主要内容基本信息标准检验及结果分析研究思路及风险点分析 4 5 探索性研究及问题分析总结与建议 2

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坪圣案章
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1 2015 年中国药品质量安全年会跌打丸质量分析陈安珍 2015 年 11 月广州

2 主要内容基本信息标准检验及结果分析研究思路及风险点分析 4 5 探索性研究及问题分析总结与建议 2

3 一基本信息剂型与规格 1 共有小蜜丸和大蜜丸两种剂型, 本次研究剂型为大蜜丸, 每丸重 3g 功能主治 1 有活血散瘀, 消肿止痛之功效, 用于跌打损伤, 筋断骨折, 瘀血肿痛, 闪腰岔气处方工艺 24 味药材粉碎灭菌混合制丸干燥大蜜丸炼蜜 3

批准文号和生产企业一基本信息 120 总数抽样数百分率 100 96 97 批准文号 97 16 16.

4 批准文号和生产企业一基本信息 120 总数抽样数百分率批准文号 % 80 生产企业 % 总数抽样数生产企业批准文号 4

5 一基本信息共抽样 158 批次, 确认率 100% 新疆 6 西藏 2 北京 6 内蒙古辽宁天津 7 6 河北 7 7 宁夏 4 山西 7 青海山东 7 甘肃 6 陕西 7 河南 6 江苏 2 6 湖北 5 安徽 6 上海 2 四川 5 重庆 5 浙江 1 湖南 6 江西 4 贵州 1 福建 6 云南 5 广西 6 广东 3 澳门香港黑龙江 8 吉林 6 台湾钓鱼岛涉及全国 31 个省 ( 自治区直辖市 )

6 一基本信息抽样来源经营单位生产单位医疗机构 9, 5.7% 2, 1.3% 抽样来源抽样数百分率经营单位 % 生产企业 9 5.7% 医疗机构 2 1.3% 147, 93.0% 6

7 一基本信息现行标准中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版第二增补本苏丹 I IV: 批准件编号 : 松香酸 : 批准件编号 : 金橙 II: 批准件编号 :

8 二标准检验及结果分析标准检验结果为该企业的全部抽样批次依据标准中国药典 2010 年版及增补本总检验批次不合格批次不合格率 % 批准件编号 : % 不合格项水分微生物限度血竭素含量苏丹 I 苏丹 IV 涉及企业数批准件编号 : % 松香酸 2 批准件编号 : / / 8 其中一家企业的全部抽样批次均检出松香酸 1 1

9 水分测定结果分析二标准检验及结果分析 2 批样品不合格, 为同一企业全部批次吸潮导致平均丸重偏大隔三个月的复验结果差异较大部分企业结果离散度就大提示企业应关注包装密封性批号测定值复验值平均丸重 (g) % 15.9% % 16.8%

10 血竭素含量结果分析二标准检验及结果分析 2 批样品不合格, 为同一企业的全部批次该企业偷工减料或者血竭原料有掺伪现象企业批间差异大, 离散度大随着效期的临近, 血竭素含量呈下降趋势 10 提示企业应制定合理的效期

11 检出苏丹 I IV 染色剂二标准检验及结果分析对照样品 2 批阳性样品来自同一企业, 但不是该企业的全部批次原料血竭染色企业对原药材的质控有缺失 11

12 检出松香酸二标准检验及结果分析对照样品 4 批阳性样品, 其中 1 家企业的全部批次均检出原料血竭乳香没药以松香掺伪国家局通告, 开展专项检查 12

13 检出松香酸二标准检验及结果分析 13

14 二标准检验及结果分析三七薄层色谱鉴别方法 ( 修订 ) 三七皂苷 R1 川续断皂苷 VI 三七皂苷 R1 川续断皂苷 VI 改善原方法缺陷, 并可同时鉴别三七和续断 14

15 制定执行方案调研三研究思路及风险点分析研究思路以问题为导向风险点处方生产工艺现行标准原料药材制剂是否按工艺生产可控性辅料安全性有效性均一性 15

16 三研究思路及风险点分析分析处方 16 作用名称处方量 (g) 作用名称处方量 (g) 君佐赤芍 64 臣北刘寄奴 32 牡丹皮 32 当归 32 三七 64 煅自然铜 32 血竭 48 续断 320 白芍 48 红花 48 醋三棱 48 没药 48 防风 32 乳香 48 姜黄 24 苏木 48 桔梗 32 烫骨碎补 32 木通 32 桃仁 32 枳实 32 甜瓜子 32 使甘草 48 土鳖虫 32

17 三研究思路及风险点分析分析处方名称处方量 (g) 名称处方量 (g) 赤芍 64 北刘寄奴 32 复杂大处方质量风险点较多质量风险较大当归 32 牡丹皮 64 续断 320 木通 48 白芍 48 红花 48 防风根根 32 姜黄 24 桔梗茎类 32 苏木 48 三七 32 血竭 48 烫骨碎补 32 没药 48 醋三棱 48 乳香 48 甘草 32 桃仁 32 矿物药易染色枳实 32 甜瓜子 32 煅自然铜 32 土鳖虫 32 树脂类 17

18 生产工艺辅料分析三研究思路及风险点分析 24 味药材粉碎灭菌混合制丸炼蜜干燥大蜜丸在制剂中占有约 50% 的比例对制剂质量影响较大 18

19 分析现行标准三研究思路及风险点分析检验项目 2010 年版一部及第二增补本三个补充检验方法性状为黑褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸 / 显微鉴别 ( 红花等 10 味药材 ) / 鉴别 TLC 方法 : 三七的鉴别 / TLC 方法 : 当归的鉴别 / 检查水分重量差异微生物限度松香酸苏丹 I 和苏丹 IV 金橙 II 含量测定血竭素 / 可控性较差 19

20 风险点总结三研究思路及风险点分析原料药材硫磺熏蒸农药残留黄曲霉污染化工染料染色重金属及有害元素污染现行标准可控性欠缺贵细药君药处方量大的药味质控指标有缺失缺少全面质量控制的方法辅料蜂蜜转化糖浆麦芽糖浆果葡糖浆 20

21 探索性研究内容四探索性研究及问题分析与药品真实性有关的研究 17 项研究与药品安全性有关的研究与药品有效性相关的研究与药品均一性相关的研究与药品整体性相关的研究 21

22 四探索性研究及问题分析与药品真实性有关的工作三七茎叶检查辅料蜂蜜质量评价 22

23 三七茎叶检查四探索性研究及问题分析对照样品背景 : 三七茎叶替代三七投料方法 : 液相色谱法检测指标 : 人参皂苷 Rb3 结果 : 未发现以茎叶替代投料问题 23

24 辅料蜂蜜质量评价四探索性研究及问题分析麦芽糖目的 : 考察辅料质量风险方法 : 薄层色谱法检测指标 : 麦芽糖为对照结果 :20 批麦芽糖斑点明显, 怀疑所使用的蜂蜜存在掺伪问题 24

25 四探索性研究及问题分析与药品安全性有关的工作二氧化硫检查黄曲霉毒素检查有机氯农药残留重金属及有害元素染色剂的检查背景 : 当归等药材可能硫熏方法 : 滴定法背景 : 桃仁甜瓜子易霉变方法 : 液相色谱法背景 : 原料药材外源性污染方法 : 气相色谱法风险较低 25

重金属及有害元素检查四探索性研究及问题分析元素限度 (mg/kg) 结果范围 (mg/kg) 不合格批数涉及企业数铅 5 0.3~168.7 25 7 镉 0.3 0.1~0.5 7 4 砷 2 未检出 ~12.4 47 10 汞 0.

26 重金属及有害元素检查四探索性研究及问题分析元素限度 (mg/kg) 结果范围 (mg/kg) 不合格批数涉及企业数铅 5 0.3~ 镉 ~ 砷 2 未检出 ~ 汞 0.2 未检出 ~ 铜 ~ 背景 : 煅自然铜及根根茎类药材方法 : 原子吸收和原子荧光法结果 : 铅汞超标严重, 砷不合格批数和企业数最多建议 : 含矿物药的制剂有必要检查重金属及有害元素 26

27 染色剂的检查四探索性研究及问题分析对照样品背景 : 处方中含红花血竭苏木姜黄等易染色药材方法 : 液相色谱和液质联用指标 : 黄色系和红色系染料结果 : 检出 808 猩红成果 : 已申报补充检验方法 27

28 四探索性研究及问题分析与药品有效性有关的工作没药和自然铜显微鉴别血竭乳香当归枳实薄层色谱鉴别川续断皂苷 VI 的含量测定芍药苷含量测定人参皂苷 Rg1,Rb1 及三七皂苷 R1 总量测定阿魏酸的含量测定 28

29 四探索性研究及问题分析血竭乳香当归枳实鉴别血竭当归乳香枳实目的 : 考察原料药材是否投料方法 : 薄层色谱法结果 :22 批次未检出枳实,1 批未检出乳香原因分析 : 药材未投料 29

有效性研究四探索性研究及问题分析考察药味有效性指标暂定限度 (mg/ 丸 ) 测定范围 (mg/ 丸 ) 续断川续断皂苷 VI 6.2 6.3~43.9 白芍赤芍牡丹皮三七芍药苷 1.70 1.82~5.

30 有效性研究四探索性研究及问题分析考察药味有效性指标暂定限度 (mg/ 丸 ) 测定范围 (mg/ 丸 ) 续断川续断皂苷 VI ~43.9 白芍赤芍牡丹皮三七芍药苷 ~5.48 人参皂苷 Rg1, Rb1 及三七皂苷 R1 总量 ~ % 当归阿魏酸 ~0.16 目的 : 考察原料药材是否足量投料方法 :HPLC 结果 : 不同企业间有效成分差异较大 30

31 四探索性研究及问题分析与药品均一性整体性有关的工作研究项目立项背景检测方法指纹图谱企业内批次重复性 ; 企业间一致性 HPLC 多指标含量测定制剂的整体性研究 HPLC 31

32 指纹图谱评价方法四探索性研究及问题分析以芍药苷峰为参照峰生成对照图谱匹配后的图谱 32

14 枳实 5 未知成分 28.76 枳实 6 新橙皮苷 29.30 枳实 7 三七皂苷 R1 31.00 三七 8 人参皂苷 Rg1 32.

33 四探索性研究及问题分析指纹图谱评价方法方法 : 液相色谱法结果 : 企业间一致性较差序号成分保留时间 (min) 归属 1 未知成分续断 2 芍药苷白芍赤芍牡丹皮 3 柚皮苷枳实骨碎补 4 橙皮苷枳实 5 未知成分枳实 6 新橙皮苷枳实 7 三七皂苷 R 三七 8 人参皂苷 Rg 三七 9 未知成分续断 10 未知成分续断 11 川续断皂苷 Ⅵ 续断 12 人参皂苷 Rb 三七 33

34 多指标含量测定四探索性研究及问题分析对照目的 : 制剂的整体性研究方法 : 液相色谱 - 变波长法测定 7 个成分样品 34

37 0.39~1.24 甘草酸甘草 0.90 0.39~1.60 姜黄素姜黄 0.20 未检出 ~0.35 乳香酸乳香 1.40 未检出 ~6.

35 多指标含量测定四探索性研究及问题分析名称归属药材限度 (mg/ 丸 ) 测定值 (mg/ 丸 ) 柚皮苷骨碎补枳实 / 未检出 ~5.2 橙皮苷枳实 / 4.7~148.1 新橙皮苷枳实 / 未检出 ~7.8 含量差异较大 : 可能与药材使用种的不同及采收期不同有关丹皮酚牡丹皮 ~1.24 甘草酸甘草 ~1.60 姜黄素姜黄 0.20 未检出 ~0.35 乳香酸乳香 1.40 未检出 ~ 该批样品同时检出松香酸, 怀疑原料乳香为全部松香掺伪或者未投料 122 批次低于拟定限度, 其中 1 个企业的 15 批次样品均未检出姜黄素 1 个企业 1 批次样品未检出乳香酸

36 五总结与建议总结 1 现行标准可控性较差 2 现行标准检验多批次不合格, 检出多批次染色剂和掺伪物 3 对部分方法进行修订 4 大蜜丸硬度没有统一标准 1 重金属及有害元素超标严重 2 蜂蜜掺伪 3 检出 808 猩红染色剂 4 个别企业偷工减料或不投料 5 企业原料药材的来源不固定或批次间的质量差异大, 导致制剂有效性指标结果差异大 36

37 五总结与建议建议严格执行标准中国药典 2010 年版第二增补本补充检验方法加强生产监管加强原辅料掺伪染色及污染问题, 从源头控制, 降低药品安全风险加强企业对原料药材及制剂质量的自检防止按标准生产完善质量标准增加补充检验项目和方法, 防止染色原料进入制剂增加没药和自然铜显微鉴别, 血竭乳香当归枳实的薄层鉴别增加部分君药的有效性检测指标增加重金属及有害元素的检查 37

公务员版 B 河北公务员版 B 河北公务员版 C 河北公务员版 C 河北公务员版 C 河北

公务员版 B 河北公务员版 B 河北公务员版 C 河北公务员版 C 河北公务员版 C 河北操作代码问卷编号问卷类型调查地 ( 省 / 直辖市 / 自治区 ) 访问员编号 2013202305 10101 公务员版 A 北京 101 2013202305 10102 公务员版 A 北京 101 2013202305 10103 公务员版 A 北京 101 2013202305 10104 公务员版 B 北京 101 2013202305 10105 公务员版 B 北京 101 2013202305

主要内容 基本信息 标准检验及结果分析 研究思路及风险点分析 4 5 探索性研究及问题分析 总结与建议 2

主要内容基本信息标准检验及结果分析研究思路及风险点分析 4 5 探索性研究及问题分析总结与建议 2