 等,2000) 因此, 当前烟民戒烟是最佳选择, 戒烟可以减少中年时期的死亡率 / 发病率 1.2 已有治疗在发达国家, 医护人员和政府强烈建议戒烟 除咨询辅导计划外, 有几种药物治疗干预的选择 : 尼古丁替代疗法 (NRT); 伐尼克兰, 一种烟碱性乙酰胆碱受体 α4-β2 的部分激动剂 ; 安非他酮 (Zyban ), 一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂 在许多国家,NRT 是一种非处方 (OTC) 产品, 它是以多种剂型上市的, 如贴片 锭剂 鼻喷剂 吸入剂和口胶 可以根据个人喜好和耐受性, 决定是否需要使用一种或几种其它产品 尽管有这些治疗选择, 许多人员在戒断 特别在随时间维持戒断时, 仍表现控制困难 渴求和戒断症状是强烈的 持续的, 而戒烟的一种后果即体重增加的风险可能不会引起注意 因此, 尽管有目前的治疗选择, 许多人尝试戒烟均失败 甚至在几年的长期戒烟期间后, 仍会复发 此外, 由于已有治疗的禁忌 4

5 症, 对一些特殊患者人群的治疗选择是有限的 因此, 尽管当前的治疗选择有确定的疗效, 仍鼓励开发其他药物疗法 2. 适用范围本文件的适用范围是, 对开发用于治疗尼古丁依赖性的新产品, 提供治疗目标 研究设计 评价指标和数据分析等定义的指南 本指南的首要原则是, 首推无药治疗, 药物疗法是戒断和维持戒断的辅助疗法 到目前为止, 这条原则仍是开发产品的基本原则 但是, 将来的产品开发 ( 如尼古丁偶联抗原 ), 可能产生间歇治疗或长期治疗的概念, 以便优化整个生命周期的持续戒断情况 目前, 关于预防的建议仍没有足够的资料, 关于最佳试验设计的前瞻性建议也没有足够的文献 我们认为减少吸烟不是适应症目标 减少吸烟对身体的益处是有争议的 在不能或不愿急剧戒断患者的临床试验中, 更渐进的 减少至戒断 方法可能适用, 但仍认为戒断是最终的治疗目标, 因此主要结果应反映戒断情况 吸烟的初级预防措施, 如尼古丁偶联抗原免疫疗法, 在近期不被认为是目标适应症, 因为不能定义初级预防的目标人群 减少潜在暴露的产品, 如含有较低的多环芳香烃化合物或亚硝胺含量的纸烟, 或无烟烟草产品, 均不在本指导原则的范围内, 因为这些产品不是药品, 属于不同的法律管辖范围 3. 法律依据本文件应与指令 2001/83/EC( 修订 ) 和所有相关 CHMP 指南结合起来解读 ; 相关 CHMP 指南包括 : 支持药品注册的剂量 - 反应信息 CPMP/ICH/378/95 (ICH E4) 临床试验的统计原则 CPMP/ICH/363/96 (ICH E9) 临床试验中的对照组选择 CPMP/ICH/364/96 (ICH E10) 基线共变量的调整 CHMP/EWP/2863/99 缺失数据 CPMP/EWP/177/99 评估临床安全性的人群暴露程度 CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A) 支持特殊人群 - 老年人群的研究 CPMP/ICH/379/99 (ICH E7) 儿童患者人群中药品的临床研究 CPMP/ICH/2711/99 ICH 11) 在人类中的药代动力学研究 (EudraLex vol. 3C C3A) 5

6 关于疫苗临床评价指南的注释 CHMP/VWP/164653/2005 关于妊娠过程中药品暴露的指南 : 需要授权后资料 EMEA/CHMP/313666/2005 关于药物相互作用研究的指南的注释 EMEA/CPMP/EWP/560/95 4. 指导原则主要内容 4.1 受试者的特征和受试者的选择有戒烟意向的烟民符合入选条件, 男女均可 应记录既往尝试戒烟的次数和以往用于戒烟的药物疗法 原则上, 入选条件应尽可能的广泛 受试者可按照他们的尼古丁依赖性水平进行分层, 或按照其它药物治疗的早期使用情况分层 依赖性水平可以采用 Fagerström 尼古丁依赖量表 (FTND) 测量 ;FTND 是用于这个目的的有效工具 如其它工具已被验证, 则也可使用 基线特征至少应记录下述描述性特征 : 人口统计学特征, 如年龄 性别 种族 以及社会 - 经济阶层 ( 可选 ) 开始吸烟的年龄 每天抽吸的香烟数 既往戒烟尝试史及治疗 按照 FTND 或另一个已验证工具测量的依赖性水平 吸烟渴求 / 冲动的数量 一般健康状况 生命体征 ( 如血压 ) 体重 并存疾病, 包括精神疾病 4.2 疗效评价方法 主要终点的定义到目前为止的戒烟研究中, 已采用不同的定义描述戒烟率 ( 如持续戒烟率 总戒烟率 维持戒烟率 长期戒烟率等 ) 可以使用不同的术语定义主要结果, 但它的定义应反映在随访期间没有脱落或复吸的连续戒烟率 有反应者被认为是获得连续戒断 在相当长的随访期间没有失误的人员 需要长期的随访资料, 因为早期复发率不能预测长期戒断情况 ; 长期戒断被认为 6

7 更具相关性 因此在验证性研究中, 随机分组后应随访一年 对近期批准的产品, 已表明 12 周的治疗时间足以看出一年后戒烟率的差别 因此, 治疗的持续时间最好是 6-12 周, 主要终点为一年 在药物治疗结束后, 复吸率可能升高 因此, 对药物治疗期超过 6 个月的长期治疗选择, 主要结果的观察时间应覆盖至少 6 个月的非治疗期 一旦患者药物治疗达到稳定, 可以进行治疗效果 ( 如除去脱落的戒烟率 ) 的评价 ( 如, 一旦药物治疗的滴定调整阶段完成, 则已达到稳态, 或急性戒断症状和渴求已减弱 ) 这个稳定化期间称为宽限期 由于在宽限期可以允许脱落, 此期间不需要纳入到疗效评价中 宽限期的长短依赖于药物药理性质, 需要预定义 对逐级递减 ( 减少至戒断 ) 的研究, 宽限期可能更长 在宽限期仍没有达到戒断的受试者, 被认为是无反应者 在随机化 ( 包括宽限期 ) 后随访丢失的受试者, 被认为是无反应者 吸烟状态应采用自行报告方式测量, 即采用吸烟者日记或结构表测量 吸烟状态应采用生物指标 ( 如一氧化碳或尼古丁 ) 进行验证 次要终点的定义 在治疗结束期间的戒烟率 在 TQD 或宽限期结束后 6 个月的戒烟率 允许偶有脱落 ( 每天少于 5 只香烟 ) 的戒烟率 吸烟渴求 / 冲动的评估 戒断症状尼古丁戒断症状 ( 如易激惹 抑郁 烦躁不安 失眠 注意力不集中 食欲增加 ) 可以通过验证过的量表进行测量, 如威斯康星州吸烟撤出量表 明尼苏达州尼古丁撤出量表或香烟撤出量表 渴求可以采用验证过的量表进行测量, 如 QSU-Brief( 吸烟渴求的简单问卷 ), 或作为前面提到的撤出量表的一项进行测量 测量戒断症状和渴求不仅在药物治疗期间是重要的, 在受试者停药后的一段时间内也是重要的, 这应在研究设计中加以考虑 4.3 临床试验的策略和设计 药效学和药代动力学药效学 / 药代动力学 (PK/PD) 研究应按照 人类中进行药代动力学研究 的 7

8 指南进行 渴求研究可能建立概念验证方案 需要评价尼古丁撤出的药效学模型 此外, 根据作用机制和治疗持续时间, 对中枢神经系统药物可能需要评价心理测量函数的研究 ( 如情绪量表 ) 关于安全性评价, 也请参见本文件第 节 对尼古丁偶联抗原, 应研究在人类中形成抗体的免疫原性和特异性 应对内源性乙酰胆碱的交叉免疫性和可能的临床后果进行检测 这些研究进行时, 应考虑 CHMP/VWP/164653/2005 关于疫苗临床评价指南的注释 对于预期会频繁使用药物 ( 如用于治疗心血管疾病和 COPD 的药物 ) 的这一类吸烟人群, 应研究与这些药物的药代动力学相互作用, 除非有明确的证据表明不可能发生药代动力学相互作用 吸烟和吸食尼古丁可能诱导 CYP 同工酶 ( 如 CYP1A2 2A6); 如果某种新药是由这些同工酶代谢的, 可以考虑药代动力学相互作用研究 对已有产品如 NRT 的产品线扩展, 可能需要引用更早期的研究 根据配方和新配方的药代动力学资料, 可能需要进行其他耐受性研究 剂量反应研究剂量范围研究应最好按对照 平行固定剂量设计进行, 采用至少三种剂量, 以建立最佳剂量 血浆水平可能具有丰富的信息 治疗研究 a. 探索性试验为评价一种药品对尼古丁依赖性的有效性和安全性, 建议采用平行组 双盲 随机化 安慰剂对照试验 由于该适应症已有治疗药物, 可以考虑采用对照药物的平行组设计 应根据对照药物疗效的安慰剂对照证据, 证明对照药物的选择和剂量的合理性 评价治疗时间的长短, 也应考虑到对照药物的剂量学 ( 典型为 8-12 周 ) 在治疗开始时, 应定义目标戒烟日期 (TQD) 和宽限期 通常 TQD 设置于开始治疗后的 2 周内, 但根据产品的药理性质可以选择更长的期间 对尼古丁偶联抗原的研究, 应确认加强免疫应用的次数和免疫接种计划的合理性 此外, 应探讨抗体滴度水平和临床疗效之间的关系 抗体滴度监测的需要 加强免疫接种的需要 b. 验证性试验 8

9 验证性研究应为随机 安慰剂和活性药物对照 三组试验, 应确认对照药物的合理性 对新的口服或非口服产品, 可以采用双模拟试验 由于短期戒断率不能预测持续戒断的情况, 而持续戒断才更具有临床相关性, 因此要获得主要戒断结果, 要求随访至随机化后一年时间 参见第 节了解主要结果的定义 应安排定期随访, 至少为宽限期结束时 治疗结束时 或每月一次达 12 个月, 以确认整个这段期间的吸烟状况 对治疗超过 6 个月的长时间治疗选择, 无药物治疗期随访应至少为 6 个月 对免疫接种计划为 6 个月或以上的尼古丁偶联抗原, 无治疗阶段可能较难于定义, 因为在给予最后一次疫苗后, 免疫水平可能持续较长时间 在这种情况下, 随访至最后一次免疫接种后 6 个月是可以接受的 在以戒烟为主要适应症作为目的的试验中, 任何形式的治疗咨询均应标准化 c. 治疗持续时间如第 节中指出, 试验的持续时间应为 12 个月, 在头 6-12 周进行治疗 在需要更长治疗持续时间的情况下, 应确认这种情况的合理性, 且无药物治疗期应至少为 6 个月 关于治疗时间延长可能对预防复吸或初次失败有益的声明, 应根据随机化 平行撤出研究作出, 其中在正规处方期间后的治疗持续时间应与安慰剂进行比较 要评价维持治疗的其它利益, 需要至少 6 个月无药物治疗的随访 初始有反应者在相当长一段时间戒断后复吸, 可以考虑进行重复治疗的研究 在尼古丁偶联抗原的情况下, 可以比较各种短期和长期计划加强注射的效果 d. 方法学考虑事项 对其它临床试验, 除已确定的考虑事项外, 无需进行任何特殊的考虑事项 参见第 3 节, 了解引用的方法学 EMEA 指南文件 4.4 在特殊人群中的研究儿童在儿童中的研究不是必须的, 因为在这个年龄组, 吸烟不是重大公众健康 9

10 问题 在开发药物产品 ( 如尼古丁偶联抗原 ) 的预防策略时, 这个年龄组可能比较突出 青少年即使没有每天使用, 在首次吸入尼古丁之后, 也会快速发生渴求和戒断症状 一般说来, 青少年很少会主动戒烟, 这可能会影响疗效结果 可以考虑在青少年中进行研究, 但最好是在获得成人的广泛上市经验后进行 如果青少年纳入说明书中, 则药代动力学和安全性数据的产生是具有相关性的 根据药物的药理学, 可以考虑在青少年中监测关于生长和 / 或性成熟 心境障碍等的特殊安全措施 即使在长期吸烟后的老年人中, 戒烟的获益也适用 在这个特殊年龄人群中, 要研究的主要问题是药代动力学数据, 这与剂量调整的指导原则和安全性的指导原则具有相关性 ; 安全性的重点在药物相互作用和心血管效应方面, 而心血管效应与可能的并发 / 基础心血管疾病有关 对安全性评估, 应在试验中纳入足够数量的老年受试者 ( 参见支持特殊人群 - 老年人 CPMP/ICH/379/99 (ICH E7, 第 节 ) 的研究, 以及 2008 年关于这一点发布的概念文件 ICH E7(R1)) 总之, 应获得足够的临床数据, 以便充分评估在这个特殊人群中的风险 精神共患病在精神疾病如重度抑郁和精神分裂症患者中, 吸烟的流行率较高 与其他吸烟者比较, 精神病患者在戒烟时可能会出现更多的问题 应评估与抗精神病药和抗抑郁药的潜在药代动力学相互作用, 除非体外相互作用研究有明确的证据表明此类相互作用不可能发生 根据对非精神病吸烟者研究获得的药物安全性和药代动力学数据, 如果预期可能出现体征, 则应评价潜在药效动力学相互作用精神病症状恶化情况 ( 如嗜眠 心境障碍 激动或精神病 ) 4.5 临床安全性评价 一般问题参见第 3 节, 了解引用的相关安全性指南 特殊不良事件药物相互作用需要进行与尼古丁的药效学相互作用研究, 因为在使用新化合物的治疗过 10

11 程中, 一些受试者仍会继续吸烟 应研究与中枢兴奋药物 ( 如酒精 ) 或前面第 4.4 节所述 CNS 药物之外的其它中枢神经系统 (CNS) 药物等的药效学相互作用, 如果预期可能会有这些相互作用的话 生命体征应在基线期和整个研究过程中测量体重和生命体征 精神疾病不良事件在整个研究过程中, 应采用适当的量表监测药物对心境 ( 抑郁 ) 自杀观念和行为 ( 激动 ) 等的效应 应监测异常 ( 生动 ) 梦境 应至少在基线时 在药物治疗过程中 在治疗结束时 随访 6 或 12 个月时进行测量 心血管功能和肺功能损害患者在戒烟的临床试验中的大多数患者都是相对健康的患者 对于这些患者, 也应了解供试药品对心血管功能和肺功能损害吸烟者的安全性情况, 因为这些患者构成一个潜在的用户群 尼古丁偶联抗原对尼古丁偶联抗原, 补偿性吸烟是一个特殊安全性问题, 应加以评价 此外, 应研究局部反应和全身反应 应讨论长期使用的安全性, 特别是妊娠过程中存在抗体情况下的安全性 反弹 戒断症状及潜在成瘾性在治疗过程中, 应监测患者是否有反弹和戒断现象, 特别是在宽限期间和在药物停用时 在停用药物后的相当一段时间, 应定期监测这些现象 应尽力把药物撤出后的戒断症状 反弹现象与尼古丁戒断症状区别开 尼古丁戒断症状应与渴求症状分开, 应采用不同的 ( 验证过的 ) 工具进行测量 ( 参见第 节 ) 出于安全性原因, 应评估补偿性吸烟 药物强化 / 成瘾可能性试验, 可能对尼古丁激动剂或其它精神活性药物具有相关性 定义成瘾性 (Addiction): 参见 依赖性 补偿性吸烟 (Compensatory smoking): 在治疗过程中吸烟次数和强度增加, 试图克服由于治疗引起的尼古丁与目标受体结合的减小 渴求 (Craving): 吸烟的强烈愿望或冲动 依赖性 (Dependence): 一系列认知 行为和生理症状表明尽管有显著的物质相 11

12 关问题或风险, 但个体仍继续吸烟 诊断依赖性的标准是, 除了其它症状以外, 出现生理戒断症状和耐受性, 难于控制使用水平, 尽管个体意识到物质引起心理或身体问题但仍继续使用 减少吸烟或戒烟的努力失败 宽限期 (Grace Period): 患者正在使用药物治疗但尚未稳定化的期间, 如药物滴定调整可能不完全或戒断症状可能较严重 在这期间预期和允许有失误 尼古丁偶联抗原 (Nicotine Conjugate Antigen): 尼古丁与抗原结合的复合物, 以便增加对尼古丁的抗体反应 尼古丁本身不会引起抗体形成 也称为 尼古丁疫苗 尼古丁替代疗法 (Nicotine Replacement Therapy): 含有尼古丁的药品, 作为戒烟和减少渴求的辅助方法 反弹 (Rebound): 渴求和吸烟率增加, 与基线时比较可能发生于停止治疗后 目标戒烟日期 (Target Quit Date): 设定开始戒断尝试的日期 戒断症状 (Withdrawal): 当受试者戒断吸烟时出现的典型症状 应与停止治疗引起的戒断症状区别 12

13 附录 缩写 CHMP CPMP COPD CYP DSM-IV-TR EMEA EU EWP FTND ICD-10 ICH NRT OTC PD PK QSU-Brief TQD VWP 人用药品委员会专利药品委员会 ( 现称为 CHMP) 慢性阻塞性肺疾病细胞色素 P- 系同工酶精神疾病诊断与统计手册, 第 4 版, 文本修订欧洲药品局欧盟疗效工作小组尼古丁依赖性的自评量表 (Fagerström Test) 国际疾病分类, 第 10 版人用药品注册技术要求国际协调会尼古丁替代疗法非处方药药效学药代动力学吸烟渴求的简单问卷目标戒烟日期疫苗工作小组 13

对象 方法

对象 方法 艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化

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