治疗充血性心力衰竭的药物

治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure 2015/6/11 1

I. 概述 充血性心力衰竭 (congestive heart failure,chf) 慢性心功能不全 (chronic cardiac dysfunction) 是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征, 主要表现为呼吸困难 乏力 ( 活动耐量受限 ), 以及液体潴留 ( 肺淤血和外周水肿 ), 是多种心脏疾病终末阶段的表现 2005 年 ACC/AHA 指南 : 将充血性心衰 (CHF) 更替为心衰 (HF) 2015/6/11 2

病因 冠心病 高血压 甲状腺疾病 糖尿病 心肌炎 贫血 心脏瓣膜病 特发性扩张性心肌病 先天性心脏病等 2015/6/11 3

症状和体征 左心衰 : 心脏扩大 心率增快 肺啰音 咳嗽 咳粉红色泡沫痰 呼吸困难 端坐呼吸 若合并右心衰 : 肝大 水肿 腹水 颈静脉怒张 2015/6/11 4

心衰的分级 纽约心脏病学会 (NYHA) I 活动不受限 日常活动无明显症状, 易疲惫 II 活动轻度受限 日常活动有症状, 开始发生结构变化 ; III 活动明显受限 轻于日常活动有症状, 明显的结构改变 ; IV 休息时有症状, 结构性心脏病, 即终末期心衰, 特殊治疗 ACC/AHA 2009 年修订 A: 心衰高危, 但无器质性心脏病或心衰症状 2015/6/11 5

心衰的病理生理 神经内分泌机制和心脏重构 : 2015/6/11 6

* 心脏重构 (Cardiac remodeling) 心脏损伤或血液动力学的应激反应, 分子和基因表达的改变, 使心脏大小 形状和功能变化 Treatment: ACEI ARB Ald 拮抗剂 -blocker 等 LVEF( 左心射血分数, 正常 55-65%) ) 具有预测患者预后的价值, 也是区别收缩性心衰和舒张性心衰的主要标准之一 2012 年 ESC 治疗指南 2015/6/11 7

II. 心衰治疗的常用药物 ACEI ARB -blocker 醛固酮拮抗药 利尿药 血管扩张药 正性肌力药 : 如强心苷 2015/6/11 8

Angiotensin converting enzyme inhibitor(acei) 卡托普利 captopril( 开博通, 短效 ) 依那普利 enalapril ( 依苏, 长效 ) 贝那普利 benazapril ( 洛丁新, 长效 ) 一 作用 : 缓解或消除 HF 症状逆转心室肥厚提高生活质量降低病死率 心衰治疗的一大进步, 是公认的治疗心衰的基石和首选药物 2015/6/11 9

二 作用机制 : * 2015/6/11 长期使用 ACEI 后, 可因 ACE 非依赖途径而产生 AII 醛固酮逃逸 现象 10

1) ACE AII 的生成 扩血管 醛固酮的分泌 NA 合成 释放 心肌与血管重构 2) ACE( 激肽酶 II) Bradykinin 降解 Bradykinin NO 释放 PGI 2 合成 血管扩张 2015/6/11 11

三 应用 1. HF 2. 高血压 3. 糖尿病性肾病及其他肾病 ( 减少蛋白尿, 阻止肾小球硬化, 延缓肾衰 ) 扩张出球小 A 毛细血管压 肾小球对蛋白的通透性 尿蛋白 肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚 肾小球损伤及肾小球硬化 2015/6/11 12

四. 不良反应 : 1) 高血钾 2) 咳嗽, 15% 3) 血管神经性水肿 4) 双侧肾 A 狭窄者禁用 ( 扩张出球小 A 肾灌注压 肾小球滤过率 急性肾衰 ) 2015/6/11 13

Angiotensin Receptor Blocker 作用特点 : (ARB) 缬沙坦 (valsartan ) 氯沙坦 (losartan ) 坎地沙坦 ( candesartan) 阻断 AT1 受体, 从而阻断各途径生成的 AⅡ 的作用, 不易发生 AⅡ 和醛固酮的逃逸 ; 对激肽系统无影响, 咳嗽和血管神经性水肿等不良反应少 2015/6/11 14

* 评价 1. ACEI 仍是首选药物,ARBs 可作为不能耐受 ACEI 的替代治疗 2. 原因 : 1) ARBs 对缓激肽无影响 ; 2) 拮抗 AT 1 受体,AngⅡ 可能转而主要激动能引起细胞凋亡的 AT 2 受体, 对 HF 不利 2015/6/11 15

-Blocker 卡维地洛 (Carvedilol) ( 1 2 1 ) 美托洛尔 (Metoprolol) 比索洛尔 (Bisoprolol ) * 死亡率分别降低 35% 34% 34% 2015/6/11 16

作用和机制 1. 拮抗 HF 时过高的交感神经活性 (HR 肾素分泌, 抑制重构 ) 独特之处就是显著降低猝死率 4l~44% 2. 久用上调 受体, 加强心肌收缩力 3. Carvedilol 阻断突触前膜的 2 受体, 抑制 NA 释放 4. Carvedilol 阻断 1 受体, 扩张血管 5. Carvedilol 抗氧化作用 抗凋亡和抗炎作用 2015/6/11 17

应用 : 各种原因导致的 HF 已采取了标准治疗的 非卧床的 稳定的心衰患者 注意 : 应用的初期可出现 ( 第 3-5 周内 ) 心功恶化, 须小量给药, 逐渐增量到最大耐受剂量 ( 数月内 ) 不能突停 2015/6/11 18

作用 : Aldosterone antagonist 螺内酯 spironolactone ( 保钾利尿药 ) 拮抗醛固酮对心脏的各种不良作用 : 1) 改善水 钠潴留 ; 防止 Mg 2+ 和 K + 丢失, 降低 Arr. 和猝死的风险 ; 2) 恢复压力感受器的敏感性, 提高副交感神经活性, 降低猝死 ; 2015/6/11 19

3) 抑制心肌重构 4) 纠正长期使用 ACEI 后的 醛固酮逃逸 ( 表现为血中醛固酮水平增加 ) 现象 应用 : 在用了 ACEI/ARB 受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者, 都应给予螺内酯 2015/6/11 20

Diuretics 噻嗪类 (Thiazides) ( 轻度 ) 呋塞米 (Furosemide) ( 急性或严重,iv ) ( 排钾利尿药 ) 作用 : 早期 : 排钠利尿 血容量 前负荷长期 : 血管扩张 后负荷 ( 排 Na+,VSMC 中 Na+ 减少 Na+-Ca2+ 交换 C 内 Ca2+ 少 VSMC 松弛 ) 2015/6/11 21

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作用机制 : 1. 呋塞米 : 髓襻升支粗段 Na+ - K+ - 2Cl- 共转运蛋白 Na+ K+ Cl- 重吸收 髓质间液渗透压 集合管重吸收水 利尿 2015/6/11 23

噻嗪类 : 远曲小管 Na + - Cl - 共转运系统 NaCl 和水重吸收 远曲小管 Na + 利尿 * 集合管 Na +Na + -K + 交换 尿排 Na + Cl - K + 2015/6/11 24

Vasodilators 以舒张 V 为主的药 : 减少回心血量, 用于肺静脉压明显升高, 肺淤血症状明显者 如硝酸酯类 (nitrites) 以舒张 A 为主 : 适用于外周阻力升高者 如肼屈嗪 (hydralazin) 舒张 A 和 V: 适用于伴有上述两种情况者 如硝普钠 (sodium nitroprusside) 等 2015/6/11 25

Cardiac Glycosides 强心苷是具有强心作用的苷类 1. 来源和化学 : 主要从植物中提得, 如 : 从洋地黄 (Digitalis) 等中提得 2. 制剂 : 洋地黄毒苷 digitoxin 极性最小 p.o 地高辛 digoxin p.o 毛花甙丙 p.o iv 毒毛花苷 K 极性最大 iv 2015/6/11 26

3. 作用和作用机制 1) 正性肌力 ( Positive Inotropic Action) 作用机制 : Na +, K + - ATPase 强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 C 内 Na+ 短暂 影响 Na+ - Ca2+ 交换机制 C 内 [ Ca2+] i 正性肌力 2015/6/11 27

2) 负性频率 (Negative chronotropic action) 心肌耗 O 2 作用机制 : 反射性 迷走神经 ( 因为 Cardiac Output 直接 迷走神经直接 窦房结 ( 大剂量 ) 3) 负性传导 2015/6/11 28 作用机制 : 同上

4. 应用 1) HF ( 正性肌力 负性传导和负性 HR) 用了 ACEI ARB β- 阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 利尿剂后仍有症状者 ; 伴有心室率快的房颤病人尤为适用 2) 某些室上性 Arr.( 负性传导 ) 房颤 房扑 室上性阵发性心动过速 ( 心室率 ) 2015/6/11 29

5. 不良反应 停药指证 : 1) 黄视 绿视 视物模糊 2) 室早 二联律 3) 窦性心动过缓 :<60 次 / 分 2015/6/11 30

* 评价 The Recent Digitalis Investigation Group (DIG) 临床研究指出 : digoxin 不降低总死亡率 ( 与利尿剂和 ACEI 合用 ), 但降低住院率 2015/6/11 31

* Current recommendation 1. Treatment with ACEI and beta-blocker should be initiated and maintained unless specifically contraindication. 2. ARB may be used in patient who are intolerant of ACEI. 3. Ald antagonist may reduce mortality in patient with severe HF. 4. Patient with evidence of fluid retention should receive a diuretic. 5. Digoxin may be added if needed to reduce symptoms. 2015/6/11 32

* 适应证扩大 / 增加的药物 (2012 年 ESC 欧洲心衰治疗指南 ) 1. 扩大了醛固酮受体拮抗剂的应用范围, 即对于射血分数降低的心力衰竭患者, 在应用了利尿剂 ACEI /ARB β 受体阻断剂后仍有症状者, 均可加用, 而不限于 NYHA Ⅲ ~ Ⅳ 级者 2. 新增窦房结抑制剂伊伐布雷定为治疗心力衰竭的适应证 第一个窦房结 If 电流选择特异性抑制剂, 它单纯减缓心率的作用是近 20 年来稳定型心绞痛治疗最重要的进步 显著提高生活质量, 在应用了利尿剂 ACEI /ARB 及 β 受体阻断剂后仍有症状, 且射血分数低于 35% 及心率超过 70 次 /min 的患者, 可以考虑加用伊伐布雷定 2015/6/11 33

应用价值降低 / 不建议应用的药物 (2012 年 ESC 欧洲心衰治疗指南 ) 进一步降低了地高辛对射血分数降低的心衰的地位, 将之用于在药物及 CRT-D 治疗后的辅助用药 仍然没有将他汀类药物 肾素抑制剂及抗凝药 ( 有心房颤动者除外 ) 列入心衰的推荐治疗药物 明确某些对心衰患者有害的药物, 包括噻唑烷二酮类药物 大部分 CCB( 氨氯地平和非洛地平除外 ),NSAIDs 及 COX-2 抑制剂 联合应用 ACEI + ARB + MRA 等 CRT: 心脏再同步化治疗 CRT-D: 心脏再同步化幵植入心脏复律除颤器 盐皮质激素受体拮抗剂 - Mineralocorticoid receptor antagonists 2015/6/11 34