林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 803 利妥昔单抗联合化疗显著改善了弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 患者的预后, 已成为 DLBCL 的标准 [1, 一线方案 2] 然而, 仍有

802 www.tumorsci.org 肿瘤 2013 年 9 月第 33 卷第 9 期 TUMOR Vol. 33, September 2013 临床研究 Clinical Research DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2013.09. 009 Copyright 2013 by TUMOR DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 林宁晶, 宋玉琴, 郑文, 涂梅峰, 傅志英, 谢彦, 王小沛, 平凌燕, 应志涛, 张晨, 邓丽娟, 刘卫平, 朱军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科, 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室, 北京 100142 [ 摘要 ] 目的 : 探讨 DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma,dlbcl) 的疗效和安全性 方法 : 全组 15 例患者均接受 DICE 方案联合恩度治疗 地塞米松 10 mg/d 静脉给药 d 1 ~ 4; 异环磷 -1-1 -1 酰胺 1 g m -2 d 静脉给药 ( 给予美司钠解救 )d 1 ~ 4; 顺铂 25 mg m -2 d 静脉给药 d 1 ~ 4; 依托泊苷 60 mg m -2 d 静脉给药 d 1 ~ 4 恩度 7.5 mg m 2 d 1 静脉给药 d 1 ~ 14 每 21 ~ 28 d 为 1 个化疗周期 2 个周期后评价近期疗效和不良反应, 分析生存情况 结果 :2009 年 1 月 2011 年 9 月共入组 15 例患者中, 其中难治患者 11 例 (73.3%), 复发患者 4 例 (26.7%) 2 例 (13.3%) 获完全缓解,2 例 (13.3%) 获部分缓解, 总有效率为 26.7% 在各项临床因素中, 性别 (P = 0.011) 国际预后指数(P = 0.033) 和血清乳酸脱氢酶水平 (P = 0.011) 对总有效率有明显影响 全组患者的中位生存时间为 10 个月,1 年总生存率为 46.7%; 中位治疗失败时间为 2 个月,1 年治疗失败率为 26.7% 主要不良反应为骨髓抑制,Ⅲ~Ⅳ 度白细胞和中性粒细胞下降均为 11 例 (78.6%) 结论 :DICE 方案联合恩度治疗复发难治 DLBCL 有一定疗效, 未发现显著不良反应, 不良反应也未明显增加 今后可扩大病例数开展进一步研究 [ 关键词 ] 非霍奇金淋巴瘤 ; 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ; 重组人血管内皮抑制素 ;DICE 方案 ; 复发 ; 难治 [ 中图分类号 ] R733.7 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1000-7431 (2013) 09-0802-07 The efficacy and safety of the DICE regimen in combination with rh-endostatin (Endostar) in the treatment of recurrent or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a prospective clinical trial LIN Ning-jing, SONG Yu-qin, ZHENG Wen, TU Mei-feng, FU Zhi-ying, XIE Yan, WANG Xiao-pei, PING Ling-yan, YING Zhi-tao, ZHANG Chen, DENG Li-juan, LIU Wei-ping, ZHU Jun Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research of Ministry of Education, Department of Lymphoma, Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing 100142, China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the efficacy and safety of the DICE regimen in combination with recombinant human endostatin (Endostar) in patients with recurrent or refractory DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma). Methods: DICE regimen were given intravenously for 4 consecutive days, consisting of dexamethasone 10 mg/d, ifosfamide 1 g m 2 d 1, cisplatin 25 mg m 2 d 1, and etoposide 60 mg m 2 d 1. Endostar were given at 7.5 mg/m 2 (i.v.) on days 1-14. Cycles were repeated every 3 or 4 weeks. Results: Between January 2009 and September 2011, 15 patients with recurrent or refractory DLBCL were enrolled: 11(73.3%) with primary refractory lymphoma and 4 (26.7%) with recurrent lymphoma. Two patients (13.3%) achieved a complete remission and 2 (13.3%) achieved a partial remission. The overall response rate was 26.7%. The clinical factors of gender (P = 0.011), International Prognostic Index (P = 0.033) and serum lactate dehydrogenase level (P = 0.011) had significant effects on overall response rate. The TTF (median time to treatment failure) and the OS (overall survival) time were 2 and 10 months, respectively. The one-year OS rate and the TTF rate were 46.7% and 26.7%, respectively. Myelosuppression was the major toxicity. WHO grade Ⅲ/Ⅳ leukopenia and granulocytopenia were developed in 11 patients (78.6%). Conclusion: DICE regimen in combination with Endostar was well tolerated and its efficacy was mild in patients with recurrent or refractory DLBCL, probably due to these extremely poor prognostic patients. [KEY WORDS] Non-hodgkin lymphoma; Diffuse large B-cell lymphoma; Recombinant human endostatin; DICE regimen; Recurrent; Refractory [TUMOR, 2013, 33 (09): 802-808] Correspondence to: ZHU Jun( 朱军 ) E-mail: zhu-jun@bjcancer.org Received 2013-04-27 Accepted 2013-05-30

林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 803 利妥昔单抗联合化疗显著改善了弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 患者的预后, 已成为 DLBCL 的标准 [1, 一线方案 2] 然而, 仍有 10% ~ 15% 的患者一线治疗失败, 另有 10% ~ 15% 的有效者于短期内复发 对于复发难治患者, 常用的挽救化疗方案疗效相近, 总体疗效欠佳, 长期生存率低于 10%, 因此需要寻找更为有效的挽救治疗方案 抗肿瘤血管生成的靶向治疗联合化疗已成为目前的研究热点 重组人血管内皮抑制素 (recombinant human endostatin,rh-endostatin) 恩度 (Endostar) 是一种具有抑制新生血管作用的基因蛋白药物, 恩 度联合化疗在晚期非小细胞肺癌中的疗效肯定 [3] 已有研究证实,endostatin 在荷淋巴瘤动物模型中 显示出抗肿瘤血管生成作用 [4, 5] 为了探索恩度联合化疗能否改善复发难治 DLBCL 患者的疗效, 本科于 2009 年 1 月 2011 年 9 月开展了一项由本课题组发起的临床试验, 旨在观察恩度联合 DICE 方案治疗复发难治 DLBCL 的疗效和安全性 1 资料与方法 1.1 病例选择 1.1.1 纳入标准年龄 > 18 岁 ; 经北京大学肿瘤医院病理诊断明确的复发难治 DLBCL; 美国东部肿瘤协作组体能状况 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ecog PS) 评分为 0 ~ 2 分 ; 有可测量的病灶 ; 无重要脏器功能障碍, 血常规 肝肾功能及心脏功能基本正常 ; 既往对生物制剂尤其是大肠埃希菌基因工程产品无严重过敏反应 ; 受试者能够理解本研究, 并签署知情同意书 ; 预计生存期 3 个月 1.1.2 排除标准妊娠或哺乳期妇女, 或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者 ; 有重要脏器功能不全和严重心脏病, 包括充血性心力衰竭 不能控制的高危性心律失常 不稳定性心绞痛 心肌梗死 重度心瓣膜疾病以及顽固性高血压 ; 现有严重的急性感染或化脓性和慢性感染, 伤口迁延不愈 ; 有不易控制的精神病史 ; 原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤侵及中枢神经系统未控制 ; 同时参加其他临床试验 1.1.3 剔除标准违反纳入标准 ; 因不良反应而出组的病例不可评价疗效, 但其不良反应将纳入 统计 ; 主要观察指标缺如, 资料明显不全 1.1.4 退出标准病情进展 ; 发生严重不良反应或不能耐受治疗, 但应分析和计为不良反应 ; 患者本人要求退出试验 1.2 治疗方法 1.2.1 研究设计单组 单中心临床研究, 仅设立试验组, 即采用 DICE 方案挽救化疗, 同时联合恩度治疗 1.2.2 恩度来源恩度由山东先声麦得津生物制药有限公司生产 ( 国药准字 :S20050088) 1.2.3 给药方案 DICE 方案 : 地塞米松 10 mg/d 静脉给药 d 1 ~ 4; 异环磷酰胺 1 g m -2 d -1 静脉给药 ( 给予美司钠解救 )d 1 ~ 4; 顺铂 25 mg m -2 d -1 静脉给药 d 1 ~ 4; 依托泊苷 60 mg m -2 d -1 静脉给药 d 1 ~ 4 恩度 7.5 mg m -2 d -1 静脉给药 d 1 ~ 14 每 21 ~ 28 d 为 1 个化疗周期 化疗 2 个周期后, 按照 Cheson 标准 [6] 评价疗效, 对于获得完全缓 解 (complete remission,cr) 和部分缓解 (partial remission,pr) 的患者, 继续给予 2 ~ 4 个周期化疗 ( 连续化疗总周期数不超过 6 个 ) 1.3 近期疗效 不良反应评价 1.3.1 近期疗效评价按照恶性淋巴瘤疗效评 价标准 [6] 评价近期疗效 : 完全缓解 (complete remission,cr) 部分缓解 (partial remission, PR) 疾病稳定(stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd); 总有效率 (overall response rate,orr) =(CR + PR)/ 总病例数 100% 1.3.2 不良反应评价按照 WHO 抗癌药物急性和亚急性不良反应分度标准进行评价 1.3.3 生存评价总生存时间是指患者接受该方案治疗时至任何原因导致的死亡或随访终点的间隔时间 治疗失败时间 (time to treatment failure,ttf) 是指患者接受该方案治疗时至 PD 死亡或随访终点的间隔时间 1.4 统计学方法应用 SPSS 17.0 软件对数据进行统计学分析 应用 Kaplan-Meier 生存分析计算生存率, 采用 Fisher 精确检验评价近期疗效的影响因素, 检验水准 α = 0.05 2 结果 2.1 临床特征 2009 年 1 月 2011 年 9 月, 共入组 15 例复发难治 DLBCL 患者 ( 表 1), 其中

804 林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 男性 6 例, 女性 9 例 ; 中位年龄为 61 岁 ( 范围 : 20 ~ 78 岁 ); 大肿块 5 例 (33.3%); 伴结外受侵者 12 例 (80.0%), 结外侵犯部位中位数为 2 个 ( 范围 :1 ~ 6), 其中胃肠受侵 5 例 (33.3%) 腹腔脏器受侵 4 例 ( 包括肝脏 胰腺 肾脏和肾上腺, 但胃肠除外 ),2 例患者为纵隔大肿块起病, 逐渐侵犯心包 胸膜和肺脏 12 例患者的一线治疗均为利妥昔单抗联合 CHOP 或 CHOP 样方案,3 例患者一线治疗为 CHOP 方案 难治患者 11 例 (73.3%), 复发患者 4 例 (26.7%) 11 例难治患者中,3 例 (20.0%) 患者一线治疗未达 CR, 仅获 PR;8 例 (53.3%) 患者一线治疗结果为 PD 4 例复发患者均为一线治疗获得 CR 后于 1 年内复发, 复发时间分别为末次治疗后 2 2 5 和 9 个月 入组时患者国际预后指数 (International Prognostic Index,IPI) 为 0 ~ 2 分者 4 例,3 ~ 5 分者 11 例 2.2 治疗情况所有患者均完成了治疗, 全部患者均可评价疗效, 其中 14 例可以评价安全性 65 岁以上患者因高龄, 化疗剂量减量 25% 15 例患者共接受 DICE 方案 + 恩度治疗 30 个周期, 中位周期数为 2 个 ( 范围 :1 ~ 4 个 ) 12 例患者在化疗期间接受粒细胞集落刺激因子支持治疗 2.3 近期疗效 15 例患者中, 有 2 例 (13.3%) 获得 CR,2 例 (13.3%) 获得 PR,2 例 (13.3%) 获得 SD,9 例 (60.0%) 获得 PD, 因此 RR 为 26.7% Fisher 精确检验分析结果显示, 在各项临床因素中, 只有性别 (P = 0.011) IPI(P = 0.033) 和血清乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase, LDH)(P = 0.011) 水平对 ORR 有明显影响, 其余因素对 ORR 无明显影响 (P > 0.05, 包括年龄 组织学亚型 大肿块 结外侵犯部位数 B 症状 ECOG PS 评分以及对前期治疗的反应 ), 见表 2 2.4 生存情况对所有患者均随访至 2013 年 2 月, 无失访病例, 中位随访时间为 10 个月 ( 范围 : 2 ~ 48 个月 ) 根据患者对挽救治疗的反应进行分析 :2 例获 CR 患者持续缓解至今 ;2 例获 PR 的患者,1 例加用局部放疗后获 CR 至今,1 例随后行自体造血干细胞移植获 CR, 但在第 2 次 ASCT 后 2 个月复发, 死于 PD;2 例获 SD 患者, 1 例因前期未使用利妥昔单抗, 而改用利妥昔单抗联合化疗后获 CR 至今, 另 1 例改用其他挽救 表 1 15 例复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 15 patients with refractory or recurrent diffuse large B-cell lymphoma Characteristic n (%) Gender Male 6 (40.0) Female 9 (60.0) Age/year > 60 8 (53.3) 60 7 (46.7) Staging a at study entry Ⅱ 2 (13.3) Ⅲ 1 (6.7) Ⅳ 12 (80.0) Histology subtype GCB 2 (13.3) Non-GCB 12 (80.0) Unknown 1 (6.7) Bulky disease at study entry, d/cm 10 5 (33.3) 5-10 4 (26.7) < 5 6 (40.0) Extranodal involvement at study entry 2 sites 9 (60.0) < 2 sites 6 (40.0) B symptoms Present 8 (53.3) Absent 7 (46.7) ECOG PS score 0 1 (6.7) 1 12 (80.0) 2 2 (13.3) IPI at disease progression 0-1 2 (13.3) 2 2 (13.3) 3 7 (46.7) 4-5 4 (26.7) Serum LDH level at disease progression Elevated 9 (60.0) Normal 6 (40.0) Prior chemotherapeutic regimen Rituximab+CHOP or CHOP-like 12 (80.0) CHOP or CHOP-like 3 (20.0) Response to previous therapy PR 3 (20.0) PD 8 (53.3) CR, but recurrence in one year 4 (26.7) a Ann Arbor staging system. GCB, Germinal center B-cell-like; ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IPI: International Prognostic Index; LDH: Lactate dehydrogenase; PR: Partial remission; PD: Progressive disease; CR: Complete remission.

林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 805 表 2 15 例复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的临床特征与近期疗效的关系 Table 2 Relationship between therapeutic efficacy and the clinical characteristics in 15 patients with refractory or recurrent diffuse large B-cell lymphoma receiving DICE regimen in combination with endostatin Characteristic N Therapeutic efficacy/n CR+PR (responsive) SD+PD (no responsive) P value Gender 0.011 Female 9 0 9 Male 6 4 2 Age/year 0.569 > 60 8 3 5 60 7 1 6 Histology subtype 0.505 GCB 2 1 1 Non-GCB 12 3 9 Bulky disease, d/cm 10 5 0 5 5-10 4 1 3 < 5 6 3 3 Extranodal involvement 2 sites 9 1 8 < 2 sites 6 3 3 0.223 0.235 B symptoms 0.282 Present 8 1 7 Absent 7 3 4 ECOG PS score 1.000 0-1 13 4 9 2 2 0 2 IPI 0.033 0-2 4 3 1 3-5 11 1 10 Serum LDH level 0.011 Elevated 9 0 9 Normal 6 4 2 Response to previous therapy PR 3 1 2 PD 8 1 7 0.344 CR, but recurrence 4 2 2 in one year GCB, Germinal center B-cell-like; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IPI, International Prognostic Index; LDH, Lactate dehydrogenase; PR, Partial remission; PD, Progressive disease; CR, Complete remission. 化疗方案同时行局部放疗后获 PR, 带瘤存活至今 ;9 例 PD 患者中,1 例改行其他挽救治疗后病情稳定且带瘤存活, 其余 8 例患者均死于 PD 总之,15 例患者中,9 例死亡, 且均死于 PD; 6 例存活患者中,4 例维持 CR 至今,2 例带瘤存活至今 全组患者的中位生存期为 10 个月,1 和 2 年总生存率分别为 46.7% 和 38.9%; 中位 TTF 为 2 个月,1 和 2 年治疗失败率均为 26.7%( 图 1) 2.5 不良反应全组 15 例患者中, 可评价不良反应的患者为 14 例 最常见的不良反应为骨髓抑制和消化系统反应, 未出现肝肾功能损伤 14 例患者均出现不同程度的白细胞减少和中性粒细胞下降, 其中白细胞减少为 Ⅲ~Ⅳ 度 11 例 (78.6%), Ⅰ ~ Ⅱ 度 3 例 (21.4%); 中性粒细胞下降 Ⅲ~Ⅳ 度 11 例 (78.6%),Ⅰ~Ⅱ 度 3 例 (21.4%);1 例患者出现中性粒细胞缺乏性发热, 经粒细胞集落刺激因子支持及抗生素治疗后好转,1 例患者在 Ⅲ 度白细胞和中性粒细胞减少时伴发表皮葡萄球菌败血症, 经抗生素治疗后好转 ;8 例 (57.1%) 患者出现贫血 (Ⅰ~Ⅱ 度 7 例, Ⅲ 度 1 例 );10 例 (71.4%) 患者出现血小板减少 (Ⅰ~Ⅱ 度 7 例,Ⅲ 度 3 例 ), 均未输注血小 A B Cum survival Cum survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 0 10 10 Survival function Censored 20 30 t/month 20 30 t/month 40 40 50 Survival function Censored Fig. 1 Survival curves of 15 patients with refractory or recurrent diffuse large B-cell lymphoma receiving DICE regimen in combination with endostatin. A, OS (overal survival); B, TTF (time to treatment failure). 图 1 15 例复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的生存曲线 50

806 林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 板悬液 ;11 例 (78.6%) 患者出现不同程度的消化系统反应, 主要表现为恶心和呕吐 (Ⅰ~Ⅱ 度 9 例,Ⅲ 度 2 例 ) 1 例患者出现心电图改变, 表现为肢导低电压及 T 波改变, 但未影响心功能, 继续治疗 1 例患者在第 3 个化疗周期的第 8 天并发咽部肿物大出血, 出血量约 1 000 ml, 伴失血性休克, 而血小板计数及凝血试验正常, 遂立即停用恩度, 给予血凝酶 ( 立芷雪 ) 注射 局部压迫以及输血补液等治疗后恢复 随后, 这例患者退出试验, 改用局部放疗获得 CR, 生存至今 治疗期间所有患者均未发生治疗相关性死亡 3 讨论尽管利妥昔单抗显著改善了 DLBCL 的预后, 但是复发难治患者的预后依旧不良, 尤其是一线应用利妥昔单抗治疗失败或短期内复发的患者 对于复发难治 DLBCL, 一线治疗失败后, 采用挽救化疗尽可能控制肿瘤, 其后给予自体造血干细胞移植已成为标准治疗 [7] 然而, 目前常用的挽救化疗方案 ( 包括 DICE ICE DHAP ESHAP GDP 和 GEMOX 方案等 ) 的疗效相近 [8-13], 并无最佳方案, 且总体预后不良 即使再次获得 CR, 亦多在半年内复发, 获得长期缓解者不足 10% 因此, 如何提高挽救治疗的疗效以改善这部分患者的预后, 成为 DLBCL 临床研究的热点 近年来, 抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一 Rh-endostatin 是一种内源性血管生成抑制剂, 能够阻断多种血管生长因子诱导的血管生成 内皮抑素不同于细胞毒性化疗药物, 其以内皮细胞为靶细胞, 不会导致骨髓抑制和胃肠反应, 对正常组织的毒性作用极小 恩度作为新型 rh-endostatin, 稳定性更好, 生物活性增加 [14], 其与化疗联合应用可明显改善晚期非小细胞肺癌的疗效 [3], 并带来生存受益 Bertolini 等 [4] 在荷非霍奇金淋巴瘤的裸鼠模型中证实了 endostatin 的抗血管生成作用, 可以抑制内皮细胞增殖并诱导内皮细胞凋亡 ; 随后他们在裸鼠模型中证实持续输注 endostatin 可以抑制宿主的内皮细胞祖细胞的动员和克隆潜能, 从而进一步抑制肿瘤生长 [5] 上述临床前研究提示 endostatin 临床治疗淋巴瘤的可能 国内已有中心尝试恩度联合吉西他滨治疗复发难治淋巴瘤 [15], 不良反应可以耐受 考虑到恩度独特的作用机制, 而 DICE 方案是目前复发难治 DLBCL 最常用的挽救方案之一, 本科开展了这项临床研究, 旨在探索 DICE 方案与恩度联合能否进一步改善复发难治 DLBCL 的疗效 本科于 2008 2009 年曾对 21 例复发难治 DLBCL 患者给予单纯 DICE 方案挽救化疗, 其中难治患者 13 例 (61.9%) 复发患者 8 例 (38.1%), 治疗结果显示 CR 2 例 (9.5%) PR 5 例 (23.8%), 总有效率为 33.3% 本试验采用恩度联合 DICE 方案, 共入组 15 例患者, ORR 为 26.7%(4/15), 其中 CR 率 13.3%(2/15) PR 率 13.3%(2/15), 与之前研究的结果相当, 较其他研究中 DICE 挽救方案的疗效偏低 [8, 16] 分析原因, 首先是本组患者中位年龄较大 (61 岁 ), > 60 岁患者占 53.3%(8/15), 其中 70 岁以上患者 4 例, 鉴于高龄患者对化疗耐受性差, 因此化疗剂量均减量 25%, 必然影响了疗效 ; 其次, 全组患者均为难治和短期内复发患者, 难治患者比例 (73.3%,11/15) 远远高于其他的 DICE 方案研究, 剩余 26.7%(4/15) 的复发患者均在获得 CR 后 1 年内复发, 最短复发时间为 2 个月 11 例难治患者中一线化疗失败 ( 即 PD) 患者有 8 例 (53.3%), 且 7 例均是对一线 R-CHOP 方案失败, 而另外 3 例难治患者为一线治疗未达 CR, 提示本组患者的肿瘤恶性程度较高, 化疗耐药及病情复杂性均明显高于国内外的相关研究 此外,73.3% 的患者 (11/15) 的 IPI 3 分, 且大肿块患者有 5 例 (33.3%),60.0% 的患者结外侵犯部位 2 处, 80.0%(12/15) 患者为 Ⅳ 期 有研究报道, 年龄 血清 LDH 水平 一线化疗是否获得 CR 诱导治疗疗效持续时间和大肿块均与 DICE 方案疗 [8, 效相关 16] 上述 3 项因素或许可以解释本组患者对挽救化疗疗效欠佳的原因 由于不同研究的入组患者存在明显差异, 因此很难将本研究结果与文献报道的 DICE 方案结果直接进行比较, 需要进一步开展随机对照研究探索恩度联合化疗是否优于单纯化疗 将患者的疗效进行分层分析可以发现, 难治者的 CR 率为 9.1%, 总有效率为 18.2%, 与文献报道的结果相近 [8], 而不足 1 年内复发者的 CR 率为 25.0%,ORR 为 50.0% 单因素分析提示,

林宁晶, 等. DICE 方案联合恩度治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的临床研究 807 性别 IPI 和血清 LDH 水平均与 ORR 相关 考虑到入组患者例数较少, 结果可能存在偏倚 本试验中位随访时间为 10 个月 ( 范围 :2 ~ 48 个月 ), 中位总生存时间为 10 个月, 中位 TTF 为 2 个月,1 年总生存率和治疗失败率分别为 46.7% 和 26.7% 由于病例数少, 未能进行多因素分析获得影响总生存和 TTF 的不良预后因素 本方案疗效持续时间 TTF 比文献报道的结果略低 [8], 但是 2 例 CR 患者已经分别持续缓解了 48 和 37 个月, 提示挽救治疗能否获得 CR 是影响总生存的重要因素 DICE 方案联合恩度治疗的不良反应可以耐受, 主要表现为骨髓抑制, 没有观察到治疗相关性死亡 Ⅲ~Ⅳ 度白细胞和粒细胞减少发生率均为 78.6%, 低于国外文献报道的 DICE 方案化疗结果 仅 1 例患者发生心电图改变, 但未影响心功能及后续化疗 值得注意的是,1 例患者并发咽部肿物大出血, 使用止血药物及局部压迫后出 血停止 斯璐等 [17] 并发眼底出血, 彭瑞清等 报道 1 例肾癌患者使用恩度后 [18] 报道了恩度联合化 疗并发出血的发生率为 15%(3/20), 其中 1 例鼻咽癌患者出现鼻衄,2 例肺转移癌患者出现咯血 恩度可以通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性而发挥抗血管生成作用, 而血管内皮生长因子是血管内皮再生的重要调节剂, 推测恩度拮抗血管内皮生长因子的作 用可能降低内皮的再生能力从而导致出血 [19] 由 于恩度相关出血的不良反应报道较少, 因此应在今后的研究中进行严密随访 综上所述,DICE 方案联合恩度治疗复发难治 DLBCL 有一定的疗效, 且安全性较好, 因病例数较少且病例选择以难治耐药的为主, 导致 ORR 不高 由于淋巴瘤病理亚型的复杂性, 一些亚型的肿瘤血管丰富, 考虑到恩度独特的抗肿瘤血管作用, 本课题组拟选择合适病理亚型 扩大病例数及选择范围, 进行开展恩度联合化疗的临床研究 [ 参考文献 ] [1] COIFFIER B, THIEBLEMONT C, VAN DEN NESTE E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-chop to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d Etudes des Lymphomas de I Adulte[J]. Blood, 2010, 116(12):2040-2045. [2] PFREUNDSCHUH M, TRUMPER L, OSTERBORG A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the Mab Thera international Trial (MlnT) Group[J]. Lancet Oncol, 2006, 7(5):379-391. [3] 王金万, 孙燕, 刘永煜, 等. 重组人血管内皮抑素联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机 双盲 对照 多中心 Ⅲ 期临床研究 [J]. 中国肺癌杂志, 2005, 8(4):283-290. [4] BERTOLINI F, FUSETTI L, MANCUSO P, et al. Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti- CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-hodgkin lymphoma[j]. Blood, 2000, 96(1):282-287. [5] CAPILLO M, MANCUSO P, GOBBI A, et al. Continuous infusion of endostatin inhibits differentiation, mobilization, and clonogenic potential of endothelial cell progenitors[j]. Clin Cancer Res, 2003, 9(1):377-382. [6] CHESON BD, PFISTNER B, JUWEID ME, et al. R e v i s e d r e s p o n s e c r i t e r i a f o r m a l i g n a n t l y m p h o m a [ J ]. J C l i n O n c o l, 2 0 0 7 ; 2 5 ( 5 ) : 579-586. [7] NCCN CLINICAL PRACTICE GUIDELINES IN ONCOLOGY. Non-Hodgkin s lymphomas, Version 2, 2012[EB/OL]. [2013-04-27]. http:// www. NCCN. org. [8] HAIM N, BEN-SHAHAR M, FARAGGI D, et al. Dexamethasone, etoposide, ifosfamide, and cisplatin as second-line therapy in patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma[j]. Cancer, 1997, 80(10):1989-1996. [9] ZELENETZ A D, HAMLIN P, KEWALRAMANI T, et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second- line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-hodgkin s lymphoma[j]. Ann Oncol, 2003, 14(supple 1):i5-i10. [10] VELASQUEZ W S, CABANILLAS F, SALVADOR P, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with

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