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乳腺癌内科治疗规范 上海长海医院肿瘤科 王雅杰 2012-10-20 沈阳

乳腺癌 乳腺癌内科治疗 ER/PR+ 65-75% HER2+ 15-20% Luminal A ER+ PR>20% Her2- Ki67<14% Luminal B ER+ 或 PR<20% 或 Her2+ 或 Ki67>4% TNM 分期时代 分子分型时代 TNBC 10-15% Basal-like CAP/ASCO:TNBC 定义 Vanderfilt LB1 BL2 IM M MSL LAR UNS TNBC Her2-enriched ER-/PR- Basallike

综合分析乳腺癌相关指南 如何规范乳腺癌治疗 权衡了不同临床治疗方案的风险和受益后作出对病人相对有益的选择 NCCN 指南 St.Gallen 指南 ESMO 指南 ASCO 指南 CACA 指南

乳腺癌辅助治疗 Stage I, IIA, IIB Node Negative or pn1mi T < 0.5 cm or microinvasive T 0.6-1.0 cm well differentiated with no unfavorable features T 0.6-1.0 cm mod / poorly differentiated with unfavorable features *HR + NO HR- HR+ No adjuvant therapy Weigh risk benefit of adjuvant chemotherapy Adjuvant endocrine +/- chemotherapy +/- trastuzumab T > 1 cm ER - HR- Adjuvant chemotherapy +/- trastuzumab HR+ Adjuvant endocrine + chemotherapy +/- trastuzumab Stage IIA, IIB Node Positive HR- Adjuvant chemotherapy +/- trastuzumab *HR + pn1mi consider adjuvant endocrine therapy. Limited evidence of OncotypeDX. Adapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology v2.2007. HR+ Adjuvant endocrine + chemotherapy +/- trastuzumab

激素依赖性乳腺癌 绝经前 E2 主要来源 : 卵巢 绝经后 E2 主要来源 : 肾上腺 肝 肌肉和脂肪 卵巢去势 药物 / 手术 / 放疗 Tamoxifen SERMs :Selective Estrogen Receptor Modulators Estrogen ER X ER Cancer Cell Aromatase Inhibitors Tamoxifen Fulvestrant ERDs :Estrogen Receptor Downregulators

辅助内分泌治疗 ER+ 绝经前 :Tam 5 年 ± 卵巢抑制 绝经前 绝经后 Tam 5 年 AI 5 年或 Tam 5 年 绝经后 Tam 5 年 AI 5 年 Tam 2-3 年 +AI 2-3 年 AI 5 年或 Tam 5 年 补充 Tam 或 AI 至 5 年

绝经后 ER + 辅助内分泌治疗 5 years AI vs tamoxifen

ER+:TAM+AI?

% 无事件发生率 (4 年 ) AI 后续强化 :MA 17 研究 绝经前妇女获益更多 HR=0.25 P<0.0001 HR=0.69 P=0.0008 HR=0.42 P=0.03 HR=0.65 P=0.02 HR=0.36 P=0.19 HR=0.85 P=0.4 100 DFS DDFS 2.8% OS 95 90 10.1% 3.3% 4.8% 2.5% 85 80 绝经前 vs 绝经后 HR=0.39 P=0.02 75 绝经前 绝经后 绝经前绝经后绝经前绝经后 N = 424 465 2157 2120 来曲唑 安慰剂

ER + BC Tam 治疗时间与乳腺癌死亡率 继续治疗组 (3470) 停药组 (3486) P 值 子宫内膜癌 102 47 <0.0001 子宫内膜癌导致死亡 31 23 0.27

复发率 (%) 乳腺癌死亡率 (%) ER+ BC 内分泌治疗 EBCTCG (Lancet 2005):10386 例 ER+Tam 治疗 5 年, 随访 15 年结果 复发 (N=10645) (100%ER+, 44%N+, 51% 化疗 ) 绝对复发 8-11% 乳腺癌死亡 (N=10645) 绝对死亡 2-9% 50 RR=0.61; 95%CI=0.57-0.65 Log-rank 2p<0.00001 46.2% 50 RR=0.70; 95%CI=0.64-0.75 Log-rank 2p<0.00001 40 30 28.7% 40.1% +13.2% 33.0% 40 30 25.1% 33.1% +9.2% 20 10 16.4% 25.9% 20 10 11.9% 8.6% 17.9% 23.9% 0 0 5 10 15 年 0 0 5 10 15 年 对照组 他莫昔芬 5 年组

内分泌敏感性 LUM A LUM B ER PR IHC4 要素的 CUT-OFF? HER2 Ki-67 三阴性乳腺癌定义? Hormone-sensitive

ER + BC 内分泌治疗常见的耐药问题 原发 获得 ER 受体突变 协同因子过表达 生长因子受体通路活化 : PI3K/AKT/mTOR MAPK/ERK 内分泌 + 靶向治疗 肿瘤微环境改变 辅助治疗期或进展期乳腺癌内分泌治疗后进展 其他内分泌治疗选择 依西美坦 氟维司群 联合靶向治疗 针对 ER 治疗耐药后 应限于需快速控制症状患者 化疗

PFS AI 耐药后治疗选择 : 氟维司群 CONFIRM 研究 绝经后 ER+ 晚期乳腺癌患者 (N=736) 既往内分泌治疗后疾病进展 ( 辅助中或晚期一线后 ) R 氟维司群 500mg D0 14 28 q4w 氟维司群 250mg q4w 主要终点 PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 500mg 250mg PFS HR=0.80 降低进展风险 20% 95% CI:0.68-0.94 P=0.006 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 时间 ( 月 ) OS Di Leo A, et al. JNCI 2013

AI 耐药后治疗选择 : 依维莫司 BOLERO-2 研究 绝经后 ER + Her2 - mbc 不可切除局部晚期或转移性 BC 阿那曲唑或来曲唑治疗进展患者 R 2:1 N = 724 EVE 10 mg daily + EXE 25 mg daily (n = 485) EXE 25 mg daily (n = 239) 在雌激素剥夺后的 ER+ 乳腺癌细胞中观察到 PI3K/AKT mtor 过度活化 14

Probability (%) of Event BOLERO-2: PFS 分析 100 80 HR = 0.45 (95% CI: 0.38-0.54) EVE + EXE: 7.8 months PBO + EXE: 3.2 months 60 40 HR = 0.38 (95% CI: 0.31-0.48) EVE + EXE: 11.0 months PBO + EXE: 4.1 months 20 0 Local Assessment EVE + EXE PBO + EXE Central Assessment EVE + EXE PBO + EXE 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Time (week). Modified from Piccart M, et al. 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Poster P6-04-02.

PFS (%) PFS (%) BOLERO-2: 内脏转移患者 100 80 依维莫司 (n=271) 中位 :6.83 个月依维莫司 + 依西美坦 (n=135) 中位 :2.76 个月 HR=0.47 95%CI=0.37-0.60 100 80 依维莫司 (n=214) 中位 :9.86 个月依维莫司 + 依西美坦 (n=104) 中位 :4.21 个月 HR=0.41 95%CI=0.31-0.55 60 60 40 有内脏转移 40 无内脏转移 20 20 0 0 0 18 36 54 72 90 108 0 18 36 54 72 90 108 时间 ( 周 ) 时间 ( 周 ) Gnant M, et al. J Natl Cancer Inst. 2013 May 1;105(9):654-63

BOLERO-2 (39 个月 ):OS 分析 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 个月 PBO+EXE: 26.55 个月 HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) Log-rank P =.14 删失时间 风险时人数 EVE+EXE PBO+EXE 485 239 471 232 448 429 220 211 414 201 399 373 194 182 347 170 330 162 311 292 279 153 145 130 266 120 248 113 232 109 216 102 196 98 154 77 118 56 91 41 58 28 39 18 23 8 11 5 1 1 0 0 Gnant M, et al. J Natl Cancer Inst. 2013 May 1;105(9):654-63

HER2+ 乳腺癌 : 主要研究进展 靶向 HER2 的药物治疗 Trastuzumab ALN+ 辅助 发现 HER2 作用 1998 Lapatnib 二线 2008 20102 T-DM1 二线 2013 198 0 s 200 6 2007 2013 Trastuzumab 一线 Trastuzumab 高危 ALN- 辅助 Pertuzumab 新辅助 Pertuzumab 一线

靶向 HER2 的药物治疗 HER-2 cancer cell Pertuzumab Anti-HER-2 Antibody Trastuzumab Anti-HER-2 Antibody T-DM1 Antibody-Drug Conjugate nucleus cell division Lapatinib Dual HER-1/HER-2 Tyrosine Kinase Inhibitor

Trastuzumab 在 mbc Trastuzumab Added to Chemotherapy Improves OS in HER2+ MBC Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

曲妥株单抗辅助治疗 HER2 + EBC 的共识 辅助治疗推荐的患者群联合化疗使用 St. Gallen 1 1 年曲妥珠单抗 HER2 阳性肿瘤 1cm HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤 0.5 1.0 cm (pt1b) 排除 HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤 0.1 0.5 cm (pt1a) 首选 : 同时使用曲妥珠单抗联合化疗 可选 : 序贯使用曲妥珠单抗联合化疗 ESMO 2 1 年曲妥珠单抗 HER2 阳性肿瘤 1 cm 淋巴结阴性 HER2 阳性小肿瘤乳腺癌使用曲妥珠单抗需要和患者讨论 曲妥珠单抗可以联合紫杉类同时使用 曲妥珠单抗不能和蒽环同时使用, 除非在临床研究中 NCCN 3 1 年曲妥珠单抗 1 类推荐 :HER2 阳性肿瘤患者 1cm 2A 类推荐 :HER2 阳性淋巴结阴性肿瘤患者 0.6 1.0 cm (HER2 阳性淋巴结阴性 pt1a 或 pt1b 肿瘤 : 曲妥珠单抗的使用基于个体的获益 : 风险比 ) 首选 :AC 序贯曲妥珠单抗联合紫杉类同时使用 首选 :TCH 可选 : 化疗序贯曲妥珠单抗 1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 2. Aebi S, Ann Oncol 2011; 22(S6):vi12-vi24. 3. NCCN 2012.v1.

Trastuzumab 辅助治疗研究 Trial Treatment regimen N DFS (%) OS (%) NSABP B-31/ NCCTG N9831 ACx4->PH vs ACx4->P 3351 87.1 vs 75.4 (p<0.0001) 94.3 vs 91.7 (p=0.015) HERA chemo->h vs chemo 3401 80.6 vs 74.3 (p<0.0001) 92.4 vs 89.7 (p=0.0051) FinHer Tx3/Vx3+/-H FEC60x3 231 76.5 vs 73.4* (NR) 89.6 vs 81.2* (NR) PACS 04 FEC100 vs ET -> +/- H 528 80.9 vs 77.9 (p=0.41) 96 vs 95 (NR) BCIRG 006 ACx4->T vs ACx4->TH vs TCH 3022 84 vs 81 vs 75* (p<0.001, =0.002) 92 vs 91 vs 87* (p<0.001, =0.038) * 5 year, others are 3 years

DFS (%) OS (%) Trast 辅助治疗最佳时间 HERA: 1 年 Vs 2 年 100 80 DFS 89.1% 81.6% 86.7% 75.8% 81.0% 76.0% 100 80 OS 97.4% 92.6% 86.4% 96.5% 91.4% 87.6% 60 40 20 2 年 (n=1553) 1 年 (n=1552) HR=0.99 95%CI=0.85-1.14 P=0.86 60 40 20 2 年 (n=1553) 1 年 (n=1552) HR=1.05 95%CI=0.86-1.28 P=0.63 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 时间 ( 年 ) 时间 ( 年 )

Trast 辅助治疗最佳时间 PHARE:1 年 Vs 半年 DFS OS 1.00 97.0 93.8 90.7 87.8 1.00 99.9 98.7 96.9 95.0 0.75 95.5 91.2 87.8 84.9 0.75 99.3 97.2 95.2 93.1 0.50 0.50 事件数 HR 95%CI P 值 事件数 HR 95%CI 0.25 H 12m 176 H 6m 219 1.28 (1.05-1.56) 0.29 0.25 H 12m 66 H 6m 93 1.47(1.07-2.02) 0.00 0.00 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) HEAR 与 PHARE: 确认 1 年曲妥珠单抗辅助治疗是 HER2 阳性乳腺癌标准疗程 Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.

H+L 辅助治疗 :ALTTO 研究 手术后随机化 N=8381 多西他赛 + 卡铂 曲妥珠单抗 拉帕替尼多西他赛 + 卡铂 12 周 6 周 34 周 DFS 曲妥珠单抗 多西他赛 + 卡铂 洗脱 拉帕替尼 主要终点 : DFS 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 多西他赛 + 卡铂 52 周 2011 年 8 月 18 日, 独立数据监察委员会进行了第一次计划的中期分析, 结果显示拉帕替尼单药与曲妥珠单抗单药相比达到了无效边界 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00490139

DFS (%) ALTTO 研究 : DFS 100 80 MFU=4.5 年 60 4 年 DFS HR (97.5%CI) P 值 40 20 T+L (n=2093) T L (n=2091) T (n=2-97) 88% 87% 86% 0.84 (0.70-1.02) 0.96 (0.80-1.15) 0.048** 0.610 0 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) ** 要达到统计学显著性差异,P 值应 0.025 Piccart-Gebhart M, et al. 2014 ASCO Abstract LBA4.

OS (%) ALTTO 研究 : OS 100 80 60 40 20 0 MFU=4.5 年 T+L (n=2093) T L (n=2091) T (n=2097) 4 年 OS 95% 95% 94% HR (95%CI) 0.80 (0.62-1.03) 0.91 (0.71-1.16) 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) P 值 0.078 0.433 DCH 基础上加 L( 无论是序贯还是联合 ), 都没有改善生存 (DFS OS) Piccart-Gebhart M, et al. 2014 ASCO Abstract LBA4.

Slamon D et al, #S1-03, SABCS 2013 HER2 + ebc 靶向血管生成的辅助治疗 :BETH phase III HER2+, ALN+ HER2+, ALN- + 高危因素 3509 ptsebc 主要终点 :IDFS 92% 8% Docetaxel x 6 Carboplatin x 6 Trastuzumab x 1 y or Docetaxel x 3 Trastuzumab x 1 y 5-FU x 3 Epirubicin x 3 Cylophos x 3 +Bev + 观察

Her-2 阳性 BC 辅助治疗 曲妥珠单抗是标准辅助治疗 HEAR 与 PHARE: 确认 1 年曲妥珠单抗辅助治疗是 HER2 阳性乳腺癌标准疗程

曲妥珠 + 帕妥珠新辅助 :NEOSPHERE 研究 II 期研究 新辅助治疗 辅助治疗 曲妥珠单抗 q3w 1 年 曲妥珠单抗多西他赛 q3w x 4 FEC x 3 q3w n=417 a 曲妥珠单抗帕妥珠单抗多西他赛 q3w x 4 手 FEC x 3 q3w 曲妥珠单抗帕妥珠单抗 q3w x 4 术 多西他赛 x 4 q3w FEC x 3 q3w 帕妥珠单抗多西他赛 q3w x 4 FEC x 3 q3w 主要终点 : 手术时的 pcr Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA and F Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland

pcr, % 95% CI NEOSPHERE:pCR 帕妥珠单抗 / 曲妥珠单抗 / 多西他赛较其他联合方案显著提高 pcr p = 0.0198 50 p = 0.0141 p = 0.003 40 30 45.8 20 10 0 29.0 16.8 24.0 n=107 n=107 n=107 n=96 HT PHT PH PT 帕妥珠 + 曲妥珠联合已获得新辅助治疗适应证 Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.

Trat +Pert 一线治疗 mbc:cleopatra 研究

Trat +Pert 一线治疗 mbc:cleopatra 研究 Trat +Pert 一线治疗已获指证

T-DM1 二线治疗 mbc:emilia 研究 HER2 + abc/mbc (N=980) 既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗 辅助治疗 6 个月内或针对转移性疾病治疗后进展 R T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490) 治疗持续直至出现疾病进展 卡培他滨 1g/m2 bid, d1-14, q3w + 拉帕替尼 1.25g/d qd (n=488) 主要终点 :PFS ( 独立评审 ) OS 安全性

PFS T-DM1 二线治疗 mbc:emilia 研究 1.0 独立评审 PFS mos 0.8 0.6 T-DM1 (n=495):9.6 个月 C+L (n=496):6.4 个月 HR=0.650 95%CI=0.549-0.771 P<0.0001 0.4 0.2 0.0 30.9 vs. 25.1 个月 HR=0.682 95%CI=0.548-0.849 P=0.0006 0 4 8 12 16 20 24 28 时间 ( 月 ) T-DM1 和 Lap 已获治疗指证 Sunil Verma r et al, N Engl J Med 367;19.

辅助化疗方案的演变 20% 20% First Second Third Generation Generation Generation CMF*6 CAF*6, CEF*6 CMF*6 FAC*6 TAC*6 CE(50)F*6 CE(100)F*6 FEC*3 D*3 AC*4 AC*4 Txl*4 q3wk Dose Dense (CA*4 Txl*4 q2wk) AC*4 TC*4

ALN+ 辅助化疗 :BCIRG 001 20 个国家,112 个中心 可手术的腋淋巴结阳性的乳腺癌 N=1491 TAC Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 Q3W, 共 6 疗程 FAC Fluorouracil 500 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 地塞米松预出来, 8 mg bid, 3 天预防性环丙沙星 500 mg bid, 5 14 天 G-CSF 预防性应用是不允许的

Disease-free survival probability DFS 中位随访 10 年 (ITT) 1.00 0.80 TAC: 76% 0.60 HR=0.72 95%CI: 0.59 0.88 Log-rank P=0.001 FAC: 69% 0.40 0.20 HR=0.80 95%CI: 0.68 0.93 Log-rank P=0.0043 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Disease-free survival time (months) Number at Risk TAC 745 737 710 678 659 639 617 596 583 562 551541 530 519 508491 478463 444418387 FAC 746 730 699 659 618 584 558 541 523 510 499484 471 453 437 429 414392 378351 333

Overall survival probability OS 中位随访 10 年 (ITT) 1.00 TAC: 87% 0.80 HR=0.70 95%CI: 0.53 0.91 Log-rank P=0.008 FAC: 81% 0.60 0.40 HR=0.74 95%CI: 0.61 0.90 Log-rank P=0.002 0.20 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Survival time (months) Number at Risk TAC 745 742 732 718 704 693 677 661 650 645 635622 612 603 594584 571563 547524495 FAC 746 740 731 724 704 684 657 642 625 608 591581 573 557 546 532 517501 482460 443 429 deaths: 188 TAC; 241 FAC

高危 ALN - 辅助化疗 :GEICAM/2003-02 研究 研究背景 : 已知蒽环类为主辅助治疗基础上加用紫杉类可改善淋巴结阳性 BC 患者的生存 唯一一项纯粹的淋巴结阴性研究 (SBCRG9805) 显示, 多西他赛带来获益的同时具有显著毒性 研究设计 : 多中心, 开放性, 随机 III 期研究 组织学确诊的浸润性单侧 BC 不累及腋窝 (T1-T3/N0) 已行一期手术治疗 存在 1 个高危因素 18-70 岁 Karnofsky PS 80% 正常器官和骨髓功能, 育龄女性采取适当避孕 N=1,925 R FAC q3w 6 (n=974) FAC-wP FAC q3w 4 序贯紫杉醇周疗 8 (n=951) 主要终点 DFS 次要终点 OS, 安全性 FAC: 氟尿嘧啶 500mg/m 2, 多柔比星 50mg/m 2, 环磷酰胺 500mg/m 2 ; 紫杉醇 100mg/m 2 Martin M, et al. J Clin Oncol 2013;31:2593-2599.

DFS GEICAM/2003-02 研究主要终点 :DFS 1.0 93% 0.8 90.3% 0.2 FAC (n=974) FAC-wP (n=951) Log-rank P=0.0421 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 时间 ( 月 ) Martin M, et al. J Clin Oncol 2013;31:2593-2599.

OS GEICAM/2003-02 研究次要终点 :OS 1.0 97.4% 95.8% 0.8 0.2 FAC (n=974) HR=0.79(0.49-1.26) FAC-wP (n=951) Log-rank P=0.3127 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 时间 ( 月 ) Martin M, et al. J Clin Oncol 2013;31:2593-2599.

ALN + BC E+P 基础上 +G:NSABP B-38 TAC q3w n=1630 阿霉素 :50mg/m2 环磷酰胺 :500mg/m2 多西他赛 :75mg/m2 淋巴结阳性浸润性 BC pn1,n2a,n3a 或 N3b 须明确 ER/PR 状态 既往未接受针对乳腺癌的治疗 HER2 阴性 * N=4894 R AC q2w AC q2w n=1634 n=1630 P q2w PG q2w 阿霉素 :60mg/m2 环磷酰胺 :600mg/m2 紫杉醇 :175mg/m2 阿霉素 :60mg/m2 环磷酰胺 :600mg/m2 紫杉醇 :175mg/m2 吉西他滨 :2000mg/m2 主要终点 :DFS 分层因素 : 淋巴结数量, 激素受体状态, 手术, 放疗所有组都补充培非司亭和非格司亭 ;Hgb 11mg/dl: 补充 EPO 激素受体阳性患者化疗后接受 5 年内分泌治疗 Swain SM, et al. J Clin Oncol 2013;31:3197-3204.

DFS NSABP B-38:DFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TAC vs. AC-P: HR=0.87; P=0.07 AC-PG vs. AC-P: HR=1.07; P=0.41 AC-PG vs. TAC: HR=0.93; P=0.39 TAC (n=1610):5 年 DFS 80.1% AC-P (n=1618):5 年 DFS 82.2% AC-PG (n=1613):5 年 DFS 80.6% 0 1 2 3 4 5 自随机分组起时间 ( 年 ) Swain SM, et al. J Clin Oncol 2013;31:3197-3204.

OS NSABP B-38:OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TAC vs. AC-P: HR=1.01; P=0.96 AC-PG vs. AC-P: HR=0.85; P=0.13 AC-PG vs. TAC: HR=0.86; P=0.17 TAC (n=1617):5 年 OS 89.6% AC-P (n=1624):5 年 OS 89.1% AC-PG (n=1618):5 年 OS 90.8% 0 1 2 3 4 5 自随机分组起时间 ( 年 ) Swain SM, et al. J Clin Oncol 2013;31:3197-3204.

mbc 内科治疗 侵袭性 Vs 惰性 内脏 Vs 骨 / 软组织 内分泌敏感性月经状态 ER/PR HER-2 目的 控制肿瘤相关症状 提高生活质量, 改善无进展生存期 延长总生存 Ki67 无病间期 既往治疗 PS 评分 伴随疾病 患者意愿 ER+ Her-, 有内脏转移 :CT ER- HER2- : CT ER- HER2+: 化疗 + 抗 Her-2 药物 有骨转移 :+ 双膦酸盐治疗

TNBC 治疗 TNBC-pCR 卡铂与 : gbrca/rad 突变乳腺癌 - 卵巢癌家族史 TNBC-RD

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