药品标准与补充检验方法 国家药品标准是对正常生产的药品质量的控制标准 药品补充检验方法和检验项目是对掺杂 掺假药品进行检验和监管的标准和方法 2

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1 补充检验方法在中药质量检验中的应用 中国食品药品检定研究院 中药民族药检定所

2 药品标准与补充检验方法 国家药品标准是对正常生产的药品质量的控制标准 药品补充检验方法和检验项目是对掺杂 掺假药品进行检验和监管的标准和方法 2

3 补充检验方法的法规基础 药品管理法实施条例 第五十八条对有掺杂 掺假嫌疑的药品, 在国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验时, 药品检验机构可以补充检验方法和检验项目进行药品检验 ; 经国务院药品监督管理部门批准后, 使用补充检验方法和检验项目所得出的检验结果, 可以作为药品监督管理部门认定药品质量的依据 3

4 补充检验方法在药品质量监管中发挥的重要作用 2003 年, 银屑敌胶囊事件 2006 年, 二甘醇 事件 中成药和保健食品中非法添加化学药品的监管 中药材非法掺伪染色 ( 使用掺伪染色药材生产中成药 ) 的监管 违反工艺生产的监管 复方丹参片 银杏叶制剂 4

5 补充检验方法的基本情况 2003~2015 年,CFDA 共批复与中药有关的补充 检验方法 149 个 : 类别 数量 非法添加化学药品 73 药材掺伪 13 药材染色 20 掺伪染色药材生产成药 24 违反工艺 19 5

6 补充检验方法的类型 专用补充方法 通用补充检验方法 大通用补充检验方法 6

7 补充检验方法的类型 专用补充方法 : 限定品种 限定检测成分 限定适用生产企业例 : 品种 批准件编号 检测成分适用范围 降糖宁胶囊 苯乙双胍吉林百姓堂药业有限公司 降糖宁胶囊 格列美脲通化颐生药业股份有限公司 降糖宁胶囊 格列齐特吉林百姓堂药业有限公司 7

8 补充检验方法的类型 通用补充检验方法 : 限定品种 限定检测成分 例 : 品种批准件编号检测成分实施规定 ( 适用范围 ) 朱砂 ( 水飞 ) 猩红 乌梅 ( 炙乌梅 ) 苋菜红 亮蓝 日 落黄 脑络通胶囊 异性有机物 本补充检验方法与检验项目适用于朱砂的监督检查本补充检验方法与检验项目适用于乌梅 ( 炙乌梅 ) 的监督检查本补充检验方法与检验项目适用于脑络通胶囊的监督检查 复方丹参片 异性有机物 三七 茎叶皂苷 樟脑 本补充检验方法与检验项目适用于 复方丹参片的监督检查 8

9 补充检验方法的类型 大通用补充检验方法 : 限定品种类别 限定检测成分 例 : 名称批准件编号实施规定 ( 适用范围 ) 安神类中成药 本补充检验方法与检验项目适用于镇静安神类中成药及改善睡眠类保健食品中非法添加地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氯氮卓 奥沙西泮 马来酸咪达唑仑 劳拉西泮 艾司唑仑 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥等的筛查和验证 降糖类中成药中 非法添加丁二胍 补充检验方法 本补充检验方法与检验项目适用于降糖类中成药及保健 食品中非法添加化学药品盐酸丁二胍的快速筛查和验证 9

10 补充检验方法的类型 补充方法类型批件数涉及类别批件数 专用 68 通用 61 非法添加化学药品 53 违反工艺 5 中药材掺伪染色 1 掺伪染色药材生产中成药 中药材掺伪 染色 32 掺伪染色药材生产中成药 9 15 违反工艺 14 大通用 20 非法添加 20 合计

11 非法添加类补充检验方法 2006~2009 年 专用补充方法 53 个 11

12 非法添加类补充检验方法 大通用补充检验方法 2006~2008 年 治疗肥胖症的中成药 西布曲明 麻黄碱 芬氟拉明 治疗消渴症的中成药 苯乙双胍 格列吡嗪 格列本脲 具有消肿止痛功效的中成药 双氯芬酸 氨基比林 具有止咳平喘功效的中成药 茶碱 具有镇静安神功效的中成药 地西泮 氯硝西泮 具有补肾壮阳功效的中成药 西地那非 他达拉非 具有镇静安神功效的中成药 艾司唑仑 治疗消渴症的中成药 补肾壮阳类中成药中西地那非及其类似物的检测方法 吡格列酮 格列齐特 格列美脲 格列喹酮 瑞格列奈西地那非 红地那非 羟基豪莫西地那非 他达拉非 氨基他达拉非 伐地那非 伪伐地那非 12

13 大通用补充检验方法 安神类中成药 抗风湿类中成药 降糖类中成药 补肾壮阳类中成药 非法添加类补充检验方法 2009 年 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氯氮卓 奥沙西泮 马来酸咪达唑仑 劳拉西泮 艾司唑仑 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 氢化可的松 地塞米松 醋酸泼尼松 阿司匹林 氨基比林 布洛芬 双氯芬酸钠 吲哚美辛 对乙酰氨基酚 甲氧苄啶 吡罗昔康 萘普生 保泰松 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 马来酸罗格列酮 瑞格列奈 盐酸吡格列酮 盐酸二甲双胍 盐酸苯乙双胍 那红地那非 红地那非 伐地那非 羟基豪莫西地那非 西地那非 豪莫西地那非 氨基他达拉非 他达拉非 硫代艾地那非 伪伐地那非 那莫西地那非 止咳平喘类中成药 降压类中成药 茶碱 磺胺甲噁唑 醋酸泼尼松 地西泮 马来酸氯苯那敏 盐酸苯海拉明 枸橼酸喷托维林 磷酸苯丙哌嗪 阿替洛尔 盐酸可乐定 氢氯噻嗪 卡托普利 哌唑嗪 利血平 硝苯地平 13

14 非法添加类补充检验方法 大通用补充检验方法 2011~2013 年 降糖类中成药中非法添加丁二胍 盐酸丁二胍 安神类中成药和保健食品 褪黑素 氯苯那敏 佐匹克隆 扎来普隆 减肥类中成药和保健食品 酚酞 西布曲明及 2 种衍生物 降糖类中成药和保健食品 格列波脲 改善睡眠类中成药和保健食品 罗痛定 青藤碱 文法拉辛 14

15 中药材 ( 饮片 ) 掺伪 染色的补充检验方法 中药材掺伪 染色, 加剧了中药材的质量问题 严重危害人民群众身体健康和生命安全 造成恶劣的社会影响, 对中医药的发展产生严重的危害 15

16 中药材染色补充检验方法 序号 品种 批准件编号 检测成分 1 蒲黄 金胺 O 2 黄芩 ( 饮片 ) 金胺 O 3 红花 金橙 II 4 五味子 胭脂红 赤藓红 酸性红 73 5 朱砂 ( 水飞 ) 猩红 6 血竭 猩红 苏丹红 IV 松香酸 7 乌梅 苋菜红 亮蓝 日落黄 8 黄柏 ( 饮片 ) 金胺 O 9 黄连 ( 饮片 ) 金胺 O 10 延胡索 金胺 O 11 西红花 金胺 O 新品红 柠檬黄 胭脂红 12 青黛 孔雀石绿 13 人工牛黄 胭脂红 金胺 O 金橙 II 14 冬虫夏草 苋菜红 胭脂红 日落黄 亮蓝 15 石斛饮片 金胺 O 16 菟丝子 金胺 O 17 姜黄 金胺 O 金橙 II 18 血竭 苏丹红 I 苏丹红 IV 808 猩红 松香酸 19 红花 酸性红 73 金橙 II 柠檬黄 胭脂红 20 红花 偶氮玉红 16

17 中药材掺伪补充检验方法 序号 品种 批准件编号 检测成分 1 胆南星 总灰分 2 海金沙 总灰分 3 细辛 杂质 4 穿山甲 总灰分 5 沉香 松香酸 6 大黄 土大黄苷 7 白鲜皮 ( 饮片 ) 桔梗 ( 饮片 ) 总灰分 9 猪苓 ( 饮片 ) 总灰分 10 乳香 松香酸 11 没药 松香酸 12 阿胶 铬 13 阿胶 牛皮源成分 17

18 掺伪 染色药材进入中成药生产环节 中成药原料 中药材 ( 饮片 ) 提取物 掺伪 染色问题 掺伪染色药材进入中成药生产环节 18

19 掺伪 染色药材生产中成药的补充检验方法 序号 品种 批准检编号 检测成分 专用或通用 1 牛黄解毒片 土大黄苷 通用 2 炎可宁片 土大黄苷 通用 3 麻仁丸 土大黄苷 通用 4 牛黄消炎片 土大黄苷 通用 5 一清颗粒 麻仁润肠丸 清火片 土大黄苷 专 6 黄连上清片 土大黄苷 专 7 妇炎消胶囊 土大黄苷 专 19

20 掺伪 染色药材生产中成药的补充检验方法 序号品种批准检编号检测成分专用或通用 8 活血止痛散 ( 胶囊 片 ) 松香酸通用 9 跌打活血散 跌打丸 活血壮筋丸 风湿关节 炎片 根痛平胶囊 骨筋丸胶囊 冠脉宁片 伤科七味片 辽源七厘散 小活络丸 松香酸通用 10 银屑敌胶囊 松香酸 专 11 骨筋丸胶囊 松香酸 专 12 暖宫七味丸 松香酸 专 13 麝香接骨胶囊 松香酸 专 14 麝香接骨胶囊 松香酸 专 20

21 掺伪染色药材生产中成药的补充检验方法 序号品种批准检编号检测成分专用或通用 15 跌打丸 冠脉宁片 骨筋丸胶囊 苏丹红 I 苏丹红 IV 通用 16 牛黄消炎片 口腔溃疡散 孔雀石绿通用 17 跌打活血散 骨筋丸胶囊 根痛平胶 囊 跌打丸 跌打片 骨折挫伤胶囊 麝香接骨胶囊 金橙 II 通用 18 元胡止痛片 朱砂安神丸 金胺 O 通用 19 伤科七味片 二十五味珊瑚丸 猩红通用 20 田七痛经胶囊 金胺 O 专 21

22 掺伪 染色药材生产中成药的补充检验方法 序号品种批准检编号检测成分专用或通用 21 黄连上清片 黄连生物碱通用 22 炎可宁片 黄连生物碱通用 23 银杏叶提取物 银杏叶片 银杏叶胶囊 槐角苷通用 22

23 违反工艺生产相关的补充检验方法 序号 品种 批准件编号 检测成分 专用或通用 1 宁心宝胶囊 显微 专 2 紫苓胶囊 靛蓝 靛玉红 专 3 维 C 银翘片 维生素 C 专 4 宁心宝胶囊 显微 TLC 专 5 活络油 延胡索 专 6 三黄片 土大黄苷 盐酸巴马丁 盐酸小檗碱 通用 7 护肝片 丹参酮 IIA 通用 8 脑络通胶囊 异性有机物 通用 9 牛黄解毒片 异性有机物 通用 10 复方丹参片 异性有机物 三七茎叶皂苷 樟脑 通用 23

24 违反工艺生产相关的补充检验方法 序号 品种 批准件编 号 检测成分 专用或通用 11 板蓝根片 异性有机物通用 12 野木瓜片 异性有机物通用 13 藿香正气软胶囊 塑化剂通用 14 银杏叶提取物 银杏叶片 银杏叶胶囊 游离槲皮素 山柰素 易鼠李素 15 银杏叶软胶囊 游离槲皮素 山柰素 异鼠李 素 16 银杏叶滴丸 游离槲皮素 山柰素 异鼠李 素 17 舒血宁注射液 银杏叶提取物注射液 游离槲皮素 山柰素 异鼠李素 18 银杏达莫注射液 游离槲皮素 山柰素 异鼠李 素 19 银杏叶滴剂 游离槲皮素 山柰素 异鼠李 素 通用 通用 通用 通用 通用 24 通用

25 阿胶补充检验方法和专项检查 2010 年 6 月 6 日, 中央电视台新闻频道 每周质量报告 曝光了个别企业以牛皮 马皮下脚料等劣质材料冒充驴皮制作伪劣阿胶的内幕 由于驴皮原料紧张, 个别企业为了追求利润, 不惜以牺牲消费者健康为代价, 用价格相差几十倍的牛皮 马皮代替驴皮, 以此充好, 生产劣质产品 25

26 阿胶补充检验方法 品种批准件编号检测成分专用或通用 阿胶 铬通用 阿胶 牛皮源成分通用 26

27 27

28 补充检验方法采用的技术方法 经验鉴别或理化方法 显微鉴别法异性有机物检查 薄层色谱法快检或快筛方法 高效液相色谱 / 气相色谱法常规检查方法 高效液相色谱 - 质谱联用法验证方法 28

29 经验鉴别 理化鉴别 快速筛查 29

30 显微鉴别法 显微镜观察样品中植物 ( 动物 ) 的组织 细胞或内含物等 特征, 检查是否存在以原粉替代提取等违反工艺制法的情 况, 对违反工艺生产的情况进行判断 30

31 薄层色谱法 TLC 直观 简单 快速 适合基层使用 31

32 非法添加化学药品 TLC 检测 安神类成药中地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氯氮卓 奥沙西泮 马来酸咪哒唑仑 劳拉西泮 艾司唑仑 阿普唑仑 三唑仑非法添加的 TLC 检测 32

33 蒲黄染色样品 TLC 蒲黄样品中金胺 O 的薄层色谱检测 A B C D E F G 对照 硅胶 G 薄层板展开剂 : 二氯甲烷 - 乙酸乙酯 - 甲醇 氨水 (4:5:1:1) 的下层溶液 33

34 红花染色样品 TLC 红花样品中金橙 II 的检测 A B C D E F G H I J K L 对照 硅胶 G 薄层板展开剂 : 氯仿 - 甲醇 - 冰乙酸 (7:1:2) 34

35 血竭染色样品 TLC 苏丹红 I 苏丹红 IV 苏丹红 I 苏丹红 IV 松香酸 显色前, 可见光检视 显色前, 紫外光灯 (254nm) 检视 苏丹红 I 苏丹红 IV 松香酸 松香酸 显色后, 可见光检视 显色后, 紫外光灯 (365nm) 检视 TLC 检查伪品血竭中 808 猩红和苏丹红 Ⅳ 松香酸 35

36 高效液相色谱 (HPLC) 非法添加降糖类化学药品的 HPLC 图谱 非法添加安神类化学药品的 HPLC 图谱 1. 氯氮卓 2. 马来酸咪达唑仑 3. 硝西泮 4. 艾司唑仑 5. 奥沙西泮 6. 阿普唑仑 7. 劳拉西泮 8. 氯硝西泮 9. 三唑仑 10. 地西泮 36

37 高效液相色谱 (HPLC) 金胺 O 对照试剂相应色谱峰的紫外 - 可见吸收光谱 蒲黄药材阳性样品相应色谱峰的紫外 - 可见吸收光谱 37

38 高效液相色谱 (HPLC) 乌梅染色物 HPLC 检测 Waters C18,5μm,250 x 4.6mm; 甲醇 -0.02mol/L 乙酸铵 ( 冰乙酸调 ph4.0), 梯度洗脱 500nm 检测苋菜红和日落黄, 630nm 检测亮蓝 38

39 高效液相色谱 (HPLC) 血竭染色样品的检测 Spectrum at time 8.10 min. 808 猩红 200 D etector A-520 nm?? 1(D AD ) DAT Retention T im e min Lambda max : Lambda min : mau mau mau mau M inutes nm Spectrum at time min. 苏丹红 IV 200 Detector A-520 nm?? 1(DAD) DAT Retention Time min 100 mau mau mau mau Minutes nm Agilent C18 (4.6 X 250mm); 流动相 : 乙腈 - 水 (95.. 5) 阳性样品中相应色素成分峰的 DAD 吸收光谱 39

40 高效液相色谱 - 质谱联用法 (HPLC/MS) 结构鉴定方法验证样品确证 金胺 O 对照试剂 分子量 : 掺伪蒲黄药材中相应色谱峰 40

41 UV 金橙 II ES+ 分子量 : UV ES- ES- 染色红花药材 ES+ 41

42 Intens. x MS, 10.8min # Intens. x m/z MS2(368.4), 10.6min # 猩红 (808 Scarlet) 分子量 : m/z 42

43 苏丹红 Ⅰ CAS Number: 分子量 : ESI+ 扫描一级质谱 m/z 249 [M+H]+ ;[M+H]+ 以 m/z 249 为母离子的二级质谱 m/z 232,156 a 对照品溶液 ;b 假阳性样品 ; c 阳性样品 ;d 阳性样品 43

44 孔雀石绿 分子量 : 孔雀石绿对照品质谱图 准分子离子峰 [M-Cl]+ m/z 329 样品质谱图 44

45 孔雀石绿 分子量 : 以 m/z329 进行二级全扫描质谱分析, 主要碎片离子峰为 m/z 311 和 m/z

46 补充检验方法的应用 2010 年掺伪染色药材的检测数据 药材品种主要染色物或掺伪物检测样品阳性样品阳性率 % 西红花金胺 O 新品红 柠檬黄 胭脂红 青黛 孔雀石绿 人工牛黄 胭脂红 金胺 O 金橙 Ⅱ 炽灼残渣 冬虫夏草 苋菜红 胭脂红 日落黄 亮蓝 808 猩红 乳香松香酸 没药松香酸 合计 11 个染色物或掺伪物 ( 染色或掺伪 )

47 补充检验方法的应用 2012 年掺伪染色药材的检测数据 药材品种染色物筛查批数阳性样品批数检出率 % 姜黄 金胺 O 金橙 II 菟丝子 金胺 O 黄连 金胺 O 红花 金橙 II 酸性红 合计 年度阳性率 %

48 48

49 49

50 掺伪 染色药材进入中成药生产环节的问题 2013 年对含乳香 没药相关品种中松香掺伪物的检测和筛查 品种名称重点监测的处方药味检测批次阳性批次涉及生产企业 / 总抽样企业 1 冠心苏合丸乳香 苏合香 /28 2 活血 止痛 散 乳香 没药 /4 片 /4 3 麝香接骨胶囊 乳香 没药 血竭 /27 4 舒筋活血丸 乳香 /5 5 苏合香丸 苏合香 沉香 乳香 /3 6 西黄丸 乳香 没药 /14 50

51 掺伪 染色药材进入中成药生产环节的问题 2014 年对含乳香 没药 枫香脂等相关品种的检测和筛查 品种检测成分检验 ( 筛查 ) 总数阳性样品 总批数 生产企业数 批数 生产企业数 少腹逐瘀丸 松香酸 小儿化毒散 ( 胶囊 ) 松香酸 小金丸 ( 胶囊 片 ) 松香酸 接骨七厘丸 松香酸 年度阳性率 %

52 补充检验方法应用的实例 例 1: 2013 年 10 月 15 日, 国家食品药品监督管理总局发布 部分中药饮片存在染色问题国家食品药品监管总局组织严厉查处 的公告, 并公布了 397 批药材 ( 饮片 ) 中 22 批不合格样品的名单 其中,9 批红花药材掺伪染色 52

53 补充检验方法应用的实例 例 2: 2014 年 6 月 5 日, 广西壮族自治区 食品药品监督管理局 ( 桂食药办稽 函 号 ) 关于依法查处 中药掺杂掺假等违法行为的通知, 要求各食品药品检验所要按照国家 总局药品补充检验方法和检验项目 批准件 ( 编号 ), 对跌打丸 冠脉宁片 骨筋丸胶囊等品种的药品采取补充 检验方法和检验项目进行检验 53

54 补充检验方法应用的实例 例 3:2014 年江苏 内蒙 7 个地市级药品检验所依据补充检验方法对掺 伪染色药材及相关中成药的检验结果 补充方法批件 检测的掺伪染色物 补充方法批件编号 检验的批数 不合格批数 红花 ( 修订批件 ) 酸性红 73 金橙 II 柠檬 胭脂红 跌打丸 冠脉宁片 骨筋丸胶囊苏丹红 I 苏丹红 IV 伤科七味片 二十五味珊瑚丸 808 猩红 元胡止痛片 朱砂安神丸金胺 O 跌打活血散 骨筋丸胶囊 根痛平胶囊 跌打丸 跌打片 骨折挫伤胶囊 麝香接骨胶囊 跌打活血散 跌打丸 活血壮筋丸 风湿关节炎丸 根痛平胶囊 冠脉宁片 伤科七味片 辽源七厘散 小活络丸 合计 金橙 II 松香酸

55 补充检验方法在遏制和打击中成药非法添加 中药材掺伪染色等不法行为方面起到了重要作用 药品检验机构仍需利用这一有效手段, 及时跟踪中药的质量问题, 建立快速 准确 有效的检验方法, 保障人民用药安全 55

56 谢谢关注! 56

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