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瞻吕
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1 :45:56 中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 218, 4(7): DOI: /cjcb 临床细胞生物学和肽素正五聚蛋白 3 对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度的评估价值米琼瑶 1 杨坚 2* 曹阳 2 李擎 2 ( 1 上海大学生命科学学院, 上海 2444; 2 上海市徐汇区中心医院康复科 / 复旦大学附属中山徐汇医院康复科 / 上海市中科院临床研究中心, 上海 231) 摘要该文评估了和肽素 (CPP) 正五聚蛋白 3(PTX3) 脑钠肽(BNP) 磷酸二酯酶 9A(PDE9A) 与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度的相关性选取 58 例经冠脉造影检查证实为稳定性冠心病的患者, 其中, 冠脉狭窄 7% 组患者 3 例 (I 组 ), 冠脉狭窄 <7% 组患者 28 例 (II 组 ), 两组病史情况无显著差异采用 ELISA 法测定血浆 CPP PTX3 BNP PDE9A 浓度, 运用二元 Logistic 回归分析 CPP PTX3 BNP PDE9A 与冠脉狭窄程度是否 7% 之间的相关性, 通过 ROC 曲线分析 CPP PTX3 BNP PDE9A 对冠脉狭窄的预测价值研究结果表明, I 组患者的 CPP PTX3 血浆水平明显高于 II 组 (P<.5), 而 I II 两组的 BNP PDE9A 血浆水平无统计学差异 (P>.5) 二元 Logistic 回归分析发现, CPP PTX3 血浆水平与冠脉狭窄程度是否达到 7% 具有相关性 (P<.5) ROC 曲线分析表明, CPP(>1.7 ng/ml) 预测冠脉狭窄 7% 的敏感度为 63.3%, 特异性为 64.3%; PTX3(>2.56 ng/ml) 预测冠脉狭窄 7% 的敏感度为 63.3%, 特异性为 67.9% 综上可得, CPP PTX3 血浆水平对稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 具有一定评估价值 ; 而 PDE9A BNP 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 是否具有评估价值依据不足关键词稳定性冠心病 ; 和肽素 ; 正五聚蛋白 3; 磷酸二酯酶 9A; 脑钠肽 ; 评估 Clinical Significance of Copeptin or Pentraxin 3 in Prognosis of Artery Stenosis Degree in Stable Coronary Artery Disease Patients Mi Qiongyao 1, Yang Jian 2 *, Cao Yang 2, Li Qing 2 ( 1 School of Life Science, Shanghai University, Shanghai 2444, China; 2 Department of Rehabilitation, Shanghai Xuhui Central Hospital/Shanghai Zhongshan-Xuhui Hospital, Fudan University/Shanghai Clinical Research Center, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 231, China) Abstract This paper investigates the clinical significance of copeptin (CPP), pentraxin 3 (PTX3), brain natriuretic peptide (BNP) and Phosphodiesterase 9A (PDE9A) in prognosis of stable coronary artery disease (CAD) patients artery stenosis degree. A total of 58 patients with stable CAD were divided into two groups by their degree of coronary artery stenosis (group I whose coronary stenosis is 7%, n=3; group II whose coronary 收稿日期 : 接受日期 : 上海市医学重点专科心脑血管病康复重点专科项目 ( 批准号 : ZK215A29) 和国家自然科学基金 ( 批准号 : ) 资助的课题 * 通讯作者 Tel: , Dr.yj168@163.com Received: February 2, 218 Accepted: April 8, 218 Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning(ZK215A29); National Natural Science Foundation of China ( ) *Corresponding author. Tel: , Dr.yj168@163.com

2 2 临床细胞生物学 stenosis is <7%, n=28). There was no significant difference between the two groups medical history. Plasma CPP, PTX3, BNP and PDE9A were determined by ELISA. Using binary logistic regression to analyze the correlation. The predictive value of CPP, PTX3, BNP and PDE9A was analyzed by receiver operating characteristic (ROC) curve. Plasma level of CPP or PTX3 in group I is significantly higher than that of group II (P<.5), while there is no statistical significance in plasma level of BNP or PDE9A between group I and group II. ROC curve analysis shows that the sensitivity of CPP (>1.7 ng/ml) predicts the degree of coronary stenosis is 7% is 63.3% and its specificity is 64.3%, the sensitivity PTX3 (>2.56 ng/ml) predicts coronary stenosis is 7% is 63.3% and its specificity is 67.9%. CPP or PTX3 can be used as a marker for evaluating whether the coronary stenosis is 7% in stable CAD patients; While PDE9A or BNP is not qualified for that use in our acknowledgement. Keywords stable coronary artery disease; copeptin; pentraxin 3; brain natriuretic peptide; phosphodiesterase 9A; prognosis 中国心血管病报告 216 指出, 冠状动脉粥样硬化心脏病 ( 简称冠心病 )(coronary heart disease/ coronary artery disease, CHD/CAD) 患者的人数达 1 1 [1] 万, 仅次于高血压脑卒中患者人数由此可见, 防治冠心病刻不容缓冠心病指冠状动脉 ( 冠脉 ) 发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞, 导致心肌缺血缺氧或坏死的心脏病临床上一般将冠心病分为急性冠脉综合征 ( 包括急性心肌梗死不稳定型心绞痛等 ) 和稳定性冠心病 ( 包括稳定型心绞痛隐匿性冠心病等 ) 冠脉造影术是目前诊断冠心病的金标准, 当冠脉狭窄程度大于 7% 及其以上会严重影响 [2] 心脏的血供同时, 冠脉狭窄程度是否 7% 是稳定性冠心病患者是否进行经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention, PCI) 的判断依据 [3] 之一虽然冠脉造影术是临床上常用的诊断冠心病的方法, 但它是一种有创的检查手段, 而生物标志物为稳定性冠心病的评估提供了新思路研究表明, 一些生物标志物参与动脉粥样硬化的病理过程 ( 如炎症反应氧化应激斑块去稳定化等 ), 对冠心病的早期诊断危险分层及治疗策略 [4] 的选择具有重要作用近年来报道的与急性冠脉 [5] 综合征患者相关的生物标志物较多比如, 和肽素 (copeptin, CPP) 是血管加压素原羧基末端的组成部分, 能预测急性心肌梗死患者 6 天内的不良心血管 [5-6] 事件, 是反映患者血管压力水平的标志物正五聚蛋白 3(pentraxin 3, PTX3) 属于保守五聚蛋白家族的长链蛋白, 可作为急性冠脉综合征长期预后的炎 [7] 症标志物脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP) 由心脏心室心肌细胞合成, 能用于急性心肌梗死的 [8] 危险分层, 是心肌压力水平的标志物同时, 细胞信号通路异常是冠心病的分子致病机制之一磷酸二酯酶 9A(phosphodiesterase 9A, PDE9A) 是 PDE 家族的第 9 个成员, 能通过高特异性水解信号分子环磷酸鸟苷 (cgmp) 分子损害心肌细胞, 可作为心肌细 [9] 胞信号转导的标志物据我们所知, CPP PTX3 BNP PDE9A 与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 的相关性目前暂无报道本研究旨在从血管压力水平炎症心肌压力水平信号转导四个方面分别探索上述四个生物标志物对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 的评估价值, 为稳定性冠心病患者的诊断提供一定的临床指导意义 1 材料与方法 1.1 研究对象为保证两组患者的病史基本情况一致, 排除性别年龄高血压糖尿病吸烟史等传统冠心病 [1] 危险因素的影响, 根据 213 年欧美公布的稳定性缺血性心脏病诊治指南中稳定性冠心病患者的范围 ( 包括慢性稳定性劳力型心绞痛患者休息时发生心绞痛但经治疗后症状消失且需要定期随访的冠心病患者无症状缺血性冠心病患者等 ) [11], 筛选 216 年 5 月至 217 年 7 月在上海市徐汇区中心医院经冠脉造影检查证实为稳定性冠心病患者 58 例, 平均年龄 (66.78±.87) 岁, 皆否认家族遗传史, 排除具有认知障碍恶性肿瘤严重并发症心肌炎水和电解质代谢异常的患者本研究在中国临床试验注册中心网站 ( 标识符 : ChiCTR-IPR ) 中注册, 获上海市徐汇区中心医院伦理委员会的批准, 同时得到受试对象的知情同意根据冠脉造影术的诊

3 米琼瑶等 : 和肽素正五聚蛋白 3 对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度的评估价值 3 表 1 一般临床资料分析 Table 1 General clinical data analysis 患者信息 I 组 II 组 P 值 Patients information Group I Group II P value Male (%) 16(53.33) 15(53.57).986 Age (years) 67.3± ± Smoking (%) 5(8.33) 9(32.14).175 Hypertension (%) 17(56.67) 2(71.42).25 Diabetes (%) 9(15.) 7(25.).677 Number of vascular lesions 1.4± ± Resting heart rate (times/per minute) 75.8± ± Left ventricular ejection fraction (%) 61.43± ± Creatine kinase (U/L) 94.4± ± Aspartate transaminase (U/L) 2.1± ± Alanine aminotransferase (U/L) 23.87± ± Lactate dehydrogenase (U/L) ± ± Creatine kinase isoenzymes (U/L) 1.67 ± ± Blood glucose (mmol/l) 5.57± ± Uric acid (umol/l) 321.6± ± Triglyceride (mmol/l) 1.43± ± High-density lipoprotein (mmol/l) 1.5± ± Low-density lipoprotein (mmol/l) 2.2± ± Apolipoprotein A (g/l) 1.18± ± Fibrinogen (g/l) 5.31± ±.2.48 D-dimer (µg/l) 1.3±.19.87± 断分为冠脉狭窄 7% 患者组 (I 组, n=3) 冠脉狭窄 <7% 的患者组 (II 组, n=28) 两组的年龄性别吸烟高血压糖尿病病变支数静息心率左心室射血分数心肌酶谱 ( 包括 : 肌酸激酶谷草转氨酶谷丙转氨酶乳酸脱氢酶磷酸肌酸激酶同工酶 ) 血糖尿酸甘油三酯高密度脂蛋白低密度脂蛋白载脂蛋白 A 纤维蛋白原 D- 二聚体均无统计学差异 (P>.5, 表 1) 1.2 研究方法试剂与仪器 TDZ4-WS 低速台式离心机 ( 湖南湘仪离心机仪器有限公司 ); 8 C 冰箱 ( 美国 Thermo Scientific 公司 ); imark 酶标仪 ( 美国 Bio-Rad 公司 ); 人血浆 CPP PTX3 BNP PDE9A 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 试剂盒 ( 上海博谷生物科技有限公司 ) 等血标本处理及 ELISA 采集患者在冠脉造影术后废弃动脉血 5 ml 于 EDTA-Na 2 真空采血管中, 在常温条件下 6 h 内进行 3 r/min 离心 1 min, 分装血浆于 EP 试管中, 并储存于 8 C 冰箱中保存严格按照 ELISA 试剂盒的说明书进行实验操作, 在 45 nm 波长的条件下读取 D 值, 测得患者 CPP PTX3 BNP PDE9A 的血浆浓度统计学分析所有数据用 SPSS 19. 软件进行统计分析, 其中计量资料采用 t 检验或秩和检验 ( 方差不齐时 ), 计数资料用 χ 2 检验运用二元 Logistic 回归分析 CPP PTX3 BNP PDE9A 与冠脉狭窄程度是否 7% 的相关性, 通过 ROC 曲线分析 CPP PTX3 BNP PDE9A 对冠脉狭窄的预测价值实验数据以 mean±s.e.m. 形式表示, P<.5 为具有显著性差异, P<.1 为具有极显著性差异 2 结果 2.1 CPP PTX3 BNP PDE9A 血浆水平 ELISA 实验结果表明, 在稳定性冠心病患者中, I 组的 CPP 血浆浓度显著高于 II 组 [( ±147.7) pg/ml vs ( ±18.4) pg/ml, P=.8, 图 1A]; 两组间的 PTX3 血浆水平也呈现出相似的显著性差异 [(21.8±.64) ng/ml vs (18.89±.5) ng/ml, P=.15, 图

4 4 临床细胞生物学 1B]; 虽然 I 组的 BNP 血浆水平 [(46.31±18.76) ng/ml] 高于 II 组 [(27.59±3.54) ng/ml], 但是两组没有统计学差异 (P>.5, 图 1C); I 组 PDE9A 的血浆水平 [(29.75±.7) ng/ml] 与 II 组 [(29.28±.83) ng/ml] 大致相当 ( 图 1D), 也没有统计学差异 (P>.5) 2.2 二元 Logistic 回归分析二元 Logistic 回归分析发现, CPP 或 PTX3 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 的 P 值皆 <.5, 而 BNP PDE9A 与冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 的 P 值皆 >.5( 表 2), 表明 CPP PTX3 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 具有相关性 2.3 ROC 曲线分析以血浆 CPP PTX3 BNP PDE9A 水平作为自变量, 以稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 为因变量, 进行 ROC 曲线分析 ROC 曲线分析表明, PDE9A BNP 的曲线下面积 (AUC) 分别为.512(P=.876).54(P=.957), 具有较低的诊断准确性而 CPP PTX3 的曲线下面积具有统计学意义 (P<.5), 其中, CPP 的曲线下面积为.687(P=.15, 95% 置信区间 :.537~.818), PTX3 的曲线下面积为.677(P=.2, 95% 置信区间 :.552~.822), 具有一定 (A) 2 ** (B) 25 * CPP (pg/ml) PTX3 (ng/ml) (C) 8 I II I II (D) ns 4 ns BNP (pg/ml) PDE9A (ng/ml) I II A~D: 测定 CPP PTX3 BNP PDE9A 的血浆水平 I: 冠脉狭窄 7% 组 ; II: 冠脉狭窄 <7% 组 ; *P<.5, **P<.1; ns: 无显著差异 A-D: plasma concentration of CPP, PTX3, BNP and PDE9A. I: CAD patients artery stenosis degree is 7%; II: CAD patients artery stenosis degree is <7%; *P<.5, **P<.1; ns: no significant differences. 图 1 血浆 CPP PTX3 BNP PDE9A 值 Fig.1 Plasma concentration of CPP, PTX3, BNP and PDE9A I II 表 2 二元 logistic 回归分析 Table 2 Binary logistic regression 生物标志物 Biomarker β 值 β value 标准误差 S. E. P 值 P value OR 值 OR value 95% 可信区间 95% CI CPP.1 <.1.14* 1.1 1~1.2 PTX * ~1.439 BNP ~1.19 PDE9A ~1.174 *P<.5.

5 米琼瑶等 : 和肽素正五聚蛋白 3 对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度的评估价值 CPP PTX3 BNP PDE9A Sensitivity specificity 图 2 ROC 曲线分析 Fig.2 The analysis of ROC curve 的诊断准确性结合统计结果得到的 Youden 指数最大的其最佳 CPP PTX3 血浆水平的切点分别为 1.7 ng/ml 2.56 ng/ml, CPP(>1.7 ng/ml) 预测稳定性冠心病患者冠脉狭窄 7% 的敏感度为 63.3%, 特异性为 64.3%; PTX3(>2.56 ng/ml) 预测稳定性冠心病患者冠脉狭窄 7% 的敏感度为 63.3%, 特异性为 67.9%( 图 2) 3 讨论 Qin 等 [12] 指出, 高 BNP 水平与不良心血管事件独立相关, 急性冠脉综合征的急性心肌梗死患者中, BNP 水平明显高于健康对照组 (P<.5) 虽然本研究发现, 稳定性冠心病患者冠脉狭窄 7% 的患者的 BNP 的血浆水平高于冠脉狭窄 <7% 组, 但是两组没有统计学差异, 分析其原因主要有 : (1) 本研究的样本量较小 ; (2) 本研究中两组皆为稳定性冠心病患者因此, BNP 水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 的相关性有待扩大样本量和多中心的研究验证郭君君等 [13] 指出, PDE9A 血浆水平随着冠心病患者的冠脉病变支数的增加而增高 (P<.5) 而本研究的 ELISA 结果发现, 两组患者的 PDE9A 的血浆水平大致相当, 分析其主要原因是 : (1) 本研究按照冠脉狭窄程度是否 7% 进行分组, 而不是冠脉病变支数 ; (2) 本研究两组患者的冠脉病变支数没有显著性差异 ( 表 1) 因此, 本研究的结果初步证明, PDE9A 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 不具有相关性本研究的结果显示 : CPP PTX3 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 有相关性, 预示其对稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 的评估有一定的临床意义 ; 而 PDE9A 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄是否 7% 不具有相关性, BNP 血浆水平与稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度是否 7% 的相关性证据不足本研究的不足在于入选病例为单中心且样本量偏小, 有待于后续研究进一步验证参考文献 (References) 1 陈伟伟, 高润霖, 刘力生, 朱曼璐, 王文, 王拥军, 等. 中国心血管病报告 216 概要. 中国循环杂志 (Chen Weiwei, Gao Runlin, Liu Lisheng, Zhu Manlu, Wang Wen, Wang Yongjun, et al. China Cardiovascular Disease Report 216 Outline. Chinese Circulation Journal) 217; 32(6): 葛均波, 徐永健, 梅长林, 唐承薇, 王辰, 周晋. 内科学. 北京 : 人民卫生出版社 (Ge Junbo, Xu Yongjian, Mei Changlin, Tang Chengwei, Wang Chen, Zhou Jin. Beijing: People s Medical Publishing House) 215, 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中国医师协会心血管内科医师分会, 血栓防治专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南 (216). 中华心血管病杂志 (Interventional Cardiology Group in Branch of Chinese Cardiology Medical Association, Cardiologist of Chinese Medical Association, Committee of Thromboprophylaxis, Editorial Committee of Chinese Journal of Cardiology. Guideline for percutaneous coronary intervention in China (216). Journal of Vascular Disease) 216; 44(5): 顾菲菲, 吕树铮. 冠心病生物标志物研究进展. 中国心血管病研究 (Gu Feifei, Lü Shuzheng. Advances in biomarkers

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