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兑邱
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1 妊娠期甲状腺功能动态变化 : 自我纵向序列研究 1053 誗妊娠与甲状腺功能誗张晓梅摇姚宝婷摇王丹阳摇李晨嫣摇单忠艳摇滕卫平摇摇揖摘要铱摇目的摇观察正常妊娠妇女甲状腺功能评估指标妊娠特异性参考范围及其动态变化方法 139 名正常妊娠妇女进入自我纵向随访序列, 分别在妊娠 8 周 12 周 16 周 20 周 28 周 36 周及产后 3 个月 6 个月采样并检测甲状腺功能相关指标 301 名育龄正常妇女为非妊娠对照组结果血清促甲状腺激素 (TSH) 中位数于妊娠早期最低, 妊娠中期晚期升高,TSH 参考范围分别为 ~ miu / L ~ miu / L ~ miu / L 游离甲状腺素 ( ) 自妊娠 12 周至产后 6 个月逐渐降低且低于非妊娠水平总 T 4 (TT 4 ) 妊娠 12 周显著增加, 此后较稳定至产后恢复正常游离三碘甲状腺原氨酸 ( ) 妊娠 12 周至 28 周逐渐降低, 产后逐渐恢复正常总 T 3 (TT 3 ) 在妊娠第 12 周显著增加, 此后较稳定至产后恢复正常妊娠早期 TSH 和之间存在显著负相关 (P<0. 01) 整个妊娠期 TSH 之间没有相关性 ( P> 0. 05) 从妊娠 12 周至产后 6 个月, 呈正相关 ( P<0. 01) 结论采用自我纵向序列人群建立的妊娠期 TSH 参考范围缩窄, 但上限仍高于国外指南的建议揖关键词铱摇自我序列 ; 纵向 ; 参考范围 ; 甲状腺功能 ; 妊娠 Dynamic changes of thyroid function during gestation: A self 鄄 sequential longitudinal study Zhang Xiaomei *, Yao Baoting, Wang Danyang, Li Chenyan, Shan Zhongyan, Teng Weiping. * Department of Endocrinology and Metabolism, the First Hospital of Dandong, Dandong , China Corresponding author: Teng Weiping, twp@ vip com 揖 Abstract 铱摇 Objective 摇 To evaluate the trimester specific reference ranges and dynamic changes of thyroid functional indicators during gestation of healthy pregnant women. Methods According to the selection criteria, 139 cases were selected as the normal pregnant population to establish a self 鄄 sequential longitudinal reference range. We collected samples eight times in every case throughout the gestation( including the 8th, 12th, 16th, 20th, 28th, 36th week of prenatal, the 3rd and the 6th month postpartum) and detected the indicators of thyroid funciton. Meanwhile, 301 healthy non 鄄 pregnant women of childbearing age were selected as the control group. Results The median of TSH was lowest in the first trimester, and then was increased in the second and third trimesters. The reference ranges of TSH were 鄄 miu / L, 鄄 miu / L, and 鄄 miu / L in the above trimesters. The free thyroxine ( )level from the 12th week of gestation to the 6th month of postpartum was gradually decreased and was lower than the non 鄄 pregnant level. The total thyroxine ( TT 4 ) was significantly increased at the 12th week of gestation and thereafter it was stable and returned to normal after childbirth. The free triiodothyronine( )was gradually declined from the 12th week to the 28th week and returned to normal postpartum. Total triiodothyronine(tt 3 )was significantly increased at the 12th week and thereafter was stable, and returned to normal after childbirth. There was a significant negative correlation between TSH and in the first trimester(p<0. 01). There was no correlation between TSH and TT 4 during the whole gestation. There were positive correlations between and TT 4, and TT 3 since the 12th week of gestation ( P < 0. 01). Conclusions The gestational specific reference range of TSH based on the self 鄄 sequential longitudinal study was narrow, however, the upper limit was still higher than that recommended in foreign guidelines. 揖 Key words 铱摇 Self 鄄 sequential; Longitudinal; Reference intervals; Thyroid function; Pregnancy (Chin J Endocrinol Metab, 2014, 30: 1053 鄄 1057) DOI: / cma. j. issn 鄄基金项目 : 国家临床重点专科建设项目 ; 科技部 973 科学计划基金前期项目 (2011CB512112); 国家自然科学基金 ( ); 十二五科技支撑计划项目 (NO2014BAI06B02); 卫生部行业科研专项基金 ( ); 辽宁省科技厅基金 ( ); 辽宁省医学高峰建设工程项目 ( 辽卫函字 [2010]696 号 ) 作者单位 : 丹东市第一医院内分泌科 ( 张晓梅姚宝婷王丹阳 );11000l 沈阳, 中国医科大学附属第一医院内分泌科, 内分泌研究所, 辽宁省内分泌疾病重点实验室 ( 李晨嫣单忠艳滕卫平 ) 通信作者 : 滕卫平, twp@ vip com

最低, 妊娠中期晚期升高,TSH 参考范围分别为 0. 20 ~ 4. 01 miu / L 0. 43 ~ 3. 97 miu / L 0. 57 ~ 3.

2 1054 中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 摇摇甲状腺疾病是妊娠期间常见病, 妊娠期甲状腺功能异常与产科不良结局如流产早产新生儿死亡率增加及胎盘早剥相关及时发现与治疗妊娠期甲状腺功能异常可以改善母婴预后妊娠期母体发生很多生理变化, 如果使用非妊娠期甲状腺功能参考范围, 5. 6% ~ 18. 3% 的妊娠妇女甲状腺疾病可能被误诊 [1] 一些因素包括种族年龄急性或慢性疾病药物激素检测技术研究人群的碘营养状态统计学方法陈旧等均可能影响激素参考范围的结果 [2 鄄 4] 横断面研究而非自我序列纵向研究被认为也是影响参考范围的因素之一目前大部分妊娠甲状腺功能评估指标的参考范围是来自于不同妊娠妇女不同妊娠期的横断面研究, 本研究收集妊娠 8 周内的正常妇女, 分别在妊娠周及产后 3 6 个月时采集血样并检测血清促甲状腺激素 ( TSH) 游离甲状腺素 ( ) 总 T 4 (TT 4 ) 游离三碘甲状腺原氨酸 ( ) 总 T 3 ( TT 3 ), 建立自我纵向序列, 前瞻性评估中国正常妊娠妇女血清妊娠特异性参考范围及妊娠期产后动态变化一对象对象和方法妊娠早期妇女亚临床甲状腺功能减退症研究 ( The Subclinical Hypothyroid in Early Pregnancy study, SHEP) 在辽宁省沈阳大连丹东 3 个城市开展丹东市第一医院内分泌科和妇产科参与此项研究中 SHEP 芋部分, 即正常妊娠妇女碘铁及甲状腺功能的检测冶入选标准 : 本市居住 10 年以上, 年龄在 19 至 40 岁之间, 计划妊娠或者单胎妊娠 8 周之内妇女排除标准 : 有甲状腺疾病既往史现病史及家族史, 甲状腺肿大, 口服避孕药或者任何可能影响甲状腺功能的药物例如糖皮质激素多巴胺或者抗癫痫药物等 ( 维生素除外 ), 流产史, 甲状腺自身抗体阳性, 伴有其他慢性疾病, 血清铁低于 12 滋 mol / L, 双胎或多胎妊娠妊娠早期所有入选对象行超声或者血人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 试验证实妊娠最终 139 名正常妊娠妇女入选并接受随访, 随访期间共采血样 8 次, 分别为妊娠周及产后 3 6 个月, 随访率超过 80% 301 名正常拟妊娠妇女进入对照组, 用以比较性观察正常妊娠妇女甲状腺功能评估指标的妊娠特异性动态变化所有入选对象完成问卷调查, 检查项目包括空腹尿碘, 血清 TT 3 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 和甲状腺球蛋白抗体 ( TgAb) 同时随机选取本地区 60 名学龄儿童进入研究, 进行尿碘检测证实调查地区为碘充足地区二方法本研究符合赫尔辛基宣言并经过中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准所有筛查及入选对象均签署知情同意书每个参与者空腹 8 h 后留取血和尿标本,-20 毅 C 冻存并尽快检测使用 Cobas Elesys 601 ( 罗氏诊断 ) 电化学发光免疫分析法检测血清 TSH TT 3 TPOAb TgAb 和 HCG 血清 TSH 敏感度 miu / L 血清 TPOAb TgAb 和 HCG 的批内 CV 分别为 1. 57% ~ 4. 12% 2. 24% ~ 6. 33% 2. 42% ~ 5. 63% 1. 3% ~ 4. 9% 和 1. 7% ~ 2. 8%, 批间 CV 分别为 1. 26% ~ 5. 76% 4. 53% ~ 8. 23% 5. 23% ~ 8. 16% 2. 1% ~ 6. 9% 和 3. 3% ~ 7. 4% 实验室参考范围分别为 TSH ~ 4. 2 miu / L 12 ~ 22 pmol / L TPOAb 0 ~ 34 IU / ml 和 TgAb 0 ~ 115 IU / ml 三统计学处理所有统计分析使用 SPSS 软件分析血清使用中位数 2. 5 th th 百分位数描述使用 Kolmogorov 鄄 Smirnov 方法对数据进行正态性检验成对数据比较中, 正态分布变量如行两个独立样本的 t 检验血清 TSH 呈非正态分布使用 Manni 鄄 Whitney 秩和检验多重数据分析显示血清 TSH 为非正态分布, 故使用非参数检验对上述变量进行分析正态分布变量例如使用单因素方差分析使用 Spearman 相关性检验以检测非正态分布变量之间的相关性 P<0. 05 为差异有统计学意义结摇摇果一妊娠期甲状腺功能评估指标参考范围及其动态变化对 139 名正常妊娠妇女前瞻性动态观察妊娠不同时期血清正常参考范围的变化 TSH 中位数妊娠 8 周开始降低, 妊娠 12 周 TSH 水平达到最低值, 从妊娠第 16 周开始呈上升趋势, 妊娠 36 周恢复到非妊娠妇女水平水平妊娠 8 周与非妊娠妇女比较无显著差异, 妊娠 12 周开始明显降低直至妊娠 36 周, 产后 6 个月仍低于非妊娠妇女水平 TT 4 中位数从第 8 周增加, 从妊娠 12 周到 20 周维持稳定,TT 4 中位数从妊娠 20 周开始缓慢下降直到 36 周, 产后 6 个月仍未恢复到非妊娠妇女的水平中位数从妊娠 8 周到 28 周逐渐降低, 此后到产前保持稳定, 产后逐渐增加 TT 3 中位数从妊娠第 8 周到妊娠 16 周逐渐增高, 然后保持稳定至产前产后 3

3 1055 表 1 摇妊娠妇女妊娠期及产后甲状腺功能变化 [ 中位数 (2. 5 分位,97. 5 分位 )] Tab 1 摇 The changes of thyroid functional indicators during gestation and postpartum in pregnant women[50 th (2. 5 th,97. 5 th )] 组别 Group 未妊娠 Non 鄄 pregnancy 妊娠 8 周 The 8th week of pregnancy 妊娠 12 周 The 12th week of pregnancy 妊娠 16 周 The 16th week of pregnancy 妊娠 20 周 The 20th week of pregnancy 妊娠 28 周 The 28th week of pregnancy 妊娠 36 周 The 36th week of pregnancy 产后 3 个月 The 3rd month of postpartum 产后 6 个月 The 6th month of postpartum 例数 n TSH (miu / L) 摇 (0. 78,5. 03) 摇 (12. 46,19. 58) 摇 (0. 32,4. 27) a 摇 (13. 10,20. 28) 摇 (0. 08,3. 51) a 摇 (10. 97,18. 72) ab 摇 (0. 30,4. 40) ac 摇 (9. 71,16. 23) ac 摇 (0. 61,3. 60) a 摇 (8. 93,15. 63) ad TT 摇 (4. 09,6. 02) 摇 (81. 01, ) 摇 (4. 09,5. 31) a TT 摇 (1. 49,2. 43) 摇 (89. 67, ) a 摇 (3. 42,5. 50) a 摇 ( , ) ab 摇 (3. 16,5. 21) ac 摇 ( , ) ac 摇 (3. 03,4. 88) ad 摇 ( , ) a 摇 ( , ) ae 摇 (92. 60, ) a 摇 (71. 05, ) af 摇 (1. 41,2. 89) a 摇 (1. 83,3. 30) ab 摇 (1. 88,3. 88) ac 摇 (2. 05,3. 93) a 摇 (1. 99,3. 88) a 摇 (1. 86,3. 62) a 摇 (1. 33,2. 49) f 摇 (1. 45,2. 69) a 摇 (0. 56,3. 75) a 摇 (7. 78,14. 77) ae 摇 (2. 93,4. 53) ae 摇 (0. 63,4. 09) 摇 (0. 63,4. 61) 摇 (8. 13,14. 75) a 摇 (2. 89,4. 40) a 摇 (9. 88,19. 15) af 摇 (3. 47,5. 49) af 摇 (0. 08,4. 20) a 摇 (10. 73,20. 87) a 摇 (3. 48,5. 98) a 摇 (71. 48, ) 摇摇注 :TSH: 促甲状腺激素 Thyrotropin; : 游离甲状腺素 Free thyroxine; : 游离三碘甲状腺原氨酸 Free triiodothyronine;tt 4 : 总甲状腺素 Total thyroxine;tt 3 : 总三碘甲状腺原氨酸 Total triiodothyronine; 与未妊娠比较 vs Non 鄄 pregnancy, a P<0. 01; 与妊娠 8 周比较 vs The 8th week of pregnancy, b P< 0. 01; 与妊娠 12 周比较 vs The 12th week of pregnancy, c P<0. 01; 与妊娠 16 周比较 vs The 16th week of pregnancy, d P<0. 01; 与妊娠 20 周比较 vs The 20th week of pregnancy, e P<0. 01; 与妊娠 36 周比较 vs The 36th week of pregnancy, f P<0. 01 个月恢复到非妊娠妇女水平 ( 表 1) 二妊娠期和产后血清 TSH 水平比较将妊娠期分为妊娠早期, 妊娠中期, 妊娠晚期, 产后 3 个月和产后 6 个月进一步分析 ( Kruskal Wallis 检验 ) 妊娠早期中期晚期 TSH 参考范围分别为 ~ miu / L ~ miu / L ~ miu / L TSH 中位数妊娠早期最低, 妊娠中期升高, 此后直到产后 6 个月保持稳定 ( 表 2) Tab 2 摇表 2 摇各妊娠期和产后血清 TSH 水平比较 Comparison of TSH among each trimester and postpartum 组别 Group 妊娠早期 ( 臆 12 周 ) Early gestational stage( 臆 12 week) 妊娠中期 (13 周 ~ 27 周 ) Middle gestational stage(13 week 鄄 27 week) 妊娠晚期 ( 逸 28 周 ) The 28 th week of pregnancy( 逸 28 week) 产后 3 个月 The 3 rd month of postpartum 产后 6 个月 The 6th month of postpartum 例数 n TSH (miu / L) (0. 20,4. 01) (0. 43,3. 97) a (0. 57,3. 96) (0. 63,4. 61) (0. 08,4. 20) 摇摇注 :TSH: 促甲状腺激素 Thyrotropin; 与妊娠早期 ( 臆 12 周 ) 比较 vs Early gestational stage ( 臆 12 week), a P<0. 01 摇摇三妊娠期之间相关性妊娠早期第 8 周 12 周 TSH 和之间存在显著负相关 (r 分别为 ,P<0. 01) 整个妊娠期 TSH 之间没有相关性妊娠 12 周 16 周 20 周 28 周 36 周及产后 3 个月 6 个月, 呈正相关 ( r 分别为 ,P<0. 01) 呈正相关 (r 分别为 ,P < 0. 01) 妊娠 8 周 12 周 16 周 20 周 28 周 36 周及产后 3 个月 6 个月,TT 4 之间存在正相关 (r 分别为 ,P<0. 01) 讨摇摇论国内外指南均推荐采用妊娠期特异的参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病 [5,6] 根据指南推荐, 妊娠期甲状腺功能评估指标参考范围的制定采用美国临床生物化学学会 (National Academy of Clinical Biochemistry, NACB) 建议的方法, 目前所获得的妊娠期特异的参考范围通常来自于不同妊娠时期不同人群的横断面研究, 极少数为自我序列纵向研究而本研究为排除不同个体的差异, 与大多数横断面研究不同, 采用自我序列纵向研究分析正常妊娠妇女甲状腺功能指标妊娠特异性参考范围及其动态变化本研究采用严格的入选标准和排除标准入选研究对象排除标准参照了 NACB 和美国国家健康和营养调查 ( National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) [7] 的建议通过对学龄儿童尿碘检测证实调查地区为碘充足地区妊娠 8 周内的妇女经过严格筛选确定 139 名正常妇女进行妊娠全程和产后随访, 建立妊娠期和产后自我序列纵向研究队列在本研究自我序列纵向队列中, 妊娠早期中期

week of pregnancy 妊娠 36 周 The 36th week of pregnancy 产后 3 个月 The 3rd month of postpartum 产后 6 个月 The 6th month of postpartum 例数 n 301 139 127 124 121 122 108 94 102 TSH (miu / L) 2. 04 15.

4 1056 中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 晚期 TSH 中位数在妊娠早期最低, 妊娠中期晚期升高,TSH 参考范围分别为 ~ miu / L ~ miu / L ~ miu / L, 与中国妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南推荐的采用同样仪器试剂和方法, 但通过横断面研究即选择不同妊娠期不同人群建立的妊娠三期 TSH 参考范围 (0. 05 ~ miu / L ~ miu / L 0. 6 ~ miu / L) 相比, 自我序列纵向研究获得的参考范围无论上限还是下限比横断面研究获得的参考范围更窄, 这是因为减少了个体间的样本误差, 所以, 自我序列纵向研究获得的参考范围更能真实反映妊娠妇女甲状腺功能变化 [8] 可以看到, 本研究所获得的 TSH 正常参考范围上限仍然高于 ATA 指南推荐的上限值 ( 0. 1 ~ 2. 5 miu / L 0. 2 ~ 3. 0 miu / L 0. 3 ~ 3. 0 miu / L) 分析其中的原因 :(1) 不同种族人群 TSH 参考值范围存在差异 NHANES 芋对非妊娠参考人群进一步分析, 认为 TSH 参考范围应以年龄为基础, 种族和性别也应考虑在内例如 30 ~ 39 岁非洲裔美国人 TSH 的第百分位数可低至 miu / L, 而大于 80 岁的墨西哥裔美国人可高达 miu / L [9] 本研究妊娠妇女 [10] TSH 上限高于 Eltom 等报道的苏丹人群 TSH 上限 (2) 碘营养状态对 TSH 参考范围的影响在 NACB 推荐的制定 TSH 参考范围标准中没有提到碘营养本研究通过对碘适量地区参考人群分析发现 TSH 参考范围 ~ 5. 5 miu / L, 年龄大于 20 岁女性 TSH 正常范围是 ~ miu / L [11], 在本研究中拟妊娠妇女 TSH 参考范围是 ~ miu / L 在美国, 根据 NHANES 芋调查, 参考人群 TSH 的正常上限值为 miu / L 可见, 在中国非妊娠人群 TSH 水平已经普遍升高碘导致 TSH 升高的机制不清, 一方面可能与碘诱发甲状腺自身免疫有关, 另一方面可能是碘对下丘脑鄄垂体鄄甲状腺轴的直接作用 [12] 评估妊娠期甲状腺功能的指标还有其中在妊娠期诊断甲减亚临床甲减和低甲状腺素血症中更重要多数研究报道由于 HCG 的作用, 在妊娠早期升高, 妊娠中晚期降至非妊娠范围 [13 鄄 15] 瑞典一项研究发现中位数值从妊娠早期到妊娠中期降低 15% [16] 本研究提示在妊娠 8 周水平与非妊娠妇女并无区别, 但是, 妊娠 12 周至分娩前, 逐渐降低, 与妊娠 8 周相比, 妊娠 36 周中位数降低了 31. 4% 另一项中国妊娠妇女的纵向研究发现和随着孕龄延长逐渐降低降幅达到 25% [2] 虽然妊娠期变化趋势一致, 但是采用自我序列纵向研究获得的降低的更多由于受到甲状腺素结合球蛋白 ( TBG) 的影响,TT 4 在妊娠早期升高, 到分娩前维持在比较稳定的水平, 升高幅度约为非妊娠妇女的 1. 5 ~ 2 倍 [17,18] 本研究发现 TT 4 在妊娠 8 周后明显升高, 持续到妊娠前半期, 在妊娠后半期 (20 周之后 ) TT 4 也有逐渐下降的趋势, 这也是本研究利用自我序列纵向研究排除了个体差异后得到的结果在妊娠期甲状腺疾病诊断中还要注意 TSH 和 / 之间的相关性在非妊娠人群,TSH 和 / TT 3 呈负相关, 与 T 3 / TT 3 呈正相关但是在妊娠妇女这一特殊人群中, 妊娠期 TSH 与呈负相关, 但是没有看到 TSH 和 TT 3 的相关性妊娠期与 TT 4 呈正相关, 但是未见相关所以, 在妊娠期选择 TSH 和作为妊娠期甲状腺功能评估指标, 可以进行比较衡量甲状腺功能状态本研究局限性在于没有收集关于妊娠合并症例如妊娠剧吐先兆子痫妊娠糖尿病早产等信息, 虽然上述疾病对研究结果影响不大亦应该排除另外本研究妊娠妇女妊娠周数是根据末次月经计算并非超声证实本研究采用自我序列纵向队列提供了中国妊娠妇女妊娠特异性甲状腺功能评估指标参考范围及其动态演变, 与横断面研究比较排除了个体差异, 结果更准确建议妊娠期间使用妊娠期特异筛查与检测甲状腺功能, 降低妊娠妇女亚临床甲减和低甲状腺素血症误诊率 [19] 参摇考摇文摇献 [1] Stricker R, Echenard M, Eberhart R, et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age 鄄 specific reference intervals[j]. Eur J Endocrinol, 2007,157:509 鄄 514. [2] Panesar NS, Li CY, Rogers MS. Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women[ J]. Ann Clin Biochem, 2001, 38:329 鄄 332. [3] Price A, Obel O, Cresswell J, et al. Comparison of thyroid function in pregnant and non 鄄 pregnant Asian and western Caucasian women [J]. Clin Chim Acta, 2001,308:91 鄄 98. [4] Baloch Z, Carayon P, Conte 鄄 Devolx B, et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease[j]. Thyroid, 2003,13:3 鄄 126. [5] Stagnaro 鄄 Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum[J]. Thyroid, 2011,21:1081 鄄 [6] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [ J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28: 354 鄄 371. [7] Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population(1988 to 1994):

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¹ º ¹ º 农业流动人口是指户口性质为农业户口在流入地城市工作生活居住一个月及以上的流动人口非农流动人口是指户口性质为非农户口在流入地城市工作生活居住一个

¹ º ¹ º 农业流动人口是指户口性质为农业户口在流入地城市工作生活居住一个月及以上的流动人口非农流动人口是指户口性质为非农户口在流入地城市工作生活居住一个 ¹ 改革开放年来人口流动规模持续增加对我国社会经济的持续发展起到了重要作用为全面了解我国流动人口生存状况准确把握流动人口发展规律和趋势不断加强流动人口服务管理引导人口有序流动合理分布国家人口计生委于年月启