2004年8月12日(未注册)

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庄茅
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1 核准日期 :2008 年 07 月 31 日修改日期 :2009 年 09 月 18 日 ;2009 年 12 月 21 日 ;2011 年 07 月 18 日 ;2011 年 09 月 27 日 ; 2012 年 06 月 07 日 ;2012 年 10 月 30 日 ;2013 年 2 月 21 日 ;2013 年 6 月 14 日 ;2014 年 01 月 06 日 ;2014 年 06 月 20 日 ;2014 年 11 月 21 日 ;2014 年 11 月 24 日酒石酸伐尼克兰片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语使用伐尼克兰的患者, 有报告出现严重的神经精神症状, 包括但不限于抑郁自杀意念自杀企图和完成自杀某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状, 在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告, 并且偶有自杀想法的报告不过, 服用伐尼克兰且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状所有使用本品治疗的患者都应当观察其神经精神症状, 包括行为改变敌意激越抑郁情绪和自杀相关事件, 包括自杀意念行为和企图自杀在上市后经验中, 这些症状与原有精神疾病的恶化和自杀, 在使用伐尼克兰戒烟的患者中都有报告这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间, 但部分也出现在停止治疗后建议患者及护理人员, 当观察到患者出现激越敌意抑郁情绪, 行为或思维等非自身典型性的改变时, 或患者产生自杀意念或自杀行为时, 患者应立即停止服用本品, 并联系医护人员在大多数上市后报道病例中, 患者停止服用本品后症状消失 ; 不过在某些病例中, 这些症状持续存在因此, 应对患者进行持续的监测并提供支持治疗, 直到症状完全消除药品名称通用名称 : 酒石酸伐尼克兰片商品名称 : 畅沛 (Champix) 英文名称 :Varenicline Tartrate Tablets 汉语拼音 :Jiushisuan Fanikelan Pian 成份本品主要成份为酒石酸伐尼克兰化学名称 :7,8,9,10- 四氢 -6,10- 亚甲基 -6H- 吡嗪酰胺 [2,3-h][3] 苯并氮杂卓 -(2R,3R)-2,3- 二羟基丁二酸盐 (1:1) 化学结构式 : 第 1 页, 共 18 页

2 OH HOOC R OH R COO H 2 N N N 分子式 :C 13 H 13 N 3 C 4 H 6 O 6 分子量 : 性状色本品为白色至类白色薄膜衣片 (0.5mg 规格 ) 或淡蓝色薄膜衣片 (1.0mg 规格 ), 除去包衣后显白适应症本品适用于成人戒烟规格 0.5mg,1.0mg 用法用量剂量本品用于口服首先按如下方法进行 1 周的剂量递增, 之后推荐剂量为每日 2 次, 每次 1mg; 第 1~3 日 : 0.5mg, 每日 1 次 ( 白色片 ) 第 4~7 日 : 0.5mg, 每日 2 次 ( 白色片 ) 第 8 日 ~ 治疗结束 : 1mg, 每日 2 次 ( 淡蓝色片 ) 白色片淡蓝色片第 1-3 日第 4-7 日第 8 日 - 治疗结束 0.5mg 每日 1 次第 1 周 0.5mg 每日 2 次 1mg 每日 2 次第 2 周至治疗结束患者应设定戒烟日期并在此日期前 1~2 周开始服用本品第 2 页, 共 18 页

3 对无法耐受本品不良反应的患者, 可暂时或长期将剂量降至每日 2 次, 每次 0.5mg 患者应服用本品治疗 12 周对于经 12 周治疗戒烟成功的患者, 可考虑续加一个 12 周疗程, 剂量仍为每日 2 次, 每次 1mg 对于非常希望戒烟和经先前的本品治疗未成功戒烟的患者, 或者治疗后复吸的患者, 再次尝试使用本品戒烟可能获益 ( 见临床试验 ) 有戒烟意愿的患者和获得更多建议和支持的患者, 戒烟治疗更易成功在戒烟治疗中, 复吸的风险在紧随治疗结束的期间内升高在存在复吸高风险的患者中, 可以考虑药物逐渐减量肾功能损伤患者轻 ( 估测肌酐清除率 >50ml/min 且 80ml/min) 至中度 ( 估测肌酐清除率 30ml/min 且 50ml/min) 肾功能损伤患者, 不需调整剂量中度肾功能损伤且无法耐受不良反应的患者, 可将剂量降至每日 1 次, 每次 1mg 重度肾功能损伤患者 ( 估测肌酐清除率 <30ml/min), 推荐剂量为每日 1 次, 每次 1mg 给药剂量应从每日 1 次, 每次 0.5mg 开始,3 天后增加至每日 1 次, 每次 1mg 本品对于终末期肾病患者的临床经验有限, 因此不推荐在该人群中应用本品 ( 见药代动力学 ) 肝功能损伤患者肝功能损伤患者不需调整剂量 ( 见药代动力学 ) 老年患者老年患者不需调整剂量 ( 见药代动力学 ) 因老年患者更易发生肾功能减退, 处方医生应考虑老年患者的肾功能状况儿童患者本品在儿童或 18 岁以下青少年人群中的安全性及有效性尚未确定目前已有数据见药代动力学尚不推荐本品应用于该人群服用方法本品应用水整片吞服, 餐前餐后均可服用不良反应无论是否接受戒烟治疗, 戒烟本身即伴随多种症状例如曾有报道试图戒烟的患者出现烦躁不安抑郁情绪失眠易激惹挫折感愤怒焦虑注意力无法集中坐立不安心率下降食欲增加或体重增加等本品临床研究的设计及结果分析中未对所出现的不良事件与药物或尼古丁戒断相关性进行区分本品的多项临床研究涉及约 4,000 名患者, 治疗时间最长为 1 年 ( 平均给药 84 天 ) 如出现不良反应, 通常发生在治疗的第一周, 严重程度大多为轻至中度不同年龄种族或性别的不良反应发生率无差异完成初始剂量递增后, 患者服用推荐剂量每日 2 次, 每次 1mg 报告最多的不良事件为恶心 (28.6%) 恶心多数发生在治疗的早期, 严重程度为轻至中度, 很少导致治疗的中断第 3 页, 共 18 页

4 因不良事件中断治疗患者的比例, 治疗组为 11.4%, 安慰剂组为 9.7% 在这些患者中, 治疗组常见不良事件的治疗中断率为 : 恶心 (2.7%, 安慰剂组 0.6%) 头痛 (0.6%, 安慰剂组 1.0%) 失眠 (1.3%, 安慰剂组 1.2%) 及梦境异常 (0.2%, 安慰剂组 0.2%) 不良反应表下表中所列为治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应, 均按照系统器官种类及发生频率排列 : 很常见 ( 1/10), 常见 ( 1/100 至 <1/10), ( 1/1,000 至 <1/100), ( 1/10,000 至 <1/1,000)) 发生频率类似的不良反应按由重至轻的顺序排列下表列出的所有不良药物反应 (ADR), 以上市前 2-3 期研究数据的评估结果为依据, 并根据 18 项安慰剂对照的上市前和上市后研究 ( 其中包括大约 5000 名接受伐尼克兰治疗的患者 ) 的汇总数据进行更新已报告的上市后不良反应也包括在频率未知的 ( 不能从现有的数据估计 ) 在每个频率群中, 不良反应按照严重性由高到低的顺序列出系统器官分类药物不良反应感染与侵染很常见鼻咽炎常见支气管炎鼻窦炎真菌感染病毒感染血液和淋巴系统异常血小板计数减少代谢与营养异常常见体重增加食欲减退食欲增加烦渴未知糖尿病高血糖症精神异常很常见梦境异常失眠惊恐反应思维异常坐立不安情绪波动抑郁 * 焦虑* 幻觉* 性欲增强性欲减退烦躁思维迟钝未知自杀意念精神异常攻击性行为异常梦游症神经系统异常很常见头痛常见嗜睡头晕味觉障碍癫痫发作震颤昏睡感觉减退脑血管意外肌张力亢进构音障碍共济失调味觉减退昼夜睡眠节律紊乱眼部异常结膜炎眼痛暗点巩膜脱色瞳孔散大畏光近视多泪耳及迷路异常耳鸣心脏异常心绞痛心动过速心悸心率加快房颤心电图 ST 段压低心电图 T 波波幅减低未知心肌梗死血管异常血压升高潮热呼吸系统胸部及纵隔异常常见呼吸困难咳嗽上呼吸道炎症呼吸道充血发声困难过敏性鼻炎咽喉刺激鼻窦充血上气道咳嗽综合征鼻漏第 4 页, 共 18 页

5 喉痛打鼾胃肠道异常很常见恶心常见胃食管返流性疾病呕吐便秘腹泻腹胀腹痛牙痛消化不良胃肠胀气口干便血胃炎排便习惯改变嗳气溃疡性口炎牙龈疼痛呕血大便异常舌苔厚腻皮肤及皮下组织异常常见皮疹瘙痒红斑痤疮多汗盗汗未知严重皮肤反应包括 Stevens-Johnson 综合征多形性红斑血管神经性水肿肌肉骨骼与结缔组织异常常见关节痛肌痛背痛肌肉痉挛胸部肌肉骨骼疼痛关节僵硬肋软骨炎肾脏与泌尿异常频尿夜尿症尿糖多尿生殖系统及乳房异常月经过多阴道分泌物性功能障碍全身异常及给药部位异常常见胸痛疲劳感胸部不适流感样疾病发热乏力不适寒冷感囊肿检查常见肝功能检查异常精液分析异常 C- 反应蛋白升高血钙降低 * 依据上市后观测队列研究估计发生频率上市后经验 : 在本品上市后使用期间, 有下述不良事件上报由于这些事件是由规模不确定的人群自发上报, 因此无法估计事件的发生率或建立其与药物之间的因果关系在服用本品进行戒烟的患者中, 上报事件包括抑郁躁狂精神异常幻觉偏执狂妄想杀人意念攻击性敌意焦虑和惊恐, 以及自杀意念自杀企图与完成自杀 ( 见警示语和注意事项 ) 不管是否采用药物治疗进行戒烟, 患者都可能出现尼古丁戒断症状, 及原有精神疾病的加重并非所有患者都了解其是否患有精神疾病, 也并不是所有患者都不再吸烟服用本品进行治疗的患者中有新发癫痫或原有癫痫恶化的上市后报告 ( 见警示语和注意事项 ) 患者在服用伐尼克兰期间有酒精兴奋作用增强的上市后报告一些患者报告了神经精神症状, 包括异常行为和有时发生攻击性行为 ( 见警示语和注意事项 ) 有服用伐尼克兰治疗的患者出现超敏反应的上市后报告, 包括血管神经性水肿 ( 见注意事项 ) 第 5 页, 共 18 页

6 有服用伐尼克兰的患者出现但严重的皮肤反应的上市后报告, 包括 Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑 ( 见注意事项 ) 有服用伐尼克兰治疗的患者出现包括缺血性和出血性事件在内的心肌梗死 (MI) 和脑血管意外 (CVA) 的上市后报告在大多数此类报告事件中, 患者都有既往的心血管系统疾病和 / 或其他危险因素虽然吸烟是引起心肌梗死和脑血管意外的危险因素, 但是基于伐尼克兰的使用和事件之间存在时间相关性, 还不能排除伐尼克兰的可能性禁忌对本品活性成份或任何辅料成份过敏者注意事项警告 1. 神经精神症状和自杀在接受本品治疗的患者中, 有报告出现严重的神经精神症状 ( 见警示语和不良反应 ) 这些上市后报告包括情绪变化 ( 包括抑郁和躁狂 ) 精神异常幻觉偏执狂妄想杀人意念敌意激越焦虑和惊恐, 以及自杀意念自杀企图与完成自杀某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状, 在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告, 并且偶有自杀想法的报告不过, 服用本品且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间, 但部分也出现在停止治疗后这些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出现, 部分患者的精神疾病出现恶化所有正在接受本品治疗的患者都应注意观察是否出现神经精神症状或原有精神疾病的恶化患有严重精神疾病的患者, 如精神分裂症双相情感障碍以及重性抑郁障碍, 并未参加伐尼克兰的上市前研究针对以下两组患者的上市后戒烟研究可以获得有限的安全性数据 :1) 重度抑郁的患者, 以及 2) 稳定型精神分裂症或分裂情感性障碍 ( 见不良反应 ) 报告的一些神经精神症状 ( 包括异常行为且有时针对自己或他人的攻击性行为 ) 可能因并用酒精而恶化 ( 见 3 与酒精的相互作用和不良反应 ) 建议患者及护理人员, 当观察到患者出现激越敌意抑郁情绪, 行为或思维等非自身典型性的改变时, 或患者产生自杀意念或自杀行为时, 患者应立即停止服用本品, 并联系医护人员在大多数上市后报道病例中, 患者停止服用本品后症状消失, 但在某些病例中, 这些症状持续存在因此, 应对患者进行持续的监测并提供支持治疗, 直到症状完全消除伐尼克兰的风险应与其疗效权衡经证明, 与安慰剂相比, 伐尼克兰能够提高长达一年的戒烟成功率戒烟的益处是立即的显著的由于出现了神经精神症状和自杀的信号, 因此进行了更多分析和研究以进一步评估其相关性临床研究分析对包含 1907 位患者 ( 伐尼克兰组 1130 位, 安慰剂组 777 位 ) 的 5 项随机双盲安慰剂对照研究进行了荟萃分析, 采用哥伦比亚自杀严重程度评分量表 (C-SSRS) 评估自杀意念和行为该荟萃分析包含一项针对具有精神分裂症或分裂情感障碍史患者 (N=127) 的研究和另一项针对具有抑郁史患者 (N=525) 的研究结果表明, 使用伐尼克兰治疗的患者自杀意念和 / 或行为的发生率与使用安慰剂的患者相比未增加, 风险比 (RR) 为 0.79(95% 可信区间 [CI]:0.46,1.36), 如表 1 所示报告有自杀第 6 页, 共 18 页

7 意念或行为的 55 位患者中, 有 48 位 ( 伐尼克兰组 24 位, 安慰剂组 24 位 ) 来自包含具有精神分裂症分裂情感障碍或抑郁病史患者的两项试验其他三项试验中观察到的事件较少 ( 伐尼克兰组 4 位, 安慰剂组 3 位 ) 表 1. 5 项比较伐尼克兰和安慰剂的临床研究的荟萃分析中, 经 C-SSRS 评估得出自杀意念和 / 或行为的患者人数和风险比伐尼克兰 (N=1130) 安慰剂 (N=777) 具有自杀意念和 / 或行为的患者 *[n(%)]** 28(2.5) 27(3.5) 暴露量 ( 患者年 ) # 风险比 (RR;95% CI) 0.79(0.46,1.36) * 在这些事件中, 每个治疗组有一位患者报告了自杀行为 ** 治疗后 30 天内出现事件的患者 ;% 未根据研究进行加权 # 每 100 患者年发生率的 RR 对 18 项双盲随机安慰剂对照的临床研究 ( 包括表 1 中所述的收集了 C-SSRS 的 5 项研究 ) 进行了汇总分析, 以评估伐尼克兰的精神科安全性该汇总分析包括 8521 位患者 ( 伐尼克兰组 5072 位, 安慰剂组 3449 位 ), 其中一些患者基线时患有精神疾病表 2 描述了最常报告 ( 1%) 的与精神科安全性有关的不良事件结果表明, 伐尼克兰和安慰剂治疗组患者的常见精神事件发生率相似表 2. 在 18 项临床研究的汇总分析中, 发生 1% 患者中的精神科不良事件伐尼克兰 (N=5072) 安慰剂 (N=3449) 焦虑障碍和症状 253(5.0) 206(6.0) 抑郁情绪障碍和紊乱 179(3.5) 108(3.1) 情绪障碍和紊乱 NEC* 116(2.3) 53(1.5) * NEC= 不另分类计数 ( 百分比 ) 相当于报告事件的患者人数观察性研究四项观察性研究, 每项研究包含经调整分析的 10,000 至 30,000 位伐尼克兰使用者, 比较了伐尼克兰使用者与处方 NRT 或安非他酮使用者之间选定的严重神经精神症状 ( 因神经精神疾病住院治疗致命和非致命的自我伤害 ) 风险所有研究都是回顾性队列研究, 纳入了具有和不具精神病史的患者其中两项研究发现, 伐尼克兰使用者与尼古丁贴片使用者之间因神经精神性疾病住院治疗的风险无差异 ( 第一项研究的危险比 [HR] 为 1.14;95% 可信区间 [CI]: ; 第二项研究的危险比为 0.76; 95% CI: ) 但是, 两项研究均未验证用于根据病历确定结果的诊断代码第三项研究报告, 在急诊就诊或住院期间诊断出精神科不良事件的风险方面, 伐尼克兰使用者和安非他酮使用者之间无差异 (HR 0.85;95% CI: ) 安非他酮也与神经精神性不良事件有关第四项研究检查了伐尼克兰使用者与 NRT 使用者相比的致死性和非致死性自我伤害的风险虽然在患者开始任何药物治疗后三个月期间发生的可发现的自杀较 (31,260 位伐尼克兰使用者中有两例,81,545 位 NRT 使用者中有六例 ), 该研究也存在严重局限性最重要的是, 这些数据是在公众知晓伐尼克兰使用者的神经精神性不良事件报告后收集的伐尼克兰使用者出现可能使其处于神经精神不良事件风险中的合并情况第 7 页, 共 18 页

8 较少, 这表明具有神经精神病史的患者优先处方 NRT, 更健康的患者优先处方伐尼克兰这些研究中检查的结果不包括已报告的全部神经精神不良事件 2 癫痫在临床研究和上市后经验中, 已有使用伐尼克兰治疗的患者发生癫痫的报告一些患者没有癫痫病史, 而另一些患者的癫痫病史则具有远期性或得到良好控制在大多数病例中, 癫痫发生在治疗的第一月内在对有癫痫病史或存在其他可能降低癫痫发作阈值因素的患者处方伐尼克兰之前, 应权衡该潜在风险及收益如果治疗期间出现癫痫发作, 建议患者停用伐尼克兰并立即联系医护人员 ( 见不良反应 ) 3 与酒精的相互作用已有患者在服用伐尼克兰期间酒精兴奋作用增强的上市后报告一些病例描述了异常行为和有时攻击性行为, 且事件常伴随失忆在服用伐尼克兰期间, 建议患者在不知晓伐尼克兰是否会对他们的酒精耐受性产生影响的情况下减少酒精饮用量 ( 见不良反应 ) 4 意外伤害在服用本品的患者中, 有关于交通事故未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告在有些病例中患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡头晕意识丧失或注意力难以集中, 从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心应建议患者, 在未了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响的情况下, 应谨慎从事驾驶操作机器或其它具有潜在危险的活动 5. 心血管事件本品在稳定型心血管疾病患者中进行了安慰剂对照临床研究, 每治疗组约 350 名患者, 在研究中伐尼克兰治疗组中全因和心血管死亡率低于安慰剂组, 但某些非死性心血管事件的发生率高于安慰剂组 ( 见临床试验 ) 下表显示了高于安慰剂组的, 伐尼克兰组死亡事件和选择性非致死性严重心血管事件的发生率这些事件由独立的盲态委员会进行判定两组发生率相似或安慰剂组更常见的非致死性严重心血管事件的发生率未列入在每行中, 出现多次相同心血管事件的患者都仅记录 1 次一些需要冠状动脉重建术的患者所进行的措施作为非致死性心肌梗死和因心绞痛住院治疗的一部分表 3 与安慰剂对照的酒石酸伐尼克兰片在稳定性冠心病患者中的临床研究中死亡率和判定的非致死性严重心血管事件死亡率和心血管事件伐尼克兰组 (N=353) n (%) 安慰剂组 (N=350) n (%) 死亡率 (52 周心血管或全因 )) 心血管死亡 1 (0.3) 2 (0.6) 全因死亡 2 (0.6) 5 (1.4) 非致死性心血管事件 ( 比例伐尼克兰组 > 安慰剂组 ) 治疗后 30 天内非致死性心肌梗死 4 (1.1) 1 (0.3) 非致死性卒中 2 (0.6) 0 (0) 治疗后 30 天至 52 周第 8 页, 共 18 页

9 非致死性心肌梗死 3 (0.8) 2 (0.6) 需要冠状动脉重建术 7 (2.0) 2 (0.6) 因心绞痛住院治疗 6 (1.7) 4 (1.1) 短暂性脑缺血发作 1 (0.3) 0 (0) 新确诊的周围血管疾病 (PVD) 或因周围血管疾病住院治疗 5 (1.4) 2 (0.6) 一项包括 15 个临床试验治疗时间 12 周总计 7002 例患者 ( 伐尼克兰组 4190 例安慰剂组 2812 例 ) 的荟萃分析对酒石酸伐尼克兰的心血管安全性进行了系统性评价上述在稳定型心血管疾病患者中进行的临床研究纳入该荟萃分析中荟萃分析结果中, 伐尼克兰组的全因死亡 ( 伐尼克兰组 6 例 [0.14%], 安慰剂组 7 例 [0.25%]) 和心血管死亡 ( 伐尼克兰组 2 例 [0.05%], 安慰剂组 2 例 [0.07%]) 发生比例低于安慰剂组关键的心血管安全性分析包括主要心血管不良事件 (MACE) 的复合终点的发生和时间 MACE 定义为心血管死亡非致死性心肌梗死和非致死性卒中包括在终点中的这些事件由独立的盲态委员会进行判定总的来说, 荟萃分析中包括的临床试验中 MACE 发生较少, 具体数据见下表这些事件主要发生在已知患有心血管疾病的患者中表 4 纳入 15 个伐尼克兰与安慰剂比较的临床研究的荟萃分析中 MACE 案例数量风险比和比值差异伐尼克兰组 N=4190 安慰剂组 N=2812 MACE 例数, n (%) 13 (0.31%) 6 (0.21%) 患者 - 暴露年风险比 (95% CI) 1.95 (0.79, 4.82) 比值差异, 每 1,000 患者 - 年 (95% CI) 6.30 (-2.40, 15.10) * 包括治疗后 30 天后发生的 MACE 本品未在不稳定型心血管疾病或在筛选前两个月内发生心血管疾病的患者中进行研究建议患者在出现新的或恶化的心血管疾病症状时应联系医护人员患有心血管疾病的吸烟者使用本品时应权衡获益风险比吸烟是心血管疾病的独立重要的危险因素与安慰剂相比, 本品已被证实能有效提高长达 1 年的戒烟机率一般注意事项 1. 血管神经性水肿和超敏反应有服用本品治疗的患者出现超敏反应的上市后报告, 包括血管神经性水肿 ( 见不良反应 ) 临床症状包括面部口部 ( 舌头嘴唇牙龈 ) 四肢以及颈部( 咽和喉部 ) 肿胀此外, 还有的危及生命的血管神经性水肿的报告, 由于导致呼吸功能障碍需要紧急医疗处理应告知患者, 在出现这些症状的情况下停止服用本品并立即寻求医疗救助 2. 严重皮肤反应有服用本品的患者出现但严重的皮肤反应的上市后报告, 包括 Stevens-Johnson 综合征和多形性第 9 页, 共 18 页

10 红斑 [ 见不良反应 ] 由于这些皮肤反应可能危及生命, 患者应被告知一旦出现伴有粘膜病变的皮疹或其他任何超敏反应的迹象, 应立即停止服用本品并联系其医护人员 3. 恶心在本品的治疗中, 恶心是最常见的不良反应恶心通常是轻至中度, 且是一过性的, 但是对于有些患者而言, 恶心会持续数月恶心的发生率与给药剂量有关起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的在剂量逐步增加后给予患者每次 1mg 每日两次的最大推荐剂量时, 恶心的发生率为 30%, 安慰剂对照组恶心的发生率为 10% 在起始阶段剂量逐步增加后, 给予患者每次 0.5mg, 每日两次伐尼克兰, 恶心的发生率为 16%, 安慰剂组为 11% 在 12 周给予患者每次 1mg 每日两次伐尼克兰的研究中, 大约有 3% 的患者由于恶心中止治疗如病人无法耐受, 建议减小剂量 4. 药物滥用和依赖低于 1/1000 的患者在本品临床研究中报告欣快感更高剂量 ( 大于 2mg) 的本品较易引起胃肠道不适, 如恶心和呕吐临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据, 这提示本品不会产生耐受突然停服, 不超过 3% 的患者会出现易激惹和睡眠紊乱这提示在某些患者中, 伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖, 但与成瘾无关在一项实验室的人类滥用倾向研究中, 单剂口服 1mg 的伐尼克兰未在吸烟者中产生明显的积极或消极的主观反应在非吸烟者中,1mg 伐尼克兰会产生某些积极主观反应的增加, 但同时伴随消极的不良反应, 特别是恶心的增加单剂口服 3mg 伐尼克兰, 无论对吸烟者还是非吸烟者均会产生不适的主观反应孕妇及哺乳期妇女用药孕妇妊娠妇女应用本品的数据有限动物研究显示本品具有生殖毒性 ( 见药理毒理 ) 人类应用的潜在风险不明妊娠期间不应使用本品哺乳期尚不明确伐尼克兰是否在人类乳汁中分泌动物研究提示伐尼克兰可分泌至乳汁中应权衡哺乳对于婴儿的益处及本品治疗对于哺乳妇女的益处, 以做出继续或终止哺乳或者继续或终止本品治疗的决定生育尚无本品影响生育能力的临床数据在大鼠上进行的雄性和雌性生殖力研究结果提示本品可能对人类生殖力无害 ( 见药理毒理 ) 儿童用药参见用法用量老年用药参见用法用量药物相互作用第 10 页, 共 18 页

11 基于伐尼克兰的特性及目前的临床经验, 本品与其它药物间未发现有临床意义的相互作用无需调整本品及以下合并用药的剂量体外研究显示对于主要由细胞色素 P450 代谢的化合物, 伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大 ; 由于不到 10% 的伐尼克兰经代谢清除, 已知影响细胞色素 P450 系统的活性物质, 不大可能影响伐尼克兰的药代动力学参数 ( 见药代动力学 ), 因此不需调整本品的剂量体外研究显示, 治疗浓度的伐尼克兰对人肾脏转运蛋白无抑制作用因此伐尼克兰不太可能影响通过肾脏分泌清除的活性物质 ( 如二甲双胍 - 如下所示 ) 二甲双胍 : 伐尼克兰不影响二甲双胍的药代动力学参数二甲双胍亦不影响伐尼克兰的药代动力学参数西咪替丁 : 同时应用伐尼克兰及西咪替丁, 伐尼克兰的肾脏清除率降低, 其全身暴露量提高 29% 肾功能正常的受试者或轻中度肾功能损伤患者同时应用两药不需调整剂量对于重度肾功能损伤患者, 应避免两药同时应用地高辛 : 伐尼克兰不改变地高辛的稳态药代动力学参数华法林 : 伐尼克兰不改变华法林的药代动力学参数凝血酶原时间 ( 以 INR 计 ) 不受伐尼克兰影响戒烟本身可能改变华法林的药代动力学参数酒精 : 酒精与伐尼克兰潜在相互作用的临床资料有限与其它戒烟治疗同时应用 : 安非他酮 : 伐尼克兰不改变安非他酮的稳态药代动力学参数尼古丁替代疗法 (NRT): 将伐尼克兰与透皮 NRT 同时给予吸烟者 12 天, 研究最后一日检测的平均收缩压明显降低 ( 平均 2.6mmHg), 该变化具有显著统计学意义该研究中, 联合治疗组恶心头痛呕吐头晕消化不良及疲劳的发生率高于单独应用 NRT 治疗组尚未研究本品与其它戒烟疗法联合应用的安全性及有效性药物过量上市前临床研究中未见药物过量的报告一旦发生过量, 应按要求给予标准支持治疗研究显示对于终末期肾病患者, 伐尼克兰可经透析清除 ( 见药代动力学 ), 但尚无透析治疗药物过量的经验临床试验临床有效性和安全性 3 项针对长期吸烟者 ( 10 支卷烟 / 日 ) 的临床研究表明, 本品戒烟治疗有效 2619 名受试者接受本品每日 2 次, 每次 1mg 的治疗 ( 第一周进行剂量递增 ),669 名受试者接受安非他酮每日 2 次, 每次 150mg 治疗 ( 同样进行剂量递增 ),684 名受试者接受安慰剂治疗对照临床研究两项设计相同的前瞻性双盲临床研究比较了本品 ( 每日 2 次, 每次 1mg) 安非他酮缓释剂 ( 每日 2 次, 每次 150mg) 及安慰剂的戒烟效果在为期 52 周的研究中, 患者先接受 12 周治疗, 随后为 40 周的无治疗第 11 页, 共 18 页

12 阶段这两项研究的主要终点是经一氧化碳 (CO) 检测证实的第 9~12 周的 4 周持续戒烟率 (4W-CQR) 主要终点的结果显示本品优于安非他酮和安慰剂, 并具有统计学意义两项研究的一个关键次要终点是 40 周的无治疗阶段后, 第 52 周的持续戒断率 (CA) 持续戒断率定义为 9 至 52 周间未吸烟 ( 一口烟未吸 ) 且呼出气一氧化碳测量值不大于 10ppm 的受试者占所有受试者的比例研究 1 及研究 2 的 4 周持续戒烟率 (9~12 周 ) 及持续戒断率 (9~52 周 ) 见下表 : 研究 1 (n=1022) 研究 2 (n=1023) 4W CQR CA Wk 9~52 4W CQR CA Wk 9~52 酒石酸伐尼克兰片 44.4% 22.1% 44.0% 23.0% 安非他酮 29.5% 16.4% 30.0% 15.0% 安慰剂 17.7% 8.4% 17.7% 10.3% 比值比酒石酸伐尼克兰片与安慰剂比值比酒石酸伐尼克兰片与安非他酮 p= p= 患者报告的吸烟渴求程度戒断症状及吸烟的强化作用研究 1 及研究 2 的药物治疗阶段, 随机至治疗组的受试者对吸烟的渴求程度及戒断症状均较安慰剂组显著减少强化作用可使治疗过程中患者的吸烟行为持续存在, 与安慰剂比较, 本品亦显著降低了吸烟的强化作用在无治疗的长期随访阶段, 未评价伐尼克兰对吸烟的渴求程度戒断症状及吸烟强化作用的影响戒烟状态维持研究第三项研究评价了后续的 12 周治疗对维持戒烟状态的益处患者 (n=1,927) 首先接受为期 12 周的开放治疗, 每日 2 次, 每次 1mg 第 12 周结束时, 停止吸烟的患者再经随机分组, 或者继续服用本品每日 2 次, 每次 1mg, 或者服用安慰剂治疗 12 周, 总研究期为 52 周研究的主要终点为双盲治疗阶段第 13~24 周经一氧化碳检测证实的持续戒断率 (CA) 关键次要终点为第 13~52 周的持续戒断率 (CA) 该研究显示, 后续 12 周的伐尼克兰治疗 ( 每次 1mg, 每日 2 次 ) 有利于维持戒烟状态, 与服用安慰剂相比有显著差异后续的 12 周疗程结束后 ( 第 24 周 ), 治疗组维持戒烟状态的优势比是安慰剂组的 2.47 倍 () 本品较安慰剂的持续戒烟优势一直保持至第 52 周 ( 优势比 =1.35,p=0.0126) 主要结果汇总于下表 : 酒石酸伐尼克兰片 n=602 安慰剂 n=604 CA wk % 49.8% CA wk % 37.1% 差异 (95% 可信区间 ) 20.8% (15.4%,26.2%) 6.9% (1.4%,12.5%) 比值比 (95% 可信区间 ) 2.47 (1.95,3.15) 1.35 (1.07,1.70) 目前黑人服用本品的临床经验有限, 尚未确定本品在该人群中的疗效第 12 页, 共 18 页

13 在第 1 周至第 5 周之间灵活设定戒烟日伐尼克兰的疗效和安全性在第 1 周至第 5 周之间灵活设定戒烟日的吸烟者中进行了评价在这项为期 24 周的研究中, 患者接受 12 周的治疗, 随后进行 12 周的无治疗随访第 9 周到第 12 周的 4 周持续戒烟率 (4W CQR) 伐尼克兰组和安慰剂组分别为 53.9% 和 19.4%( 差异 =34.5%,95% 可信区间 :27.0%~ 42.0%) 和从第 9 周到第 24 周的持续戒断 (CA) 伐尼克兰组和安慰剂组分别为 35.2% 和 12.7%( 差异 =22.5%, 95% 可信区间 :15.8%~29.1%) 患者如在 1~2 周内自己不愿或不能设定戒烟日, 可先接受治疗并在 5 周内设定戒烟日在本品复治患者中的研究在一项双盲安慰剂对照试验中, 研究对象为 494 名曾经尝试使用本品戒烟但或戒烟失败或治疗后复吸的患者, 在这些患者中对本品进行了评价该试验排除那些在之前治疗中有不良事件疑虑的患者参与按 1:1 的比例将患者随机分配到本品组 (1mg, 每天两次 )(n=249) 或安慰剂组 (n=245) 接受 12 周的治疗, 并在治疗后接受长达 40 周随访本研究招募的患者在进入本研究的至少三个月之前曾尝试服用本品戒烟 ( 总治疗持续时间至少为两周 ), 且之后已吸烟至少四周经一氧化碳检测证实, 本品治疗组戒断率较高本品组和安慰剂组的第 9 周到第 12 周戒断率分别为 45.0% 和 11.8%( 比值比 7.08,95% 可信区间 :4.34,11.55;), 第 9 周到第 52 周的戒断率分别为 20.1% 和 3.3%( 比值比 9.00,95% 可信区间 :3.97,20.41;) 主要结果汇总于下表 : 本品 n=249 安慰剂 N=245 比值比 (95% 可信区间 )p 值第 9 周到第 12 周持续戒断率 45.0% 11.8% 7.08( 4.34, 11.55) 第 9 周到第 52 周持续戒断率 20.1% 3.3% 9.00(3.97,20.41) 合并心血管疾病的患者在一项随机双盲安慰剂对照的临床研究中, 在患有稳定型心血管疾病 ( 除高血压外 ) 的患者中对伐尼克兰进行了评价, 这些患者已于 2 个月前被确诊患有心血管疾病患者被随机分配到伐尼克兰组 (1mg, 每天两次 )(n=353) 或安慰剂组 (n=350) 进行为期 12 周的治疗, 随后是 40 周的无治疗随访期 4 周持续戒烟率 (CQR) 分别为伐尼克兰组 47.3%, 安慰剂组 14.3%;9-52 周的持续戒断率 (CA) 分别为伐尼克兰组 19.8%, 安慰剂组 7.4% 死亡和严重心血管事件由独立的盲态委员会进行裁定在治疗期间 ( 或治疗后 30 天内 ) 每组频率 1% 的裁定事件有 : 非致死性心肌梗死 ( 伐尼克兰组 1.1%, 安慰剂组 0.3%) 和因心绞痛住院治疗 ( 伐尼克兰组 0.6%, 安慰剂组 1.1%) 在持续到 52 周的无治疗随访期, 裁定的事件包括 : 需要冠状动脉血运重建 ( 伐尼克兰组 2.0 %, 安慰剂组 0.6%), 因心绞痛住院治疗 ( 伐尼克兰组 1.7 %, 安慰剂组 1.1%), 新确诊的周围血管疾病 (PVD) 或因周围血管疾病住院治疗 ( 伐尼克兰组 1.1 %, 安慰剂组 0.6%) 一些需要冠状动脉血运重建的患者接受了非致死性心肌梗死的处理和心绞痛住院治疗超过 52 周的研究中, 伐尼克兰组 0.3% 的患者发生了心血管死亡, 而安慰剂组为 0.6% 合并轻中度慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的患者第 13 页, 共 18 页

14 在一项随机双盲安慰剂对照的临床研究中, 酒石酸伐尼克兰 (1 mg, 每天两次 ) 对轻中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已经得到证实在 52 周的研究周期中, 患者接受 12 周的治疗, 随后是一段 40 周的无治疗随访期该研究的主要研究终点是经 CO 检测证实的第 9 周到第 12 周的 4 周持续戒烟率 (4W CQR), 另一个关键的次要研究终点是从第 9 周到第 52 周的持续戒断 (CA) 酒石酸伐尼克兰的安全性 ( 包括肺部的安全性 ) 与已有的正常人群中进行的临床研究的安全性是一致的 4 周持续戒烟率 ( 第 9 周到第 12 周 ) 和持续戒断 ( 第 9 周到第 52 周 ) 的结果见下表 : 4W CQR CA ( 第 9~52 周 ) 酒石酸伐尼克兰, (n = 248) 42.3% 18.5% 安慰剂, (n = 251) 8.8% 5.6% 比值比 ( 酒石酸伐尼克兰和安慰剂 ) 有重度抑郁史受试者中进行的研究伐尼克兰的疗效在一项安慰剂对照的随机试验中得到了确证, 该项试验研究对象共纳入 525 名过去两年曾患重度抑郁症的患者或者当前正在接受稳定的抑郁症治疗的受试者该群体的戒烟率与已报道的一般群体的戒烟率接近在第 9-12 周, 伐尼克兰治疗组的持续戒烟率为 35.9%, 而安慰剂组则为 15.6%( 比值比 3.35 (95% CI )) 在第 9-52 周, 两组的持续戒烟率分别为 20.3% 和 10.4% ( 比值比 2.36 (95% CI )) 伐尼克兰组受试者最常见( 10%) 的不良事件为恶心 (27.0%, 安慰剂组为 10.4%) 头痛 (16.8%,11.2%) 梦境异常 (11.3%,8.2%) 失眠 (10.9%,4.8%) 和易激惹 (10.9%,8.2%) 精神病量表结果显示伐尼克兰组和安慰剂组之间无差异, 而且在研究期间两组均没有出现抑郁症整体恶化或其他精神病症状合并稳定的精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病患者的研究在 128 名患有稳定的精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病并接受安定药物治疗的患者中进行了一项评价伐尼克兰安全性和耐受性的双盲临床研究患者以 2:1 的比例随机分配到伐尼克兰组 ( 每次 1mg, 每日 2 次 ) 或安慰剂组接受为期 12 周的治疗, 随后是 12 周的无治疗随访期伐尼克兰组中患者最常见的不良事件为 : 恶心 (23.8%, 安慰剂组 14.0%) 头痛(10.7%, 安慰剂组 18.6% ) 和呕吐 (10.7%, 安慰剂组 9.3%) 在报告的神经不良事件中, 在两组报告均 5% 的唯一的事件是失眠, 伐尼克兰组的比率高于安慰剂组 ( 伐尼克兰组 9.5%, 安慰剂组 4.7%) 总体而言, 两组经精神量表测量后, 没有出现精神分裂症的恶化, 也没有出现外锥体束征的整体变化与安慰剂组比较, 在入组之前 ( 病史 ) 和药物治疗结束之后 ( 在最后一次给药后的第 33 天至 85 天 ), 伐尼克兰组报告的自杀意念或行为的患者比例较高在药物治疗阶段, 伐尼克兰组和安慰剂组的患者自杀相关事件的发生率相似 ( 伐尼克兰组 11%, 安慰剂组 9.3%) 在伐尼克兰组, 药物治疗期间和治疗后无治疗期发生自杀相关事件的患者比例没有变化 ; 在安慰剂组, 发生自杀相关事件的患者比例在治疗后的无治疗期出现降低虽然没有出现自杀, 但是伐尼克兰组治疗的一名患者企图自杀, 该患者的病史中出现过数次类似的行为该单一的戒烟临床研究数据有限, 不足以证实精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病患者的安全性亚洲人的临床研究在一项由中国新加坡和泰国共 15 个中心参加的临床试验中, 采用随机双盲安慰剂对照的试验设计比较了本品与安慰剂的戒烟效果及安全性研究周期共 24 周, 包括 12 周的治疗阶段和 12 周的无第 14 页, 共 18 页

15 治疗随访阶段大约有 330 例受试者按 1:1 的比例随机接受伐尼克兰或安慰剂治疗 (1 周的剂量递增后, 每次 1mg, 每日 2 次, 服用 11 周 ) 在第 12 周访视时, 停止服药, 进入无治疗随访阶段至第 24 周研究的主要终点 : 经 CO 检测证实的第 9~12 周 ( 包括第 12 周 ) 的 4 周持续戒烟率 (CQR) 两个关键的次要疗效终点 : 从第 9 周到第 24 周的持续戒断 (CA); 从第 9 周到第 24 周的长期戒烟率 (LTQR) 其它次要疗效终点 : 第 12 周和第 24 周的 7 天时点戒烟率, 第 24 周的 4 周时点戒烟率疗效结果 : 主要疗效终点经 CO 测量证实的 4 周持续戒烟率, 伐尼克兰治疗组 (50.3%) 显著高于安慰剂组 (31.6%)(p=0.0003) 关键次要疗效指标第 9~24 周持续戒断 (CA) 和第 24 周长期戒烟率 (LTQR) 以及其它次要疗效指标在伐尼克兰组和安慰剂组之间的差异均有统计学意义见下表 : 终点伐尼克兰安慰剂优势比 (95%CI) p 值 N=165n (%) N=168n (%) 第 9~12 周的 4 周 CQR 83(50.3) 53 (31.6) 2.31 (1.45, 3.67) 第 9~24 周的 CA 63 (38.2) 42 (25.0) 1.92 (1.18, 3.13) 周的 LTQR 73 (44.2) 45 (26.8) 2.29 (1.42, 3.71) 第 12 周 7 天时点戒烟率 104 (63.0) 75 (44.6) 2.2 (1.41, 3.54) 第 24 周 7 天时点戒烟率 88 (53.3) 70 (41.7) 1.69 (1.06, 2.68) 第 24 周的 4 周时点戒烟率 87 (52.7) 68 (40.5) 1.73 (1.09, 2.75) 注释 :7 天时点戒烟率的定义为 : 访视前 1 周内保持戒烟状态的患者比例 4 周时点戒烟率的定义为 : 访视前 4 周内保持戒烟状态的患者比例药理毒理作用机制伐尼克兰选择性的与 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体结合, 与该受体具有高度亲和力伐尼克兰与 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用, 同时阻断尼古丁与该受体结合, 这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制体外电生理学研究及体内神经化学研究显示, 伐尼克兰与神经 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动, 但该作用显著弱于尼古丁伐尼克兰能阻断尼古丁与 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体结合, 从而激活中脑边缘多巴胺系统, 而这正是吸烟强化 - 奖赏作用的潜在神经机制伐尼克兰对 α 4 β 2 尼古丁乙酰胆碱受体具有高度选择性, 与该受体亚型的结合力强于与其它常见尼古丁受体 (α 3 β 4 >500 倍, α 7 >3500 倍,α 1 βγδ >20,000 倍 ) 非尼古丁受体及转运蛋白(>2000 倍 ) 的结合力此外, 伐尼克兰与 5- 羟色胺 (5-HT3) 受体具有中等亲和力 (Ki=350nM) 毒理研究遗传毒性以下体外和体内试验显示伐尼克兰没有遗传毒性 : 伐尼克兰 Ames 试验哺乳动物 CHO/HGPRT 试验体外人淋巴细胞染色体畸变试验大鼠骨髓微核试验结果均为阴性生殖毒性在 SD 大鼠生育力试验中, 雄性大鼠与雌性大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 15mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 雄性大鼠与雌性大鼠分别相当于人最大推荐剂量 1mg 每天 2 次 (BID) 日暴露量的 67 倍与 36 倍 ) 时未见生育力损害但是经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 15 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 相当于第 15 页, 共 18 页

16 人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 36 倍 ) 的妊娠大鼠子代可见生育力降低,3 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 相当于人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 9 倍 ) 剂量组妊娠大鼠未见改变大鼠与家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量分别达 15 与 30 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 分别相当于人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 36 倍与 50 倍 ) 未见致畸作用动物试验结果显示, 伐尼克兰琥珀酸盐对胎儿有影响妊娠家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 30 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 相当于人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 50 倍 ) 可见胎仔重量减轻 ; 剂量为 10 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC 相当于人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 23 倍 ) 时未见该现象此外, 妊娠大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达 15 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC, 相当于人最大推荐剂量 1mg BID 日暴露量的 36 倍 ) 可见子代生育力降低, 听觉惊吓反应增强致癌性 CD-1 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达 20 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 47 倍 ) 连续 2 年, 未见肿瘤发生率增加 SD 大鼠经口给予伐尼克兰剂量为 mg/kg/ 天连续 2 年在雄性大鼠 (n = 65 只 / 性别 / 剂量组 ) 中, 可见中高剂量组冬眠瘤发生率增加 ( 中剂量 5mg/kg/ 天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 23 倍,1 例 ; 高剂量 15 mg/kg/ 天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 67 倍,2 例 ) 尚未确立该发现与人体的临床相关性雌性大鼠未见肿瘤发生率增加药代动力学吸收 : 伐尼克兰一般在口服给药后 3~4 小时达到血浆峰浓度健康志愿者多次口服给药后, 血药浓度可在 4 天内达到稳态口服给药吸收完全, 系统生物利用度高伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响分布 : 伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中稳态表观分布容积平均为 415 升 (%CV=50) 伐尼克兰血浆蛋白结合率低 ( 20%), 且与年龄及肾功能无关在啮齿动物, 伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌生物转化 : 伐尼克兰代谢率很低,92% 以原形药物经尿排出, 不足 10% 以代谢产物排出尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰 -N- 氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰体循环中与伐尼克兰相关的物质 91% 为原形药物体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰 -N- 氨基甲酰葡萄糖苷酸及 N- 转葡糖基伐尼克兰体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素 P450 酶 (IC50>6,400ng/ml) 经抑制实验检测的 P450 酶包括 : 1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1 及 3A4/5 研究亦显示, 在人类离体肝细胞中, 伐尼克兰未诱导细胞色素 P450 酶 1A2 及 3A4 的活性因此, 对于主要由细胞色素 P450 酶所代谢的化合物, 伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大排泄 : 伐尼克兰的清除半衰期约为 24 小时, 其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白 OCT2 的主动分泌第 16 页, 共 18 页

17 线性 / 非线性 : 单次给药 (0.1-3mg) 或重复给药 (1-3mg/ 日 ) 时, 伐尼克兰具有线性动力学特征特殊人群的药代动力学 : 特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示, 伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄种族性别吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化肝功能损伤患者 : 因伐尼克兰基本不经肝脏代谢, 肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响 ( 见用法用量 ) 肾功能损伤患者 : 对于轻度肾功能损伤的受试者 ( 估测肌酐清除率 >50ml/min 且 80ml/min), 伐尼克兰药代动力学参数无变化与肾功能正常受试者 ( 估测肌酐清除率 >80ml/min) 比较, 对于中度肾功能损伤 ( 估测肌酐清除率 30ml/min 且 50ml/min) 的患者, 伐尼克兰全身暴露量增加 1.5 倍对于重度肾功能损伤 ( 预期肌酐清除率 <30ml/min) 的受试者, 伐尼克兰的全身暴露量增加 2.1 倍对于患有终末期肾病 (ESRD) 的受试者, 伐尼克兰可经血液透析有效清除 ( 见用法用量 ) 老年患者 : 肾功能正常的老年患者 (65~75 岁 ), 伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似 ( 见用法用量 ) 肾功能减退的老年患者请参考用法用量儿童患者 : 青少年 : 已在岁 ( 含 ) 进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究, 在日剂量 0.5mg 到 2mg 的研究范围内, 药代动力学参数基本与剂量成比例体重 >55kg 的青少年患者中, 采用药时曲线下面积 (AUC 0-24) 评价稳定的伐尼克兰全身暴露量, 其结果与相同剂量的成人人群相当若剂量为每日两次 0.5mg, 体重 55kg 的青少年患者的稳定伐尼克兰日暴露量平均高于成人 ( 高约 40%) 18 岁以下儿童人群的疗效及安全性尚未确证, 因此, 无推荐剂量 ( 见用法用量 ) 贮藏密封,25 以下保存包装戒烟启动装 ( 铝塑包装 ) 0.5mgx11 片和 1mg x14 片 / 盒戒烟维持装 ( 铝塑包装 ) 0.5 mg x28 片 / 盒 1 mg x28 片 / 盒第 17 页, 共 18 页

18 1 mg x56 片 / 盒有效期 24 个月执行标准 JX 批准文号进口药品注册证号 :0.5mgx11 片和 1mg x14 片 / 盒 :H mg x28 片 / 盒 :H mg x28 片 / 盒,1 mg x56 片 / 盒 :H 生产企业公司名称 :Pfizer Limited 公司地址 :Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom 生产企业 :Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 企业地址 :Heinrich-Mack-Strasse 35,D Illertissen,Germany 国内联系地址 : 北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 7-13 层邮编 : 电话 : 产品咨询热线 : ( 座机拨打 ); ( 手机拨打 )( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00; 13:00-18:00) 第 18 页, 共 18 页

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儿科学儿科学儿科学儿科学儿科学儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向全国统考 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总分报考类别考试方式备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向全国统考 103357000911098