198 文章编号 :1005-2208(2011)03-0198-05 胆囊癌癌前病变的新认识与处理原则 赵 刚, 吴志勇 摘要 原发性胆囊癌作为最常见的胆道恶性肿瘤, 恶性 程度较高, 术前明确诊断率低, 临床上确诊时大多属中晚 期, 总体预后较差 胆囊癌病因迄今未明确, 胆囊黏膜的 不典型增生和胆囊腺瘤是目前公认的胆囊癌癌前病变 而部分胆囊炎 胆囊结石 胆囊息肉样病变以及先天性胰 胆管合流异常等胆囊良性疾病可能通过一定的病理生理 过程而逐渐演变成胆囊癌癌前病变, 进而发展成为胆囊 癌 因此, 重视胆囊癌癌前病变, 把握合理的手术时机, 以 提高胆囊癌的存活率 关键词 胆囊癌 ; 癌前病变 中图分类号 :R6 文献标志码 :A New understanding and treatment principle of precancerosis of gallbladder carcinoma ZHAO Gang, WU Zhi-yong. Department of General Surgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China Corresponding author: WU Zhi-yong, E-mail:zhiyong wu@gmail.com Abstract Gallbladder carcinoma is the most common carcinoma of biliary tract and has high degree of malignancy. Most of the clinical diagnosis is in the late stage, because gallbladder carcinoma has low rate of preoperative diagnosis. The overall prognosis is poor. Now the cause is not clear. Dysplasia of gallbladder mucosa and gallbladder adenoma are recognized as precancerosis of gallbladder carcinoma. And some benign gallbladder diseases such as cholecystitis, gallstones, polypoid lesions of the gallbladder and anomalous junction of the pancreaticobiliary duct gradually may evolve into precancerosis of gallbladder carcinoma by the process of pathophysiology,then develop into gallbladder carcinoma. Therefore, It should pay more attention to precancerosis of gallbladder carcinoma and choose a reasonable time of surgery to improve the survival rate. Keywords 200127 gallbladder carcinoma; precancerosis 作者单位 : 上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科, 上海 通讯作者 : 吴志勇,E-mail:zhiyongwu@gmail.com 原发性胆囊癌 (primary carcinoma of gallbladder) 作为最 常见的胆道恶性肿瘤, 在全球已占到消化道恶性肿瘤发病 率的第 5 位 [1-3] 胆囊癌恶性程度较高, 早期常无特殊临床 症状, 术前明确诊断率低, 易与胆囊结石或胆囊炎等胆囊 良性病变相混淆, 故临床上确诊时大多属中晚期, 已失去 根治手术机会, 总体预后较差 由于早期胆囊癌经外科治 疗后预后尚佳 因此, 如何早期发现 早期诊断胆囊癌是 许多学者关注的焦点 胆囊癌病因迄今未明确, 胆囊黏膜 的不典型增生和胆囊腺瘤是目前公认的胆囊癌癌前病 变 而部分胆囊炎 胆囊结石 胆囊息肉样病变以及先天 性胰胆管合流异常等胆囊良性疾病可能通过一定的病理 生理过程而逐渐演变成胆囊癌癌前病变, 进而发展成为胆 囊癌 因此, 重视胆囊癌癌前病变, 正确认识胆囊良性疾 病与胆囊癌的关系, 把握合理的手术时机是降低胆囊癌发 病率, 改善胆囊癌病人预后的关键之一 1 胆囊良性病变癌变的可能机制 1.1 胆囊结石与胆囊癌 1988 年 Flowio 等应用逻辑回归 模式计算出胆囊结石病人的胆囊癌发生率比无结石者高 7 倍 在我国, 胆囊结石病人中 1.5%~6.3% 合并胆囊癌 国内外学者对胆囊癌的成因作了大量临床和实验研 究 与胆囊结石有关的因素包括胆囊癌合并结石的病人 多有胆囊炎长期反复发作的病史, 胆囊结石导致的胆囊炎 使胆囊壁变厚, 失去了正常弹性, 黏膜层有不同程度的破 坏, 囊壁纤维化和点片状钙化, 进一步可发展为整个胆囊 壁增厚和变硬, 形成所谓的瓷样胆囊 [4] 瓷样胆囊的黏膜 则通过不典型增生而癌变 另有学者认为, 结石持续刺激 还可引起胆囊黏膜的肠上皮化生和鳞状上皮化生, 继后变 为癌, 其依据是虽然大多数胆囊癌为腺癌, 但仍有少部分 为鳞癌和腺鳞癌 病理组织学检查常见癌旁组织慢性炎 症改变, 部分呈上皮不典型增生或肠上皮化生等癌前病 变, 因而推测结石的机械性刺激和胆囊慢性炎症, 使黏膜 在反复损伤 - 再生修复的过程中出现上皮异化进而癌变, 结石慢性刺激可能是这种癌前病变的重要诱因 Duarte 等对 162 例结石病胆囊标本的研究发现, 不典型 增生占 16%, 原位癌占 3.7% 其发现不典型增生及胆囊癌 出现的部位极为相似, 提示胆囊黏膜损害是通过单纯增 生 不典型增生到胆囊癌逐步发生的, 结石是这一损害的 始动因素, 结石的持续刺激可引起胆囊黏膜的反复损伤 修复, 在这一反复过程中, 黏膜上皮逐步变为不典型增生, 最后引起癌变 类似的一些研究也提示胆囊癌的发生是 由单纯增生 不典型增生 原位癌到浸润癌的渐进过程, 胆 囊癌与黏膜上皮的不典型增生高度相关, 其发生癌变的比 例为 4%~11% [5] [6] Albores-Saavedra 等认为, 胆石症或胆 囊炎所出现的一系列上皮细胞病理改变 : 增生 不典型增 生和原位癌, 代表胆囊癌前病变, 并指出这些病理变化发 展的过程是少数增生发展为不典型增生, 随着时间的推 移, 有相当多数的不典型增生发展为原位癌, 以至大多数
原位癌发展为浸润癌, 指出不典型增生发展为原位癌以及 [6] 发展为浸润癌, 大约需要 5~10 年的时间 Roa 等报道从 胆囊上皮不典型增生到胆囊癌的发生大约需要 12~15 年 的时间 在此期间, 若能给胆石症病人用胆囊收缩素或利 胆药使胆囊收缩, 直接从胆总管收集胆汁作细胞学检查, 则可诊断不典型增生和原位癌 最近有报道表明, 随着结石大小的增加, 患胆囊癌的风 险也增大 [7-8] 此前研究胆结石的成分和致突变性仍然没 有确定的结论 与胆囊癌并存的结石种类中 82%~90% 为胆固醇结石, 胆色素结石仅为 7%~15% [4,9] 近年来, 胆 囊结石形成中的细菌作用机制越来越为人们重视 胆道 梗阻和感染可使胆酸转化成更活跃的物质, 如去氧胆酸和 胆石酸是与多环芳香碳氢化合物致癌因素有关的物质, 把 胆酸 去氧胆酸和甲基胆蒽制成的丸剂植入猫的胆囊可诱 发成胆囊癌 Mirizzi 综合征是因胆囊管或胆囊颈部结石嵌顿或合并 炎症所致梗阻性黄疸和胆管炎, 是胆囊结石的一种少见并 发症, 与胆囊癌具有一定的相关性, 占整个胆囊切除术的 0.7%~1.4% [10] [11] Claudio 等对 12 例 Mirizzi 综合征的胆囊 切除术病人分析发现, 胆囊癌的发生率为 27.8%, 同期非 [12] Mirizzi 综合征者发生率仅为 2.04% Redaelli 等对 1759 例行胆囊切除术的病人进行回顾性研究, 发现 18 例 Mirizzi 综合征, 其中有 5 例伴发胆囊癌 ; 而所有标本中有 36 例 (2.0%) 发现胆囊癌, 二者间差异有统计学意义 18 例病人 中有 12 例肿瘤相关抗原 CA19-9 上升, 而 5 例合并胆囊癌 者更为明显, 与无 Mirizzi 综合征者比较差异有统计学意 义 Mirizzi 综合征包含了像胆囊结石引起胆囊黏膜损害致 胆囊癌的所有病理变化过程, 包括引起胆囊黏膜持续性损 害, 使其上皮细胞对致癌物质的防御能力降低 ; 胆汁长期 淤积有利于胆汁酸向增生性物质转化 ; 反复胆囊炎发作导 致胆囊壁溃疡和纤维化等原因 由此可见,Mirizzi 综合征 这一高危因素不容忽视 如果在诊治过程中发现 CA19-9 略微升高, 可以由胆管的慢性炎症和黄疸来解释, 但明显 升高应高度怀疑胆囊癌 到目前为止, 无论是临床报道还是实验研究, 均显示胆 囊结石所致的黏膜增生具有很高的癌变潜在可能性, 是最 为多见的胆囊癌癌前病变 1.2 胆囊息肉样病变与胆囊癌胆囊息肉样病变 (polypoid lesions of the gallbladder,plg) 主要由息肉 腺瘤及胆囊 腺肌症构成 非肿瘤性息肉 ( 如胆固醇, 化生, 增生和炎症 ) 通常均很 小 胆固醇性息肉主要是上皮细胞基底膜内胆固醇沉积 组织细胞过度膨胀形成黄色的小结节突出黏膜表面, 是胆 囊胆固醇沉着病的一种, 临床诊断较为困难 其病理特点 为多发小息肉, 质脆蒂细, 易与黏膜分离, 不伴肠化生及不 典型增生, 也不含其他基质成分, 可伴有轻微炎症, 迄今未 见癌变报道 炎性息肉为炎症刺激所致的肉芽肿, 为单发 或多发的广基纤维性结节, 其成分为毛细血管 成纤维细 胞及炎性细胞, 息肉周围的胆囊壁有明显炎症, 也无癌变 报道 胆囊腺瘤呈绒毛状或桑椹状, 有蒂或呈广基与胆囊相 连, 以单发多见, 底 颈部较多见, 与胆囊癌的好发部位一 致 病理以乳头状腺瘤多见, 管状腺瘤或管状乳头状腺瘤 少见 腺瘤具有明显的恶变潜能, 且随瘤体增大而增高, 是一种重要的癌前病变, 其癌变过程是腺瘤性增生 重度 异形性增生 癌变 [13], 胆囊腺瘤 - 腺癌的过程也是胆囊癌发 生中一条重要的途径 Lenriot 等发现, 各种表示细胞异型 性的指标和 DNA 含量从正常胆囊上皮 - 单纯腺瘤 - 腺瘤恶 变 - 原发性胆囊腺癌中逐渐增加并存在着差异 随着腺瘤 增生程度的加重,DNA 倍体的改变可以出现在癌变以前, DNA 异倍体比例增加, 细胞增殖分裂能力增强, 因此具有 更大的恶变倾向 Kozuka 等复习了 1605 例胆囊疾患病人 的组织学资料, 发现 7 例腺瘤有癌变,79 例浸润性癌, 他们 认为所有的原位癌和 19% 的浸润癌内存在有腺瘤成分, 进 一步证实腺癌由腺瘤转变而来 :(1) 组织学上存在有腺瘤 向腺癌移行 ;(2) 腺瘤恶变都有腺瘤的组织成分 ;(3) 胆囊 癌中常见腺瘤组织 ;(4) 腺瘤增大伴随癌变发生率升高 ; (5) 病人的平均年龄按腺瘤 原位癌 浸润癌递增 胆囊腺肌症是一种以胆囊腺体和平滑肌增生为特点的 慢性增生性疾病, 其增生的腺体突人肌层甚至达浆膜下, 称罗 - 阿 (Rokitmasky-Aschoff) 窦 胆囊腺肌症的病因不十 分清楚 多数学者认为该病是由于胆囊黏膜增生面积加 大和平滑肌增生致胆囊壁肥厚 胆囊壁的神经纤维异常 增生所致, 临床及影像诊断常与炎症混淆 胆囊腺肌症分 为弥漫型 节段型及局限型 但因罗 - 阿窦中常淤积胆汁, 继发炎症形成结石, 故常与胆囊结石与胆囊炎并存, 并因 胆囊炎的症状而就诊 过去认为胆囊腺肌病无恶变可能, 但近年来的临床观察和病理学研究发现其为癌前病变 [14] 日本学者 Ootani 等分析了 279 例胆囊腺肌症病人, 其中 188 例节段型中有 6.4% 合并胆囊癌, 而非节段型腺肌症病 人中有 3.1% 发展为胆囊癌 据此认为胆囊腺肌症, 尤其是 节段型是一种癌前病变 1.3 先天性胰胆管合流异常与胆囊癌先天性胰胆管合 流异常 (anomalous junction of the pancreaticobiliary duct, AJPBD) 表现为胰管和胆管在十二指肠肠壁外汇合,Oddi 括 约肌不能控制整个共同通道, 胆 胰管合流部胆流动力学 发生紊乱导致胆道系统肿瘤发生 然而, 由于个体差异, Oddi 括约肌长度为 6~30mm 不等, 所以胰胆管合流异常不 能单纯依靠共同通路的长度来衡量, 应看 Oddi 括约肌能否 控制胰液向胆道的逆流, 因此胆汁内淀粉酶含量的高低是 确定胰胆管合流异常的一项重要指标 1586 例逆行性胰 胆管造影 (ERCP) 资料表明,AJPBD 病人中有 67% 患有胆囊 癌 [15] AJPBD 时胆囊癌的发病率明显上升, 约为 44.4%~ 77.0%, 远远高于无 AJPBD 者 (1.3%~2.8%), 发生部位常在 肝外胆管或胆囊, 个别病例发生于肝内胆管及胰头部 [16] Hasumi 等基于对大量 AJPBD 病人的流行病学研究, 提出 了 AJPBD 是胆囊癌发生的重要危险因素 199 AJPBD 致使胆囊 胆管癌变的可能机制主要有 :(1) 胰
200 液逆流入学说 由于解剖和胆流动力学紊乱的原因, 使胰 液很容易反流至胆总管, 和胆汁混合后胰液中的蛋白酶 脂酶被激活对胆道和胰管黏膜产生一系列破坏作用, 造成 慢性炎症和组织化生, 发生癌变 (2) 胆汁中的致突变物质 致癌学说 AJPBD 病人胆汁中检出有致突变物质可能是 诱发癌变的原因, 胰液中的磷脂酶 A2 可以使胆汁中的卵磷 脂水解产生溶血卵磷脂 (LysoPC) 和脂肪酸 溶血卵磷脂 对胆管上皮具有很强的细胞毒性作用 (3) 胆汁酸致癌学 说 AJPBD 病人胆汁中次级胆酸和自由胆酸浓度增高, 具 有潜在致癌作用 关于 AJPBD 胆道癌变的机制, 在分子生 [17] 物学上也取得了巨大进展 Ichikawa 等研究发现, 在 AJPBD 胆囊癌病人中, 非癌的胆囊黏膜组织出现 bcl-2 的 表达和端粒酶活性的改变, 而 p53 Ki-67 或 k-ras 没有出现 异常 认为 bcl-2 以及端粒酶活性改变是 AJPBD 致癌作用 [18] 的早期因素 杨洋等对 117 例伴有和不伴有胰胆管合流 异常的病人进行增殖细胞核抗原 (PCNA) 单克隆抗体 Ki-67 阳性细胞检测, 发现胆囊上皮细胞增殖活性在有 APBJ 时明显高于无 AJPBD 者 并且发现胆囊上皮的增生 活性明显亢进, 不能简单地以慢性炎症来解释 这种高度 的异常性增殖, 可以被视为导致上皮癌变的一个重要原 因 先天性胆总管囊肿 (congenital choledochal cyst,ccc) 又称先天性胆总管囊状扩张症 (congenital cystic dilata- [19] tion) Lenriot 等认为 CCC 病人 90% 以上合并胰胆管汇 合异常 多数学者认为系解剖变异, 囊肿远端胆管与胰管 汇合异常, 胆胰共同通路过长, 逃避了 Oddi 括约肌的控制, 导致胰液逆流入胆管, 造成反复感染, 上皮受蚀 剥脱, 胆 管壁逐渐变薄而最终形成囊肿 胰液反流入胆管导致胆 管黏膜损伤 糜烂 溃疡 肠上皮化生以及并发胆管炎, 而 感染的胆汁中的胆汁酸是一种致癌物质, 长期反复刺激, 可致胆管癌变 [20] [21] Nagai 等也发现无胆管囊性扩张的 AJPBD 病人胆囊 [22] 癌发生率高于胆管囊性扩张者 Tanaka 等发现 AJPBD 合并胆总管囊肿者胆囊癌的发生率为 17.8%, 不合并胆总 管囊肿者胆囊癌的发生率为 90%, 认为对于不伴有胆总管 囊肿的 AJPBD 病人即使没有发现恶性病变也应行预防性 胆囊切除术, 对于这种胰胆管异常连接致胆道肿瘤高发率 应引起我们的高度重视 另外, 胆总管囊肿行内引流术后 病人也有较高的胆道癌肿发生率 1.4 其他因素胆汁感染 职业因素 肥胖以及饮食习惯 也与胆囊癌的发生有关 调查表明, 胆囊癌与混合细菌和沙门菌的胆道感染强 烈相关, 特别是在伤寒高发流行区 [23-24] 胆汁的慢性细菌 感染会导致致癌前体的产生, 也可能是胆囊癌的发病机制 之一 [25-26] 幽门螺杆菌的存在是否是胆囊癌高危因素, 也 已有一些研究 [27-28] 很多调查显示从事炼油 造纸 化工 制鞋以及纺织等行业的人群中胆囊癌的发病率较高 邹 [3] 声泉等报道我国原发性胆囊癌职业分布特点为农民占 51%, 工人占 25%, 干部占 17%, 其他占 7%, 其中以农民为 主 肥胖增加了患胆囊癌的风险 [29] 有研究证明腹泻是 胆结石的危险因素, 有腹泻者患胆囊癌的危险性是无腹泻 者的 2 倍 ; 手术治疗消化性溃疡与胆囊癌的发病有关, 有手 术史者患胆囊癌的危险性是对照组的 3 倍, 而内科治疗者 较对照组无明显增加 2 胆囊良性病变的外科治疗原则 胆囊癌的癌前病变各不相同, 其病变机制也多样化, 所 以需要根据不同的癌前病变, 选择合理的手术时机 胆囊结石病人手术指征的把握已基本趋于成熟, 目前 大多数学者认为具备以下条件者可行手术治疗 :(1)50 岁 以上的女性胆囊结石病人 ;(2) 胆囊结石或慢性胆囊炎反 复发作, 病程 >5 年者 ;(3)B 超提示胆囊壁有局限性增厚或 不均匀性增厚 ;(4) 结石直径 >2.0cm 或多发结石, 充满型结 石者 ;(5) 胆囊颈部嵌顿结石或 Mirizzi 综合征者 ;(6) 胆囊萎 缩或胆囊壁明显增厚 ;(7) 瓷器样胆囊或胆囊壁钙化 ;(8) 合并胆囊息肉样病变 (PLG);(9) 合并异常胰胆管连接 ; (10) 既往曾行胆囊造瘘术或胆道内引流术者 在我们看 来除第一条外都可作为切除胆囊的指征, 但无症状 小结 石的 50 岁以上的女性胆囊结石病人是否一定要接受手术 还值得进一步探讨 Mirizzi 综合征的治疗原则包括 : 尽量 完整切除胆囊, 取尽胆囊结石, 解除胆道梗阻, 修复胆总 管, 在行手术当中, 胆囊需做快速冰冻切片检查, 以免漏 诊 有关 PLG 手术指征的选择是一个有争议的问题 一 方面的意见认为, 对凡是诊断为 PLG 者都应行手术治疗 其理由为 PLG 迟早可能会增大, 有恶变的隐患, 应及早行 手术切除为宜 手术是根治 PLG 的方法, 但因其病变类型 不同 大小不一, 疾病转归亦不尽相同, 因此并非所有的胆 囊息肉都需手术治疗 治疗关键在于排除早期胆囊癌或 癌前病变, 多数学者认为 PLG 直径 >10mm 单发 广基 合 并结石 有增大趋势者应切除胆囊, 以上观点基本形成其 识 但强调对直径 <10mm 者也不能放松警惕, 必须定期随 [30] 访 Choi 等发现胆囊息肉合并胆囊炎的病人, 其胆囊壁 增厚和胆囊息肉增大的速度是其独立危险因素, 可以作为 预防性胆囊切除术的候选者 另外, 胆囊腺肌症合并有胆 囊结石或者怀疑恶变者需行胆囊切除术 [14] 因此, 对于 PLG 的治疗, 既不能盲目扩大手术的适应证, 又要防止发生 癌变而错失手术良机 胰胆管合流异常并发胆囊癌的发病机制是胰液反流, 胰液对胆囊壁的作用 因此, 术前 ERCP 经皮经肝穿刺胆 道造影 (PTC) 或术中胆道造影如果发现胰胆管共同通路 > 1.5cm 时, 手术中在处理其他胆胰疾病的同时要仔细检查 胆囊, 如果发现胆囊有可疑病变应考虑胆囊切除 对胰胆 管合流异常所致的胆总管囊肿病人的手术应为切除胆总 管囊肿, 关闭远端的胆总管残端, 尽量不留残腔, 在近端正 常的肝总管处行空肠肝总管 Roux-en-Y 吻合是一种理想 胆胰分流手术方式 AJPBD 不伴胆总管扩张的病人, 因其 胆囊癌变发生率较高, 主张作预防性胆囊切除 ; 伴有胆总
管扩张的病人 ( 胆管直径 21mm), 应切除病变胆管及胆 囊, 并行 Roux-en-Y 进行胆道系统重建 目前的研究认 为, 最佳的治疗就是预防, 即在癌发生前就行胆总管及胆 囊的切除和胰胆分流术 但是, 对是否切除胆总管还存在 [31] 争议 Tsuchida 等报道, 在 AJPBD 病人的除胆囊外的胆 道上皮组织中, 其非典型增生程度和无 AJPBD 胆囊癌病人 [32] 比较差异无统计学意义 Kusano 等也随访了 29 例保留 胆总管的 AJPBD 病人, 平均随访时间为 160.5 个月, 没有发 现残留胆管的恶变 胆囊癌的外科治疗效果不佳, 因此如何早期发现 早期 诊断胆囊癌是提高胆囊癌治疗效果的关键 随着 B 超 CT MRI 等检查手段的广泛普及, 健康体检逐渐为广大人 民群众所接受 因此, 在临床上重视胆囊癌癌前病变, 正 确认识胆囊良性疾病与胆囊癌的关系, 把握合理的手术时 机是降低胆囊癌发病率, 改善胆囊癌病人预后的关键 参考文献 [1] Kayahara M,Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan:an analysis of 4770 patients[j]. Cancer,2007,11O(3): 572-580. [2] Kumar JR,Tewari M,Rai A,et a1.an objective assessment of demography of gallbladder cancer[j]. J Surg Oncol,2006,93(8): 610-614. [3] 邹声泉, 张林. 全国胆囊癌临床流行病学调查报告 [J]. 中国 实用外科杂志,2000,20(1):43. [4] 焦兴元, 黎东明. 细胞核仁形成区酸性非组蛋白在胆囊癌诊 断与监测中的价值 [J]. 中华普通外科杂志,2002,17(10): 602-604. [5] 王浩. 胆囊癌的危险因素 [J]. 国外医学外科学分册,1998,25 (1):21. [6] Albores-Saavedra,Calvo A. Risk factors for gallbladder cancer: anintemational collaborative case control study[j]. Cancer, 2006,78(3):151-156. [7] Roa I,Araya JC,Villaseca M,et a1.preneoplastic lesions and gallbladder cancer:an estimate of the period require for progression[j].gastroenterology,1996,111(3):232-236. [8] Vitetta L, Sali A, Little P, et al. Gallstones and gall bladder carcinoma[j]. Aust NZ J Surg, 2000,70(9):667-673. [9] Roa I, Ibacache G, Roa J, et al. Gallstones and gallbladder cancer-volume and weight of gallstones are associated with gallbladder cancer: a case-control study[j]. J Surg Oncol, 2006, 93 (6):624-628. [10] 焦宛, 王炳生, 童赛雄, 等. 原发性胆囊癌与胆囊结石的关系 [J]. 中国现代医学杂志,1997,7(3):1. [11] Il'chenko AA, Orlova IN. Gallbladder adenomyomatosis[j]. Eksp Klin Gastroenterol, 2010,118(4):86-91. [12] Redaelli CA, Buchler MW, Schilling MK, et al. High coincidence of Mirizzi syndrome and gallbladder carcinoma[j]. Surgery, 1997,121(1):58-63. [13] 周孝思. 胆囊癌与胆囊良性病变的关系 [J]. 中国实用外科杂 志,1997,17(9):524. 201 [14] Ootani T,Shirai Y,Tsukada K,et a1. Relationship between gallbladder carcinoma and the segmental type of adenomyomatosis of the gallbladder[j]. Cancer,1992,69(11):2647-2652. [15] Chijiiwa K.Adenocarcinoma of the gallbadder associated with anomalous pancreaticobiliary ductal junction[j]. Am Surg, 1993,59(5):430-434. [16] Hasumi A,Sugaya H,Aoki H,et a1.pancreaticobiliary maljunction and biliary duct cancer[j].bil tract Pancr,1995,16 (8):753-757. [17] Ichikawa Y,Kamiyama M,Sekido H,et a1.telomerase activity and Bcl-2 expression in gallbladders of pancreaticobiliary maljunction patients:a preliminary study[j]. J Hepatobiliary pancreat Surg, 2004, 11(1):34-39. [18] 杨洋, 康世军, 李爱民, 等. 先天性胰胆管合流异常与胆囊癌的关系 [J]. 中华肝胆外科杂志,2000,6(6):439-441. [19] Lenriot JP,Gigot JF,Segol P,et al. Bile duct cysts in adults:a multi-insititutional retrospective study[j]. Ann Surg, 1998, 228(2):159-166. [20] 王昌顺, 俞英, 孔迪生, 等. 胆总管囊肿手术治疗体会 [J]. 中国实用外科杂志,2001,21(12):731. [21] Najai M,Watanabe M,Iwase T,et a1. Clinical and genetic analysis of noncancerous and cancerous biliary epithelium in patients with pancreaticobiliary maljunction[j]. World J Surg, 2002,26(1):91-98. [22] Tanaka K,Ikoma A,Hamada N,et a1. Biliary tract cancer accompanied by anomalous junction of pancrereaticobiliary ductal system in dults[j]. Am J Surg,1998,175(3):218-220. [23] Dutta U, Garg PK, Kumar R, et al. Typhoid carriers among patients with gallstones are at increased risk for carcinoma of the gallbladder[j]. Am J Gastroenterol, 2000,95(8):784-787. [24] Tewari M, Mishra RR, Shukla HS.Salmonella typhi and gallbladder cancer: report from an endemic region[j]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2010,9(5):524-530. [25] Kumar S, Infection as a risk factor for gallbladder cancer[j]. J Surg Oncol, 2006,93(6):633-639. [26] Nath G, Gulati AK, Shukla VK. Role of bacteria in carcinogenesis, with special reference to carcinoma of the gallbladder[j]. World J Gastroenterol, 2010,16(43):5395-5404. [27] Leong RW, Sung JJ. Review article: Helicobacter species and hepatobiliary diseases[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2002,16 (11):1037-1045. [28] Silva CP, Pereira-Lima JC, Oliveira AG, et al. Association of the presence of Helicobacter in gallbladder tissue with cholelithiasis and cholecystitis[j]. J Clin Microbiol, 2003,41(9): 5615-5618. [29] Larsson SC, Wolk A. Obesity and the risk of gallbladder cancer: a meta-analysis[j]. Br J Cancer, 2007,96(9):1457-1461. [30] Choi SY, Kim TS, Kim HJ,et al.is it necessary to perform prophylactic cholecystectomy for asymptomatic subjects with gallbladder polyps and gallstones?[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2010,25(6):1099-1104. [31] Tsuchida A,Itoi T,Endo M,et a1. Pathological features and
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