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1 中华口腔医学研究杂志 ( 电子版 )5 年月第 9 卷第 5 期 Chin J Stomatol Res(Electronic Edition),October 5,Vol.9,No 临床研究 I 放射性粒子植入联合 TPF 方案治疗无法手术的头颈部鳞癌王兴孟箭顾倩平张杰辜建敏韩琨摘要目的探讨 I 放射性粒子植入联合多西他赛 - 顺铂 - 氟尿嘧啶 (TPF) 方案同期放化疗治疗无法手术的头颈部鳞癌 (HNSCC) 的可行性及不良反应方法对 3 例初治疗的无法手术的 HNSCC 患者进行 I 放射性粒子植入治疗, 同期给予多西他赛 (75 mg/m, 第天 ) 顺铂 (75 mg/m, 第天 ) 和 5- 氟尿嘧啶 (75 mg/m, 第 ~ 5 天 ) 化疗方案治疗 3 个周期结果通过肿瘤体积变化情况和临床表现评价治疗标准,3 例患者治疗总有效率达到 78.3% 年无进展生存率和总生存率分别为 6.9% 和 5.%, 例 (8.7%) 死于肿瘤复发, 例 (8.7%) 死于心血管疾病主要的不良反应包括白细胞减少恶心呕吐局部出血及放射性黏膜炎等, 治疗过程未发生急性并发症与严重的放射性损伤结论性高的治疗方案 I 放射性粒子植入联合 TPF 治疗无法手术的中晚期 HNSCC, 是一种微创有效安全关键词头颈部鳞癌 ; 近距离放疗 ; 同期放化疗 ; I 放射性粒子植入 ; 治疗计划系统 Clinical effect of iodine seeds implantation synchronized chemotherapy with docetaxel, cisplatin,5 fluorouracil for unresectable head and neck squamous cell carcinoma Wang Xing, Meng Jian,Gu Qianping,Zhang Jie,Gu Jianmin,Han Kun. Department of Stomatology,Affiliated Xuzhou Hospital,College of Medicine,Southeast University,Xuzhou 9,China Corresponding author:meng Jian, mrocketj@6.com Abstract Objective To discuss the feasibility and safety of radioactive Iodine seeds implantation synchronized chemotherapy with docetaxel,cisplatin,5 fluorouracil(tpf) on advanced unresectable head and neck squamous cell carcinoma(hnscc). Methods Previously untreated patients with histologically documented advanced unresectable HNSCC underwent percutaneous radioative iodine seeds interstitial implantation,and simultaneously received three cycles of chemotherapy every days at a dose of 75 mg/m docetaxel D,75 mg/m cisplatin D,75 mg/m 5 fluorouracil D ~ 5. Results The effectiveness of treament was evaluated based on tumor size and clinical symptoms in patients. The overall responding was 78.3%. A progression free survival of 6.9% and overall survival of 5.% was achieved at years. Four each died of cardiovascular and local recurrence. Major toxicities included leucopenia, alopecia, nausea/vomiting, local hemorrhage, thrombocytopenia. No acute complications and treatment related raidation damages occurred in the trail. Conclusion The scheme of brachytherapy based on iodine seeds implantation synchronized chemotherapy is a mild invasive, effective and safety regimen of advanced head and neck squamous cell carcinoma. Key words Head and neck squamous cell carcinoma; Brachytherapy; Concurrent chemora diotherapy; Iodine seeds implantation; Treatment plan system 鳞状细胞癌是头颈部癌最常见的组织学亚型, [] 发生率占全部病例的 9% 以上其中,/3 的头 DOI:.3877/cma.j.issn 基金项目 : 江苏省六大人才高峰 D 类 ( WS 99) 作者单位 :9 徐州, 东南大学医学院附属徐州医院口腔科通信作者 : 孟箭, 电子邮箱 :mrocketj@6.com 颈部鳞癌 (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) 患者因局部晚期或高龄高危而无法接受手 [ 4] 术治疗, 姑息治疗效果并不理想目前, 以顺铂为基础的同期放化疗已被作为局部晚期无法手术或术后存在高危因素 HNSCC 患者的标准治疗方案, 虽然相比于单纯外放疗的生存率有明显提高, 但也

2 396 中华口腔医学研究杂志 ( 电子版 )5 年月第 9 卷第 5 期 Chin J Stomatol Res(Electronic Edition),October 5,Vol.9,No.5 明显加剧了急性放射性损伤的发生有研究报道, 接受同期放化疗患者的 3 4 级急性黏膜炎发生率可以达到 7% [5], 限制了该治疗方式在临床的应用 I 放射性粒子植入属于组织间近距离放疗范畴, 是将放射性粒子源植入到肿瘤靶区内, 其释放的 γ 射线抑制肿瘤细胞生长的同时, 减少对周围重要组织器官, 如血管神经等的损伤本课题组前期的临床研究已发现, I 放射性粒子植入治疗口腔颌面部恶性肿瘤具有良好的局部控制率, 并可与化 [6 7] 疗药物产生协同作用本研究采用 I 放射性粒子植入联合多西他赛 - 顺铂 - 氟尿嘧啶 (Docetaxel Cisplatin Fluorouracil,TPF) 同期化疗治疗无法手术的 HNSCC 患者, 观察肿瘤缓解率年生存率及不良反应, 分析此方案的可行性及安全性一一般资料资料与方法选取 9 年月至年 3 月东南大学医学院附属徐州医院经病理证实的 3 例初治 Ⅲ ~ Ⅳb 期高龄 HNSCC 患者, 临床上全身条件差难以耐受手术肿瘤体积较大无法完整切除或患者拒绝接受外放疗及根治性手术男 5 例女 8 例, 年龄 63 ~ 85 岁, 中位年龄 73 岁同期放化疗前组织病理学均证实为鳞状细胞癌原发灶分别位于舌颊黏膜口底及腮腺区, 均无远端转移 Kamofsky 评分 7 分以上,ECOG 生活质量评分 ~ 3 分, 预计生存时间 6 个月, 白细胞 3 9 /L, 血红蛋白 9 g/l, 血小板 9 /L, 肝肾功能无明显异常, 肝胆胰脾超声检查基本正常患者均签署治疗知情同意书患者具体临床资料见表性别男女项目 ECOG 生活质量评分分分分 3 分表 3 例头颈部鳞癌患者的临床基线资料 [ 例 (%)] 临床分期 Ⅲ 期 Ⅳa 期 Ⅳb 期患者数 5(65.) 8(34.8) 3(3.) 6(6.) (5.) ( 8.7) 5(.7) 5(65.) 3(3.) 项目原发灶情况 T T T3 T4 淋巴结转移 N N N N3 患者数 ( ) 4(7.4) (43.5) 9(39.) 5(.7) 3(3.) 4(6.9) ( 4.3) 二主要设备及药物宁波君安药业责任有限公司提供的 67 型 I 放射性粒子, 活度为.6 ~.7 mci(. ~.59 MBq), 能量 kev, 半衰期为 59.6 d 计算机三维治疗计划系统 (treatment plan system,tps) 由北京天航科霖科技发展有限公司生产多西他赛顺铂及 5- 氟尿嘧啶均由江苏豪森药业股份有限公司提供三 I 放射性粒子植入方法术前采用 TPS 计算靶区所需放射剂量布源数目及三维空间排列位置, 使靶区完全处于 % 等剂量曲线内, 无剂量冷区存在 ;D9> 匹配周缘剂量 (matched peripheral dose,mpd); 计划适形度.9; 危险器官平均照射剂量 <3 Gy 增强 CT 造影早期阶段显示的高 CT 值区域为肿瘤靶区体积 (gross target volume,gtv), 临床靶区体积 (clinical target volume,ctv) 为 GTV 加 cm, 计划靶区体积 (planning target volume,ptv) 为 CTV 加.5 cm 依照治疗计划, 对患者进行体表定位, 植入粒子, 针道及粒子间距均为. cm, 植入时避开危及器官 (organs at risk, OAR), 即肿瘤周围大血管结构术后周行螺旋计算机体层摄影术 (CT) 扫描, 将数据导入 TPS 进行验证, 获得体积剂量直方图 (dose volumehistogram, DVH), 并同时给予患者 TPF 方案化疗四化疗给药方法多西他赛 75 mg/m 静脉滴注第天, 顺铂 75 mg/m 静脉滴注第天,5- 氟尿嘧啶 75 mg/m 自第天至第 5 天开始微量输液泵静脉滴注 (8 h/d); d 后重复第个周期, 共给予 3 个周期的 TPF 方案化疗五疗效及不良反应评价 3 个周期的化疗结束后复查 CT 或磁共振成像 (MRI), 根据 RECIST 评价标准 [8], 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response, PR) 疾病稳定 (stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd) 无进展生存率 (progression free survival,pfs) 为患者开始本方案治疗至肿瘤进展或末次随访的时间, 总生存率 (overall survival, OS) 为方案开始至患者因任何原因死亡的时间不良反应评价按 CTC 3. 版标准 [9] 六统计学处理方法采用 SPSS 3. 软件进行统计分析计量资料比较采用 t 检验 ; 采用 Kaplan Meier 法分析患者无进展生存率和总生存率并根据患者随访时间和死亡

3 中华口腔医学研究杂志 ( 电子版 )5 年月第 9 卷第 5 期 Chin J Stomatol Res(Electronic Edition),October 5,Vol.9,No 情况绘制生存曲线 P<.5 为差异有统计学意义结果一近期疗效及生存分析全部患者均按计划完成治疗方案, 随访时间 3. ~ 37. 个月, 中位时间 3 个月,5 例患者已随访年以上, 其中 CR 8 例 (34.8%),PR 例 (43.5%), SD 3 例 (3.%),PD 例 (8.7%), 总有效率 (CR+PR) 为 78.3%, 肿瘤客观有效率见表年 OS 分别为 78.3% 和 6.9%,4 例患者死亡, 例死于肿瘤相关原因, 例因死于非肿瘤相关因素而失访 ( 图 ) 年 PFS 分别为 65.% 和 5.%, 中位无进展生存时间为. 个月 ( 图 ) 图 3 例 HNSCC 患者无进展生存曲线表舌部位颊黏膜口底腮腺 3 例不同原发灶 HNSCC 患者分别采用 I 放射性粒子植入联合 TPF 方案同期放化疗疗效评价 ( 例 ) 例数图二不良反应 CR 3 PR 药物相关的主要不良反应为 ~ 级的中性粒细胞减少症 ( 例 ) 脱发 (6 例 ) 及恶心呕吐 (4 例 ), 3 例患者出现 3 级以上的消化道反应, 例患者在化疗的第 3 个周期出现了 4 级粒细胞缺乏伴发热感染, 给予对症处理后好转, 但患者在治疗结束后第 3 个月死于肺心病引起的心力衰竭 I 放射性粒子植入出现的相关不良反应主要为局部出血 (9 例 ) 及放射性口腔黏膜炎 (3 例 ), 均未出现 3 级以上影响患者生活质量的急性放射性损伤 5 4 SD PD 3 例 HNSCC 患者总生存曲线有效率 (%) 讨论根据国外临床研究报道, 以 TPF 为化疗方案的同期放化疗治疗局部晚期 HNSCC 展现了令人满意的近期疗效及生存优势 [], 但是伴随而来的不良反应发生率也明显增加, 并且限制了此治疗方案在高龄患者治疗中的应用 [ ] 因此, 对口腔颌面 / 头颈部恶性肿瘤的研究焦点已转向微创靶向治疗, 尤其是靶向放疗组织间近距离放疗放射性粒子植入治疗技术属于组织间近距离放疗范畴, 目前已广泛的应用于各类实体肿瘤的基础与临床研究 [3 5] I 放射性粒子释放的 γ 射线可以通过诱导肿瘤细胞凋亡, 达到抑制肿瘤生长的目的, 同时保证了肿瘤靶区高剂量而非靶区低剂量, 降低对邻近重要器官的损伤本课题组在前期的临床研究中对 I 放射性粒子植入治疗口腔颌面部恶性肿瘤的近期疗效及剂量分布进行了探讨, 发现 [6,6] I 放射性粒子具有降低手术后肿瘤复发作用一项来自日本的回顾性临床研究同样显示, 例接受组织间近距离放疗的晚期舌鳞癌患者, 原发灶的 5 年控制率达到了 86%, 且对放疗产生的放射性黏膜炎皮炎耐受性均较好 [7] 尽管如此, 因肿瘤复发和转移导致治疗失败或死亡的病例仍时有报道 [8 9], 且 HNSCC 多见于高龄患者, 常合并心脑血管疾病, 手术及外放疗耐受性差因此结合前期研究基础, 设计了本研究的内容, 使用组织间近距离放疗代替外放疗同期联合化疗治疗无法手术的局部晚期 HNSCC 患者, 结果显示这一方案既可以利用化疗药物提高疗效降低肿瘤转移风险, 又能避免外放疗产生的急性放射性损

4 398 中华口腔医学研究杂志 ( 电子版 )5 年月第 9 卷第 5 期 Chin J Stomatol Res(Electronic Edition),October 5,Vol.9,No.5 伤本研究中,3 例患者的总有效率达到了 78.3%, [] 相比于 Ahn 等使用的外放疗联合 TPF 方案的同期放化疗, 虽然未能明显的提高肿瘤的局部控制率, 但符合最初研究设计的是 :3 ~ 4 级不良反应的发生率明显降低另一个意外的发现是, 不同肿瘤部位的治疗效果具有差异性, 腮腺区的肿瘤缓解率较其他部位更高, 可能与该区域的空间结构更有利于放射剂量的分布有关 [] 不过由于样本量较小, 尚无法进行统计学的分析, 有待进一步扩大样本量研究单纯 I 放射性粒子植入已被证实适合治疗生 [3] 长缓慢的头颈部腺源性恶性肿瘤,Jiang 等报道, CT 引导下 I 放射性粒子植入治疗 HNSCC 的年 OS 和 PFS 仅为 8.3% 和 39.9% 而在本研究中, 结合了化疗方案的 I 放射性粒子植入治疗,HNSCC 患者的 OS 和 PFS 达到了 6.9% 和 5.%, 仅有例死于肿瘤相关因素, 在生存率和中位生存期等方面均有一定改善 I 放射性粒子的半衰期为 59.6 d, 粒子植入术后周对患者进行 3 个周期的 TPF 方案化疗, 结果显示化疗并未增加急慢性放射性损伤, 所有患者均未出现 3 ~ 4 级的放射相关不良反应, 表明 I 放射性粒子植入联合化疗可以作为一种高安全性的综合治疗手段课题组目前正在进行另一项细胞水平的研究, 观察 I 放射性粒子释放的持续低剂量率射线与化疗药物的协同作用和体外细胞毒性, 以期为临床治疗提供理论依据综上所述, I 放射性粒子植入联合 TPF 方案同期化疗治疗无法手术的 HNSCC 具有良好的近期疗效, 且不良反应较轻微发生率低课题组将扩大样本量, 进一步开展前瞻性随机分组对照试验, 观察其远期疗效及生存状况, 旨在为晚期 HNSCC 探究一种新的治疗组合模式参考文献 [] Al Swiahb JN,Chen CH,Chuang HC,et al. Clinical,pathological and molecular determinants in squamous cell carcinoma of the oral cavity[j]. Future Oncol,,6(5): [] Agarwal JP,Nemade B,Murthy V,et al. Hypofractionated, palliative radiotherapy for advanced head and neck cancer[j]. Radiother Oncol,8,89():5 56. [3] Das S,Thomas S,Pal SK,et al. Hypofractionated palliative radiotherapy in locally advanced inoperable head and neck cancer:cmc Vellore experience[j]. Indian J Palliat Care, 3,9(): [4] Mohanti BK,Umapathy H,Bahadur S,et al. Short course palliative radiotherapy of Gy in 5 fractions for advanced and incurable head and neck cancer:aiims study[j]. Radiother Oncol,4,7(3):75 8. [5] Calais G,Alfonsi M,Bardet E,et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma[j]. J Natl Cancer Inst,999,9(4):8 86. [6] Meng J,Meng QF,Gu QP,et al. Radioactive seed implantation combined with prosthesis denture in treatment of oral and maxillofacial malignancy[j]. Cell Biochem Biophys,3,67 (3): [7] 王兴, 孟箭. I 植入联合尼妥珠单抗治疗头颈部恶性肿瘤的近期疗效及安全性评价 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版, 3,7(3): [8] Gomez Roca C,Koscielny S,Ribrag V,et al. Tumour growth rates and RECIST criteria in early drug development[j]. Eur J Cancer,,47(7):5 56. [9] Denis F,Garaud P,Bardet E,et al. Late toxicity results of the GORTEC 94 randomized trial comparing radiotherapy with concomitant radiochemotherapy for advanced stage oropharynx carcinoma:comparison of LENT/SOMA,RTOG/EORTC,and NCI CTC scoring systems[j]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 3,55(): [] Ahn JS,Cho SH,Kim OK,et al. The efficacy of an induction chemotherapy combination with docetaxel,cisplatin,and 5 FU followed by concurrent chemoradiotherapy in advanced head and neck cancer[j]. Cancer Res Treat,7,39(3): [] Semrau S,Schmidt D,Lell M,et al. Results of chemoselection with short induction chemotherapy followed by chemoradiationor surgery in the treatment of functionally inoperable carcinomas of the pharynx and larynx[j]. Oral Oncol,3,49(5): [] Lyman GH,Dale DC,Crawford J. Incidence and predictors of low dose intensity in adjuvant breast cancer chemotherapy:a nationwide study of community practices[j]. J Clin Oncol,3, (4): [3] Jiang YL,Meng N,Wang JJ,et al. Percutaneous computed to mography/ultrasonography guided permanent iodine implan tation as salvage therapy for recurrent squamous cell cancers of head and neck[j]. Cancer Biol Ther,,9(): [4] Ruge MI,Simon T,Suchorska B,et al. Stereotactic brachytherapy with iodine seeds for the treatment of inoperable low grade gliomas in children:long term outcome[j]. J Clin Oncol,, 9(3): [5] Ruge MI,Kickingereder P,Grau S,et al. Stereotactic iodine brachytherapy for the treatment of WHO grades Ⅱ and Ⅲ gliomaslocated in the central sulcus region[j]. Neuro Oncol, 3,5():7 73. [6] 王兴, 孟箭. I 粒子植入治疗高龄非霍奇金淋巴瘤并吞咽困难一例 [J]. 中华全科医师杂志,5,4(5): [7] Khalilur R,Hayashi K,Shibuya H. Brachytherapy for tongue

5 中华口腔医学研究杂志 ( 电子版 )5 年月第 9 卷第 5 期 Chin J Stomatol Res(Electronic Edition),October 5,Vol.9,No cancer in the very elderly is an alternative to external beamradiation[j]. Br J Radiol,,84(4): [8] Zhang L,Chen LH,Wang J,et al. CT guided radioactive I seed implantation treatment of multiple pulmonary metastases of hepatocellular carcinoma[j]. Clin Radiol,4,69(6): [9] Jiang YL,Meng N,Wang JJ,et al. CT guided iodine seed permanent implantation for recurrent head and neck cancers[j]. Radiat Oncol,(5):68. [] Zheng L,Zhang J,Zhang J,et al. Preliminary results of I interstitial brachytherapy for locally recurrent parotidgland cancer in previously irradiated patients[j]. Head Neck,,34 (): ( 收稿日期 :5 6 3) ( 本文编辑 : 王嫚 ) 王兴, 孟箭, 顾倩平, 等. I 放射性粒子植入联合 TPF 方案治疗无法手术的头颈部鳞癌 [J/CD]. 中华口腔医学研究杂志 : 电子版,5,9(5):

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲