脂質之消化 吸收及代謝 2007/11/12 楊素卿 1 消化 部位消化液性質消化酵素 口腔 唾液 saliva 無色 弱酸性 ph6.3~6.8 無 胃 胃液 gastric juice 無色 酸性 ph1.5~2.0 Lipase 最適 ph 值為 8.0, 因此在胃中不作用 小腸 胰液 pancreatic juice 無色 鹼性 ph8.5 TG Lipase Fat fatty acid + glycerol 膽汁 bile 鹼性肝膽汁 黃褐色,pH8.3 囊膽汁 紅褐色,pH6.9 (1) 活化 lipase (2) 當成界面活性劑, 乳化脂質 (3) 溶解脂肪酸 膽固醇及脂溶性維生素 2007/11/12 楊素卿 2 1
腸液 intestinal juice 無色 鹼性 ph8.3 TG Lipase Fat fatty acid + glycerol Phospholipase Phospholipid fatty acid + phospholipid Cholesterol esterase Cholesteryl ester fatty acid + cholesterol 2007/11/12 楊素卿 3 吸收 小腸 : (1) 膽汁之乳化作用後分解, 以 72% -monoacylglycerol 6% -monoacylglycerol 以及 22%glycerol 之比例吸收 (2) 進入腸細胞後, 低分子之脂肪酸可由肝門靜脈進入肝臟, 而大分子脂肪酸則再度合成 TG, 利用擴散作用 ( 需 ATP, CoASH 及 Mg 2+ ) 由淋巴管進入胸管 (3) 膽汁經由腸肝循環可再利用 2007/11/12 楊素卿 4 2
2007/11/12 楊素卿 5 In enterocyte (1)TG phosphatidylcholine 及 cholesterol ester 再度合成 ( 於內質網中 ) (2) Fatty acid 之碳鏈大於 10~12 者會被 acyl CoA synthetase 轉變成 fatty acid CoA 與 cholesterol 形成 CE 或合成 TG (3) Fatty acid 之碳鏈小於 10~12 者直接進入 portal vein, 與 albuimn 結合 (4) 再度合成之 lipid 被送至 Golgi apparatus, 在此形成之 chylomicron 被送至淋巴循環 2007/11/12 楊素卿 6 3
脂質之運送 一 脂蛋白 (lipoprotein) (1) 由腸管吸收之脂質或在肝臟合成之脂質必須以脂蛋白的形式於血中運送, 主要是運送 TG 以及 cholesterol 其構造如下: 2007/11/12 楊素卿 7 2007/11/12 楊素卿 8 4
(2) 脂蛋白依照其脂質成分與比例不同, 可分為以下幾種 : 2007/11/12 楊素卿 9 乳糜微粒 (chylomicron) (1) 於小腸形成 (2) 將小腸吸收之 TG 運送至末梢組織 (3) 由胸管進入全身血液循環, 到達各組織及末梢分解, 產生熱量 極低密度脂蛋白 (VLDL) (1) 於肝臟形成 (2) 將肝臟中之 TG 運送致末梢組織分解 2007/11/12 楊素卿 10 5
中間密度脂蛋白 (IDL) VLDL 中間代謝物低密度脂蛋白 (LDL) (1)VLDL IDL LDL (2) 將肝臟中生成之膽固醇運送至末梢組織 低密度脂蛋白 (LDL) (1) 於小腸或肝臟合成 (2) 將末梢組織之膽固醇帶回肝臟代謝 2007/11/12 楊素卿 11 LPL: Lipoprotein lipase 2007/11/12 楊素卿 12 6
二 本體蛋白 (apolipoprotein) (1) 維持血液循環中脂蛋白之穩定 (2) 辨識細胞上之特定的受體 (3) 刺激特定的酵素活性, 調節脂蛋白之代謝 2007/11/12 楊素卿 13 LCAT(lecithin cholesterol acyltransferase) 將 Lecithin 中的第二碳上的脂肪酸轉移, 使 Free cholesterol 酯化形成 cholesterol ester, 以併入 HDL 2007/11/12 楊素卿 14 7
LCAT(lecithin 2007/11/12 cholesterol acyltransferase) 楊素卿 15 三 脂質之分布 (1) 以 chylomicrons 或 HDL 之形式離開腸細胞,ApoCⅡ 為 chylomicron 及 VLDL 之成分可活化存在於小血管及微血管之內皮細胞表面之 LPL(lipoprotein lipase), 經由 LPL 之水解作用, 轉變成 chylomicron remnants( 構造類似 VLDL), 直接進入淋巴系統後, 經由 liver cell 以 endocytosis 之方式, 進入 liver 因為 Liver cell 會辨識 chylomicron remnants 上之 Apo E 或 B/E LPL 又稱為 clearing factor (2) HDL 亦可能於小腸細胞合成, 進入淋巴系統 (3) 進食後 30min~3hr 血液中脂質含量達 peak,5~6 小時會恢復正常 2007/11/12 楊素卿 16 8
(4)chylomicrons remnants 於肝臟中轉變成 VLDL, 經由血液循環進入特定組織進行分解 LPL 可將循環中脂蛋白之 free fatty acid 及 diacylglycerol 游離出來, 然後快速被組織吸收 (5) 於肌肉細胞中, 脂肪酸會經水解作用由 TG 或 DG 中游離, 氧化後產生熱量, 或再合成形成 TG 儲存 相反地, 在脂肪細胞中, 大部分之脂肪酸均被用來合成 TG 儲存 以此種方式 VLDL 可以迅速地由血液中清除 (6) 由肝臟中新生之 VLDL 經由 LPL 之水解作用後, 會轉變成 IDL, 最後形成 LDL 2007/11/12 楊素卿 17 四 肝臟之脂質代謝 功能 : 合成膽鹽 形成脂蛋白 由其他營養素如胺基酸或葡萄 糖合成脂質等 glucose Hyperglycemia 時,glucose 轉變成 acetyl CoA, 再轉成 fatty acid 或轉成 triose-p 然後合成 glycerol 均可以合成 TG 參考 figure 6.7 2007/11/12 楊素卿 18 9
amino acid 也可當成 TG 合成之 precursors, 因可以轉變成 acetyl CoA 以及 pyruvate, 或利用脫胺作用形成 OAA chylomicron remnants Heaptic uptake 及其水解作用機轉尚不明確, 不過可能是辨識 Apo E 其中 fatty acid MG DG glycerol 或膽固醇會水解出來 2007/11/12 楊素卿 19 exogenous free fatty acid Short chain free fatty acid 可以經由分解轉成 energy 或合成 TG VLDL and HDL 新合成之 TG 可與 PL cholesterol 及 protein 合成 VLDL 以及 HDL chylomicron remnants cholesterol 及 cholesteryl ester 可以轉成 bile salt 或以中性 sterol 分泌至 bile 中 也可以形成 VLDL 或 HDL 分泌至 plasma 中 2007/11/12 楊素卿 20 10
2007/11/12 楊素卿 21 五 脂肪組織之脂質代謝 (1) lipolysis 及 TG synthesis (2) In the fed state: 脂肪組織的代謝傾向於合成 TG 而 Insulin 之作用可促進 glucose 進入脂肪組織合成三酸甘油酯 ( 在肝臟中此作用則不受荷爾蒙所影響 ) 胰島素促進脂質的合成作用, 主要是透過抑制細胞內的脂解酶 (intracellular TG lipase, 可水解 TG) Insulin 亦可透過活化 intravasular TG lipase 增加脂肪酸的利用 細胞內的脂解酶具有荷爾蒙感受性, 與血液中的脂蛋白脂解酶功能不同 intravasular TG lipase 即 hormone sensitive TG lipase 2007/11/12 楊素卿 22 11
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(3)In the fasting state: 當血糖減低時,insulin 濃度降低, 因而加速脂肪組織的脂質分解作用, 使游離脂肪酸釋出到循環血液的血漿中, 與白蛋白結合, 被肝臟利用而氧化成 acetyl CoA 型式, 產生能量 在禁食飢餓的時候, 肝臟中的乙醯輔酶 A 可以轉變成酮體 (ketone bodies), 提供肌肉組織和腦部作為重要的能量來源 此外, 肝臟仍持續合成 VLDL 和 HDL 釋入循環血液中, 但此作用在飢餓時會減少 葡萄糖由肝醣轉變而來, 游離脂肪酸則運送到肝臟中, 主要為合成內生性 VLDL 內的 TG 2007/11/12 楊素卿 25 脂蛋白代謝 1. chylomicrons 及 chylomicrons remnants 在飢餓的狀態之下通常不出現於血液循環中 飢餓時之血中 VLDL 也會快速轉變成 IDL 及 LDL 因此, 飢餓狀態下, 血液中主要之脂蛋白形式為 LDL( 由 VLDL 轉變 ) HDL( 於肝臟合成 ) 以及少量之 VLDL 2007/11/12 楊素卿 26 13
2. LDL (1) 主要成份為膽固醇, 其功能為運送膽固醇至細胞合成細胞膜或固醇類荷爾蒙等 (2) 細胞上之受體可辨識其 apob-100,ldl 進入細胞後會被 lysosomal enzyme 分解 (3) LDL 對於 fibroblast heptocyte adrenal gland 及 ovarian corpus luteum 等細胞具有較高之親和性 2007/11/12 楊素卿 27 (4) LDL receptor endocytosis LDL binding move into the lysosome 分解成 free cholesterol 以及 amino acids 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase) 促進 free cholesterol 合成之 key enzyme acyl CoA: cholesteryl acyl transferase (ACAT) 促進 free cholesterol 酯化之 enzyme 2007/11/12 楊素卿 28 14
Regulatory actions endocytosis move into the lysosome 2007/11/12 楊素卿 29 2007/11/12 楊素卿 30 15
(5) 血中 Free cholesterol 升高時, 有三種調控方式 : 降低 receptor mrna 的合成降低 receptor 的合成降低 LDL 進入 liver cell 降低 HMG CoA reductase 活性 ( 減少 cholesterol 合成 ) 增加 ACAT 活性 ( 增加 cholesterol 酯化 ) 2007/11/12 楊素卿 31 (6)LDL receptor 具有 five domain: LDL 受體與 LDL 上的本體脂蛋白 B-100 結合, 因而細胞能進入 LDL 細胞膜上受體的合成視膽固醇的需要而定 LDL 受體為細胞膜表面的一種醣蛋白, 此受體上的碳水化合物部分對受體的功能而言十分重要 有 5 個特定區域已被定出來, 如下 : 2007/11/12 楊素卿 32 16
第 1 區 (Domian 1): 位於細胞膜上最遠的一區, 包含受體蛋白質的胺基端, 富含半胱胺酸 (cysteine), 這些半胱胺酸可以形成雙硫鍵以穩定此受體分子 這個富含半胱胺酸的區域上另有其他的胺基酸以形成含有負電荷的支鏈 與本體脂蛋白 B-100 上帶有正電荷的離胺酸 (lysine) 和精胺酸 (arginine) 結合, 因此本體脂蛋白上的正電荷對於與接受體之結合有決定性的影響 第 2 區 (Domain 2): 由 350 個胺基酸構成, 可能是氮鍵結醣化作用 (N-linked glycosylation) 發生之位置 氮鍵結醣化作用發生於受體成熟期間 2007/11/12 楊素卿 33 第 3 區 (Domain 3): 是被定位在細胞膜的外圍, 是氧鍵結醣化作用 (O-linked glycosylation) 發生之位置, 這個糖化作用也發生在接受體成熟過程的期間 第 4 區 (Domain 4): 是由 22 個親脂性的胺基酸組成的, 因為他們對於脂質的親和力, 使之可以連結到細胞膜上 第 5 區 (Domain 5): 是最後一個區域, 是蛋白質羧基的終點端並且其伸入於細胞質中 這個尾端能使接受體緩慢移動, 藉以在膜的凹洞上調節成群的接受體 2007/11/12 楊素卿 34 17
2007/11/12 楊素卿 35 (7)LDL receptor mutation 有四類 : 第 1 類 : 沒有接受體被合成 第 2 類 : 接受體的前趨物是有被合成, 但是並沒有被修飾過, 而且沒有被運送到 Glogi body 第 3 類 : 低密度脂蛋白接受體的前趨物有被合成且修飾過的, 但是修飾過程發生錯誤, 接受體與低密度脂蛋白無法正常的結合 第 4 類 : 被合成的突變接受體, 可以移到細胞表面並且與低密度脂蛋白結合, 但是不能在膜的凹洞上群聚 2007/11/12 楊素卿 36 18