自身免疫性溶血性贫血定义简称自免溶贫 (AIHA), 指由抗红细胞膜组分的自身抗体形成的所有获得性溶血性贫血按病因分为原发性及继发性两类 ; 按抗体反应最适温度分为温抗体型和冷抗体型及混合型, 冷抗体型又分为冷凝集素综合征及阵发性冷性血红蛋白尿两类 2

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驻琬祖
5 years ago
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1 自身免疫性溶血性贫血实验室检测与临床输血四川大学华西医院秦莉 1

2 自身免疫性溶血性贫血定义简称自免溶贫 (AIHA), 指由抗红细胞膜组分的自身抗体形成的所有获得性溶血性贫血按病因分为原发性及继发性两类 ; 按抗体反应最适温度分为温抗体型和冷抗体型及混合型, 冷抗体型又分为冷凝集素综合征及阵发性冷性血红蛋白尿两类 2

3 流行病学发病率 : 每年 0.8-3/10 万患病率 :17/10 万原发性 :50% 继发于淋巴增增生性疾病 :20% 继发于自身免疫性疾病 :20% 婴幼儿儿童少见 (0.2/10 万 )

4 温抗体型自免溶贫病因温抗体型自身免疫性溶血性贫血 (warm autoimmune hemolytic anemia, WAIHA) 多数原因不明继发性 : 病毒感染 (e.g CMV, 常见于儿童 ) 自身免疫性疾病 (e.g. SLE) 淋巴增生性疾病恶性肿瘤免疫缺陷疾病 4

5 WAIHA: 临床表现及实验室检查乏力呼吸困难黄疸脾肿大贫血 ( 多数不严重 ) LDH Ret 间胆增高, 结合珠蛋白下降, 血涂片出现球形红细胞如网织红细胞消失, 则需要紧急输血血管内溶血 ( 表现为血浆 Hb 增高血红蛋白尿含铁血黄素尿 ) 不多见, 可出现于严重病例 5

7 温抗体型自免溶贫 (WAIHA) 占 AIHA 的 80% IgG 抗体是致病抗体抗体与红细胞膜蛋白抗原发生反应, 最佳反应温度 37 直接抗球蛋白试验 (DAT, 直接 Coombs 试验 ) 阳性, 抗 IgG, 或抗 IgG+ 抗 C3 7

9 抗球蛋白试验直接抗球蛋白试验 (direct antiglobulin test,dat): 检测红细胞是否在体内被 IgG 或 / 和补体致敏首先应用多特异性 (polyspecific) 抗球蛋白试剂进行 DAT, 如阳性, 再用单特异性抗球蛋白试剂进一步检测抗 IgG 抗 C3 AIHA 种类 + + WAIHA(67%) + WAIHA(20%) - + CAS; PCH, WAIHA(13%) DAT 阳性, 会干扰弱 D 鉴定 9

10 DAT 10

11 DAT

12 DAT 阳性的评价 : 评价阳性 DAT, 必须结合临床应了解患者的诊断用药情况近期是否输过血 AABB 技术手册规定 : 血清学试验结果并不能进行诊断, 应结合临床评价血清试验结果的意义 12

13 DAT 阳性结果分析 1 红细胞自身抗体 ; 2 近期输血, 受血者血浆中的同种抗体与输入红细胞上的相应抗原反应 ; 3 输入的供者血浆或血浆制品中含同种抗体, 使受者红细胞致敏 ; 4 母亲血液中同种抗体通过胎盘进入胎儿体内并使胎儿红细胞致敏 ; 5 针对红细胞膜上结合的药物 ( 如青霉素 ) 的抗体 ; 6 非特异性蛋白吸附, 包括免疫球蛋白 ( 如高丙种球蛋白血症或大剂量使用静脉丙种球蛋白 ) 某些药物如头孢菌素引起红细胞膜改变 ; 7 由同种抗体自身抗体药物或细菌感染等激活补体并结合于红细胞上 ; 8 器官移植患者过客淋巴细胞 (passenger lymphocyte) 产生的抗体 13

14 对阳性 DAT, 在进一步调查前, 应考虑下列问题 : 1. 患者是否有溶血证据? 2. 患者是否近期输过血? 3. 患者血清中是否有意外抗体? 4. 患者是否用药? 5. 患者是否输过含 ABO 不相合血浆的血液制品? 6. 患者是否正在用抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白? 7. 患者是否正在用静脉丙球或 Rh 免疫球蛋白? 14

15 间接抗球蛋白试验 (indirect antiglobulin test, IAT) 检测血浆中 RBC 抗体, 用于下列情况 : 1. 检测患者血清中是否有针对供者红细胞 ( 交叉配血 ) 或抗体筛查细胞 ( 抗体筛选试验 ) 的不完全抗体 2. 检测某些红细胞抗原 ( 如 Kell 系统抗原弱 D 等 ) 3. 不完全抗体效价测定 15

16 16

17 自免溶贫 17

18 Coombs 试验阴性的 WAIHA 温抗体型自免溶贫者约 10% DAT 阴性可以采用更敏感的技术检测红细胞上的 IgG 具有典型表现的 WAIHA 治疗效果好 18

19 自免溶贫的治疗温抗体型自免溶贫 (WAIHA) 肾上腺皮质激素脾切除免疫抑制剂静脉免疫球蛋白血浆置换达那唑大剂量化疗血液替代品 19

20 糖皮质激素首选药物强的松, 剂量 mg/kg. 维持 3 周左右 20

21 糖皮质激素治疗反应起效快几天内即可见效如果治疗 3 周未见改善, 应考虑糖皮质激素治疗失败 21

22 维持治疗突然停药会导致迅速复发应逐渐减量如果需要 >15 mg/d 强的松方能将 Hct 维持在 30% 以上, 应考虑其他治疗方法 22

23 远期效果约 % 的患者用强的松治疗能够长期缓解约 50% 需要小剂量强的松长期维持 10-20% 的患者对强的松治疗无反应或需要大剂量维持 23

24 脾切除可达到长时间完全缓解约 50% 患者缓解, 原发性者效果好一般可长期缓解如果强的松疗效不好, 应考虑脾切除 24

25 脾切除并发症 : 脾切除术后严重感染 (OPSI) 风险儿童 % 成人 % 死亡率高 10-70% 25

26 OPSI 预防措施教育疫苗预防性抗菌素如果发生感染, 立即静脉用抗菌素 26

27 免疫抑制剂糖皮质激素脾切除无效时使用硫唑嘌呤环磷酰胺应用较多可以和糖皮质激素合用不良反应 : 骨髓抑制, 有发生肿瘤的远期风险 27

28 美罗华 (Rituxan) 抗 B 淋巴细胞 CD20 单克隆抗体用于难治病例很多报道有效,OR:83-87% 美罗华可能发生严重不良反应 28

29 静脉丙种球蛋白常用于治疗 ITP. 治疗 AIHA 报道不多可作为部分患者的辅助治疗价格昂贵, 用量大 29

30 大剂量化疗大剂量环磷酰胺 (50mg/kg x 4 d) 可长期缓解, 尚需要大规模临床试验大剂量环磷酰胺,+ gcsf 或造血干细胞支持难治性严重的病例可考虑试验性治疗 30

31 自免溶贫 : 冷抗体 DAT 阳性, 只有抗 C3, 致病抗体为 IgM 很多初诊为原发性的患者, 用流式细胞仪可检出异常克隆继发于淋巴增生性疾病如 CLL 淋巴瘤继发于病毒感染支原体传单 CMV 31

32 冷凝集素综合征治疗常无效激素疗效差, 不推荐瘤可宁可能有效 ( 符合克隆性发现 ) 一些研究报道氟达拉滨美罗华有效, 美罗华已被推荐为一线药, 有效率 60-80% 避免寒冷 32

33 患者保温 33

34 冷凝集素综合征血浆置换结果不理想脾切除多数研究发现无效静脉丙球资料非常少 34

35 AIHA 患者的输血该输血的病人一定要输血, 既使交叉配血试验阳性最常见的错误是不愿意给患者输血, 哪怕患者贫血非常严重 35

36 不愿给患者输血 Conley 等报道了 5 例 AIHA 患者, 伴网织红细胞减少并发生危及生命的严重贫血, 由于医生担心血液不相合, 病人未输血 ( 在初治医院 ) 病人 Hct 8-10%. 36

37 37

38 自免溶贫合并网织红细胞减少医疗急诊 4 例 AIHA, 快速进展性贫血, 伴网织红细胞减少, 而骨髓增生极度活跃, 由于交叉配血不相合, 患者未输血患者入院时生命垂危, 输入 ABO 同型血无不良反应, 患者在网织红细胞减少阶段输入 2-84 单位红细胞, 而网织红细胞减少阶段持续几天到 6 月不等由于自身抗体与所有供者红细胞发生凝集, 无法获得交叉配血相合血液,AIHA 患者输血并不明智, 但严重贫血伴网织红细胞减少患者属于医学急症, 紧急小心输血可挽救生命 38

39 致死性自免溶贫病例报道 21 岁白人女性,AIHA 多年间断用激素治疗既往无输血史或妊娠史入当地医院时 Hct20%, 无网织红细胞输血后 Hct 降至 10%, 再输血并转上级医院收入 ICU, 监护除心率快外无其他不适护士注意到患者意识模糊入院时查 Hct 10% 心跳骤停, 死亡 39

40 Inadequate Tx Therapy in WAIHA (Extracted from Plaintiff Law Suits) CASE Age/Sex Hg Levels Tx/Preg Hospital Days Complaint 1 21F 6 > Confusion 2 48F 4.5 > SOB 3 47M 5.0 > SOB 4 45M 6.1 > SOB Confusion 5 45M 5.9 > SOB Shortness of Breath ( SOB)

41 输血指征 The Transfusion Trigger 41

42 慢性贫血的输血指征当 Hb 降至 70g/L 以下时, 心输出量随着贫血的加重而增加贫血时组织的氧摄取增加乳酸中毒说明氧运输不足, 但不能作为输血指征正常动物在 Hct 10% 时发生心衰, 而冠脉狭窄的动物在 Hct 17% 时即发生心衰 42

43 心肌缺血对贫血的代偿能力下降 43

44 AIHA 输血的风险自身抗体会降低输入 RBC 的存活可能存在同种抗体交叉配血不相合 44

45 WAIHA 患者合并同种抗体情况 #ANTIBODIES/ % OF SERA REFERENCE #SERA TESTED WITH ALLOABS Morel 8/20 40 Branch and Petz 5/14 36 Wallhermfechtel et al 19/ Laine and Beattie 41/ James et al 13/41 32 Issitt et al (alloadsorptions) 13/34 38 Issitt et al (autoadsorptions) 5/41 12 Leger and Garratty 105/ TOTALS: 209/ % (Branch and Petz: Detecting alloantibodies in patients with 45 autoantibodies. Transfusion 39:6-10, 1999) (editorial)

46 WAIHA 配血方法 WAIHA 患者 ABO/Rh 血型鉴定无困难如无输血及妊娠史, 可选择交叉配血反应最弱的血液如患者有反复输血史或妊娠史, 可能合并同种抗体 : 稀释患者血清以达到稀释自身抗体的目的自身吸收同种吸收选择表型相合的血液 46

47 AIHA 合并同种抗体有输血史或妊娠史自身红细胞吸收同种红细胞吸收血清稀释 47

48 48

49 同种细胞吸收用已知表型的红细胞吸收患者血清, 目的是吸收自身抗体, 留下同种抗体吸收细胞上必须缺乏相应抗原, 如 D C E c e K Fya Fyb Jka Jkb S s. 吸收后血清再进行抗筛, 以确定有无同种抗体 49

50 关于同种抗体无输血史或妊娠史患者不考虑同种抗体不大可能产生同种抗体的患者, 输入不相合的血液是安全的即使有妊娠史或输血史, 发生输血反应的风险也比较小, 在严重贫血的患者, 输血反应的风险甚至小于死于贫血的风险

51 WAIHA 输血指征较年轻的患者维持 Hb 在 40g/L 以上老年人或合并心血管疾病的患者, 维持 Hb 在 60g/L 以上不能等到临床情况不稳定才考虑输血如患者出现意识模糊需要紧急输血可能需要输不相合的血液

52 AIHA 输血小剂量去除白细胞冷凝集素者需要血液加温可能需要输不相合的血液将来可用血液替代品 52

53 合并冷自身抗体患者的输血问题冷自身抗体会引起自凝, 导致 ABO 及 Rh 血型错误血液采集后立即 37 保温, 检测前用 37 盐水洗涤红细胞如患者 RBC 在 37 时仍自凝, 可用含巯基试剂 (2 巯基乙醇或二硫苏糖醇 ) 处理红细胞用预热血清或血浆做 ABO 反定型, 或用自身红细胞吸收血浆中冷凝集素 53

54 AIHA 患者的输血小结如果患者病情稳定, 对治疗有反应, 可能不需要输血如出现网织红细胞减少, 则很可能需要输血可能需要输不相合的血液神经系统症状如意识模糊或混乱提示需要紧急输血 54

55 AIHA 要点尽管溶贫并不常见, AIHA 却是溶血的常见原因 AIHA 并不一定 DAT 阳性, 而健康人及非 AIHA 患者可能 DAT 阳性网织红细胞对于 AIHA 的诊断和治疗至关重要不同类型 AIHA 治疗方法不同, 及时确诊分型并治疗可能减少输血严重贫血时输血可能挽救患者生命, 即使所有血液都不相合 55

Chin J Blood Transfusion Nov 2013 Vol. 26 No LIMS electronic issue EI and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA 2. 1

2013 11 26 11 Chin J Blood Transfusion Nov 2013 Vol. 26 No. 11 郭永建 1161 BCSH 英国血液学标准委员会 2012 年赵国华赵维齐 100021 BCSH R457. 1 A 1004-549X 2013 11-1161-12 British Committee for Standards in Haematology BCSH