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1 疾病名 小儿溶血危象 英文名 Pediatric hemolytic crisis 缩写 别名 ICD 号 概述 慢性溶血性贫血的患儿, 在有急性溶血发作时称溶血危象 慢性溶血由于起病缓慢, 虽可有贫血 黄疸 脾大等表现, 但临床症状 体征常不明显 因骨髓能代偿造血, 贫血多不严重, 有的病例亦可不出现贫血 ; 黄疸可因儿童肝脏有较强的清除胆红素能力而不易见到 ; 脾脏轻到中度肿大, 亦可不大 若在慢性溶血过程中, 遇某些诱因加重红细胞破坏, 则可突然出现一系列明显而严重的大量溶血的表现, 如寒战 高热 烦躁不安, 较大儿童能诉腰痛 四肢疼痛 腹痛 少尿或尿闭, 血红蛋白大幅度下降, 贫血 黄疸骤然加重, 肝脾较前明显肿大等, 此即为溶血危象 流行病学 国内统计, 溶血性贫血占同期贫血患者中的 10%~15% 据 1975 年日本调查, 溶血性贫血的总发病率为 1.03/10~3.66/10 万人口, 其中遗传性溶血病约占 55% 不同溶血病在不同地区和民族中的发生率不同, 北欧人中遗传性球形红细胞增多症的发病率高达 20/10~30/10 万人口, 而镰形状细胞贫血 热异形红细胞增多症则主要见于黑人 在国内的近年报道中, 广州第一人民医院 20 年 ( ) 内科及儿科住院的 344 例溶血性贫血中, 异常血红蛋白病占 48.3% 酶缺乏症占 25.9% 自身免疫溶血性贫血(AIHA) 占 8.1% PNH 占 7.6% 遗传性球形红细胞增多症 (HS) 占 1.2%; 哈尔滨医科大学第一附属医院报道 17 年 ( ) 内科住院的 110 例溶血性贫血患者中,PNH 占 58.2% AIHA 占 34.6% HS 占 2.7%;1992 年中国医科大学报道在 341 例溶血性贫血患者中,AIHA 占 46% PNH 占 27.6% HS 占 8.8% 异常血红蛋白病及地中海贫血占 1.8% 酶缺乏症占 0.6% 说明我国南方以遗传性溶血性疾病居多, 如异常血红蛋白病 珠蛋白生成障碍性贫血 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏等, 而北方则以后天获得性溶血病常见, 如 AIHA PNH 等 病因

2 1. 急性感染急性感染是引起慢性溶血性贫血溶血危象最常见的原因, 其机制除与病原菌毒素对红细胞的直接作用, 以及感染时脾脏反应性增加, 加强了对循环血液中红细胞的清除, 使短时间内大量红细胞在脾脏内破坏有关外, 最近研究还证明, 白细胞主要是中性粒细胞, 在感染性疾病引起急性溶血的机制中, 亦起着重要的作用 感染时白细胞大量被激活, 吞噬入侵的微生物, 随后, 即产生大量具有细胞毒性的氧自由基, 这种氧自由基, 一方面能杀死入侵的微生物, 另一方面也能杀死组织细胞, 造成组织损伤, 包括炎症及红细胞的破坏, 因而引起血管内溶血 据认为氧自由基能引起红细胞膜的脂质过氧化和细胞某些蛋白质的氧化 降解及交联, 并同时释放蛋白酶促进骨架蛋白的降解, 致使细胞膜结构和功能严重破坏, 最后发生溶血 另外, 感染时体温升高, 激活补体特别是 C3-a, 可再激活白细胞产生更多的氧自由基, 使溶血更加严重 在下列慢性溶血性疾患如遗传性球形红细胞增多症 红细胞葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺陷 镰状细胞贫血 自身免疫性溶血性贫血 不稳定血红蛋白病等, 均可因急性感染引起溶血危象, 研究还发现, 镰状细胞贫血和红细胞 G-6-PD 缺陷者的红细胞更易受白细胞氧自由基的损伤 2. 蚕豆与药物在红细胞 G-6-PD 缺陷患儿中, 除急性感染可诱发急性溶血外, 蚕豆与有氧化作用的药物亦可诱发, 前者称蚕豆病, 后者称药物性溶血性贫血 G-6-PD 缺陷是发病的内在因素, 感染 蚕豆与药物是外在因素, 内外因素必须相互作用始能发病 蚕豆病的确切发病机制至今尚未明了, 因 G-6-PD 缺陷者进食蚕豆后, 仅 25% 发病 而且患儿不是每年吃蚕豆后一定发病, 发病与否及病情轻重亦与进食蚕豆量无关 乳母吃蚕豆, 婴儿吸吮其乳汁亦可发病等临床特点, 不能完全用蚕豆与 G-6-PD 缺陷相互的直接作用解释, 目前认为可能与蚕豆嘧啶糖苷经体内代谢产生 H 2 O 2 和自由基介质有关 另外蚕豆病患儿溶血期 SRC 玫瑰花结形成细胞减少, 而 0KT 标志的淋巴细胞正常,CD4 + T/CD8 + T 比例倒置, 部分患儿病情稳定后恢复正常, 提示蚕豆病发病有免疫因素和药物诱发的溶血性贫血, 在有遗传缺陷的红细胞中, 以红细胞 G-6-PD 为最多见 据报道至少有 50 种药物和化学物可诱发, 但经过严格临床对照证实的不多, 董宗祈应用随机对照的临床试验, 发现 SMZ-TMP G-6-PD 缺陷组 SMZ-TMP 正常对照组 万古霉素 G-6-PD 缺陷组 万古霉素 - 正常对照组, 四组间急性溶血性贫血的发生率无明显差别, 不支持过去的

3 病例报道和体外实验结果, 因此药物诱导 G-6-PD 缺陷发生急性溶贫的机制有待进一步研究 除 G-6-PD 缺陷外, 红细胞在有下述酶缺陷时亦可由药物诱发急性溶血性贫血, 如谷胱甘肽还原酶 (GR) 谷胱甘肽合成酶(GSHsyn) 谷胱甘肽过氧化物酶 (GSHpx) 葡萄糖磷酸异构酶(GPl) 烯醇化酶(PPE) 及丙酮酸激酶等 另外, 血红蛋白病中的不稳定血红蛋白 血红蛋白 H 病及血红蛋白 M 病, 在服用有氧化作用的药物后, 亦可出现急性溶血或使溶血性贫血加重 红细胞 G-6-PD 缺陷, 除表现蚕豆病 药物及感染性溶血性贫血外, 临床尚有新生儿黄疸 先天性非球形红细胞溶血性贫血 Ⅰ 型两种类型 在我国广东, G-6-PD 缺陷是新生儿高胆红素血症的最常见原因, 主要为未结合胆红素增高, 贫血可有可无, 但可在感染 口服或接触氧化剂药物 ( 如水溶性维生素 K 磺胺 氯霉素 樟脑丸等 ) 缺氧 代谢障碍( 低血糖酸中毒 ) 等的诱发下发生溶血 先天性非球形红细胞溶血性贫血 Ⅰ 型是由于红细胞 G-6-PD 缺陷所致的慢性溶血, 儿童或青年期表现为持续性慢性溶血, 可有或无症状, 亦可在服氧化剂 感染或服蚕豆后使病情加重, 出现急性血管内溶血 这两种 G-6-PD 缺陷者的临床类型, 除与不同的 G-6-PD 变异型有关外, 它们的溶血机制还不清楚, 因为 50% G-6-PD 缺陷新生儿并无黄疸, 推测有其他遗传缺陷或获得因素协同作用 而先天性非球形红细胞溶血性贫血 Ⅰ 型, 则可能与膜收缩蛋白之间或其他蛋白之间形成二硫键导致红细胞变形性降低有关 发病机制 血管内的红细胞被大量破坏, 血红蛋白被释放到血液循环, 出现血红蛋白血症 (hemoglobinemia), 血浆中游离 Hb( 正常 0.02~0.05g/ 血浆 ) 增高 ( 血浆呈粉红色或红色 ) 游离 Hb 去路 :1 与血浆中的结合珠蛋白 (haptoglobin,hp) 结合成 Hp-Hb 复合物, 参与单核 - 巨噬细胞系统的胆色素代谢 ;2 超过 Hp 结合能力时, 则自肾小球滤出, 出现血红蛋白尿, 部分可被肾小管重吸收, 在上皮细胞内分解为卟啉, 卟啉进入血液循环成胆色素, 后二者重新利用, 部分以含铁血黄素存在于上皮细胞内, 随上皮细胞脱落, 从尿排出 ( 含铁血黄素尿 );3 分离出游离的高铁血红素, 与血浆中 β- 糖蛋白结合成高铁血红素蛋白 (methemoglobin) 或与凝乳素 (hemopexin,hx) 结合, 然后进入单核 - 巨噬细胞系统 临床表现

4 起病急骤, 患儿突然贫血加重 面色苍白 全身乏力 心悸 气短, 随后黄疸深, 同时伴寒战 发热 烦躁不安 发热可能与红细胞急剧破坏 血红蛋白大量释放有关, 亦可能并有感染, 较大儿童能诉四肢 腰背 腹部及肝脾区疼痛, 脾脏明显增大, 肝不大或轻度肿大, 急性血管内溶血者出现棕红色或酱油色尿, 这些症状持续 7~14 天后会自然缓解, 但对病情重者需积极处理, 由溶血危象引起的急性肾衰竭及休克等危重表现, 在小儿不多见 溶血危象可反复发作, 特别是在新生儿或婴儿 有的病例在急性危象发作前, 已知存在慢性溶血性疾患, 有的则在发作时通过检查, 才明确原有疾病的诊断 并发症 可并发休克 急性肾功能衰竭 心功能衰竭 DIC 等, 在新生儿可出现胆红素胆病等 阵发性睡眠性血红蛋白尿症, 由于长期溶血, 可致胆石症 本病的血小板膜与血浆补体的相互作用失常, 导致血液高凝状态而引起血栓形成, 以下肢静脉和肠系膜静脉的血栓形成较为多见, 腹部静脉栓塞, 可引起门脉高压甚至肝功能衰竭 实验室检查 1. 血红蛋白急剧下降, 或原有贫血突然加重 2. 末梢血中出现幼稚红细胞, 可见豪 - 周 (Howell-Jolly) 小体 卡波 (Cabot) 环 嗜碱性红细胞 多染性或点采红细胞 白细胞数可显著增高, 血小板正常 3. 网织红细胞增加更为显著, 可达 60% 4. 血清非结合胆红素突然或较前明显增高 5. 血管内溶血者, 尿液可呈棕红色或酱油色, 尿隐血试验和 Rous 试验阳性 6. 骨髓红细胞系增生极度活跃, 中 晚幼红细胞显著增高, 粒红比例倒置 7. 慢性溶血性疾患有关的实验室检查以确定原发病的诊断 其他辅助检查 1.B 超慢性溶血性贫血患儿可见肝 脾肿大, 胆结石等 2.X 线检查胸片检查了解心肺情况 ; 慢性溶血性贫血, 因骨髓的异常增生而引起骨骼的 X 线改变,X 线检查可发现患儿骨骼畸形, 如掌骨的骨皮质变薄, 骨髓腔增宽, 颅骨板障增宽, 骨板间有垂直骨小梁, 生长发育期患儿可见塔形头颅额颞部增厚等 X 线骨骼改变常见于重型 β 地中海贫血等慢性溶血性贫血患儿

5 诊断 溶血症的诊断主要依靠实验室检查 当患儿有贫血伴有网织红细胞增高时, 应考虑到溶血症存在的可能性, 应选择下列试验寻找红细胞破坏增加的直接和间接证据 1. 红细胞破坏增加的直接证据 (1)Na 52 2 CrO 4 标记红细胞测定红细胞寿命, 其半寿命明显缩短 (2) 血浆游离血红蛋白增多 (3) 血清间接胆红素增高 (4) 粪胆原定量增加 (5) 出现血红蛋白尿时, 联苯胺试验阳性 (6) 含铁血黄素尿试验阳性 2. 红细胞破坏增加的间接证据 (1) 网织红细胞明显增加 (2) 血清结合珠蛋白减少 (3) 骨髓红系增生活跃, 粒 : 红比例降低甚至倒置 (4) 由于红细胞生成代偿性增快, 红细胞大小不一, 形状不等, 红细胞带有核或核残余 3. 骨骼 X 线改变骨 X 线检查骨皮质变薄 骨髓腔增宽 颅骨表现为毛刷状改变 鉴别诊断 溶血症诊断确立后, 通过实验室检查进一步明确病因和分类, 骨髓象粒红比例降低或倒置, 幼红细胞增生, 成熟红细胞的形态特点与外周血所见相同 根据 Coombs 直接及间接试验的阳性与否区分免疫性 (Coombs 试验阳性, 血型不合溶血除外 ) 与非免疫性 (Coombs 试验阴性 ) 溶血症 ; 非免疫性溶血症可根据红细胞形态 脆性试验 葡萄糖孵育脆性试验 高铁血红蛋白还原试验 酸溶血试验 (Ham s) 红细胞酶谱分析 红细胞 CD55/CD59 流式细胞仪分析 珠蛋白小体 (Hein s body) 血红蛋白电泳等试验区分各种原因引起的溶血症 治疗 1. 输血贫血严重者应予输血, 输血量一般每次 10ml/kg, 但对自身免疫性溶血性贫血所致的溶血危象, 输血应采取慎重态度, 必要时可输入红细胞悬液或

6 洗涤红细胞 5ml/(kg d) 对严重贫血,Hb 60g/L, 或有心脑功能损害症状者, 应及时输浓缩红细胞, 并监护至 Hb 尿消失 如病情危急, 又无分离或洗涤红细胞的条件, 可在输血同时应用大量皮质激素, 如氢化可的松 50~100mg, 对 G-6-PD 缺陷的患儿, 供血者宜先作 G-6-PD 筛选检查, 并应尽量避免采用亲属血, 以免输入 G-6-PD 缺陷者的血液, 导致再次溶血 2. 肾上腺皮质激素因激素有减轻溶血和抑制抗体产生的作用, 因此除治疗自身免疫性溶血而发生的溶血危象外, 对疾病本身的治疗亦是首选药物 对发病急而症状严重的可给予氢化可的松 10mg/(kg d), 一般患儿可用泼尼松, 剂量为 2~2.5mg/(kg d), 大剂量泼尼松于出现治疗反应后逐渐减量, 于 3~4 周内停药 连用 3 周无效者, 应减量并逐渐停药, 改用其他疗法, 如脾切除术或免疫抑制剂如硫唑嘌呤 1.25~2.5mg/(kg d), 达那唑 15~20mg/(kg d) 等 对 G-6-PD 缺陷者的应用目前尚有争论, 大多认为对控制溶血无明显效果 3. 溶血及贫血较重者注意水电解质平衡, 纠正酸中毒, 碱化尿液等预防肾功能衰竭 补钾应特别慎重, 以防止高钾血症 4. 去除诱因由蚕豆或药物引起者, 需及时停食蚕豆或停药 伴感染者应用抗生素 可试用维生素 E 还原型谷胱甘肽等抗氧化作用, 延长红细胞寿命 5. 溶血危象严重伴急性肾衰竭或休克者, 处理方法基本与其他原因引起的肾衰竭与循环衰竭相同 6. 原发病治疗根据患儿原发病的慢性溶血性贫血的种类, 并根据患儿的年龄及对治疗的反应等因素, 可采用切脾 肾上腺皮质激素或免疫抑制剂 反复输血及有关针对性药物等的治疗 红细胞 G-6-PD 缺乏症无特殊治疗, 无溶血无需治疗 新生儿黄疸按新生儿高胆红素血症治疗 ; 对 CNSHA 者, 需依赖输血维持生命者脾切除可能有帮助, 有条件者可作造血干细胞移植 (HSCT) 预后 溶血症预后与病因的不同相关 在新生儿或婴儿期起病者, 因溶血危象发作较频, 其预后较差, 可因严重贫血并发心力衰竭而死亡 起病较晚者因慢性贫血可致发育迟缓 极少数可以死于贫血危象或脾切除后并发症 预防 本病绝大多数有诱因诱发溶血症, 故预防极为重要

7 1. 群体预防在 G-6-PD 缺乏高发地区, 采用群体大面积普查或婚前 产前 新生儿脐血普查是比较有效和明智的方法, 以发现 G-6-PD 缺乏者 2. 个体预防 (1) 在筛查的基础上, 发给一张列有禁用或慎用药物 食物等的 G-6-PD 缺乏者携带卡, 供医生及本人参考, 以去除诱因 (2) 新生儿黄疸者 : 夫妇双方或任一方 G-6-PD 缺乏者的孕妇, 于产前 2~4 周, 每晚服苯巴比妥 ( 鲁米那 )0.03~0.06g, 可减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率 ; 分娩时取脐血作常规筛选以发现 G-6-PD 缺乏新生儿 ; 母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服, 母忌吃蚕豆及其制品, 积极防治新生儿感染 3. 积极开展优生优育工作, 以减少 / 控制 地中海贫血 基因的遗传 (1) 婚前地中海贫血筛查, 避免轻型地中海贫血患者联婚, 可明显降低重型 / 中间型地贫患者出生的机会 (2) 推广产前诊断技术, 对父母双方或一方地贫基因携带者, 孕 4 个月时, 采集胎儿绒毛 羊水细胞或脐血, 获得基因组 DNA 以聚合酶链反应 (PCR) 技术对高危胎儿进行产前诊断, 重型 / 中间型患儿应终止妊娠 属遗传性疾病应加强遗传学咨询, 采取必要的措施, 积极预防各种感染性疾病, 做好预防接种工作, 避免药物 化学毒物及物理机械因素等引起的溶血

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