临床 复方左炔诺孕酮片避孕有效性与安全性的 Meta 分析 杨敏, 周树珊, 张奕珍, 郭海华, 程国华 * ( 暨南大学药学院, 广州 510632) 摘要 : 目的系统评价复方左炔诺孕酮片 左炔诺孕酮 / 炔(levonorgestrel/ethinyl estradiol 100/20 μg, LNG/EE 100/20 μg) 避孕的有效性及安全性 方法 计算检索中国知网 维普 万方 Pubmed Web of science EMbase 以及 Cochrane 图书馆等数据库, 査找有关复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 用于避孕的随对照试验 (RCT), 检索时 间均从建库至 2015 年 8 月 30 日 对资料进行数据提取和质量评价, 釆用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析 结果 7 项研究, 共 1 786 例患者 Meta 分析结果显示, 与复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 150/30 μg) 等几个复方口服避孕药相比, 复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 在避孕有效率 [OR=1.08,95% CI(0.29,4.04),P=0.91] 和不良事件发生率 [OR=0.99, 95% CI(0.81,1.21),P=0.92] 方面差异均无统计学意义, 周期控制有效率差异有统计学意义 [OR=1.75,95% CI(1.28,2.38), P=0.000 4], 复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 对周期控制的效果更优 结论根据现有的临床数据, 复方左炔诺孕 酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 避孕有效率与不良事件发生率与复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 150/30 μg) 等几个复方口服避孕药相 当, 而周期控制有效率效果明显 由于纳入的随对照试验样本量小, 部分文献质量偏低, 本评价结果还需通过严格设计的大样本临床试验加以验证 关键词 : 复方左炔诺孕酮片 ; 避孕 ; 有效性 ; 安全性 ;Meta 分析中图分类号 :R969.4 文献标志码 :B 文章编号 :1007-7693(2016)10-1314-05 DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.10.023 纳入 Meta-analysis for the Contraceptive Efficacy and Safety of Compound Left Acetylene Progesterone Tablets YANG Min, ZHOU Shushan, ZHANG Yizhen, GUO Haihua, CHENG Guohua * (College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To evaluate the efficacy and safety of compound left acetylene progesterone tablets (Levonorgestrel/ethinyl estradiol 100/20 μg, LNG/EE 100/20 μg) for contraception. METHODS Searched medical databases including CNKI, VIP Database, Wangfang Database, Pubmed, Web of science, EMbase and Cochrane library by computer. Extracted and evaluated data then performed the meta-analysis by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 7 RCTs including 1 786 subjects were recruited for meta-analysis. Compared with like compound left acetylene progesterone tablets(lng/ee 150/30 μg) and other seveal compound oral contraceptives, compound left acetylene progesterone tablets (LNG/EE 100/20 μg) were no significant differences in contraception efficacy [OR=1.08, 95% CI(0.29, 4.04), P=0.91] and safety [OR=0.99, 95% CI(0.81, 1.21), P=0.92], however, it is better on cycle control efficacy [OR=1.75, 95% CI(1.28, 2.38), P=0.000 4]. CONCLUSION Compound left acetylene progesterone tablets (LNG/EE 100/20 μg) are better than compound left acetylene progesterone tablets(lng/ee 150/30 μg) and other seveal compound oral contraceptives on cycle control, no significant differences in the efficacy and safety. Due to the limited quantity and quality of the included studies, these results need to be further confirmed by a more large-sample and well-designed clinical trials. KEY WORDS: compound left acetylene progesterone tablets; contraception; efficacy; safety; Meta-analysis 复方口服避孕药 (combined oral contraceptives, COC) 是由孕激素和雌激素按不同比例组成的人工合成甾体类激素制剂 [1], 在美国和一些发达国家, 接近一半的育龄妇女采用 COC 的避孕方法 [2] 国内外对于 COC 的研究趋势是开发避孕有效率高 外源性雌激素和孕激素剂量低的复合制剂, 模拟人体自然分泌的激素水平变化 [3-4] 早在 20 世纪 80 年代初, 巴西的一项研究表明 [5], 服用含左炔诺孕酮 100 μg 及炔雌醇 20 μg(levonorgestrel/ ethinylestradiol 100/20 μg,lng/ee 100/20 μg) 的复 作者简介 : 杨敏, 女, 硕士 Tel: (020)85223869 E-mail: yangmin030023@163.com (020)85223869 E-mail: ghcheng661203@126.com * 通信作者 : 程国华, 男, 博士, 教授 Tel: 1314 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 October, Vol.33 No.10 中国现代应用药学 2016 年 10 月第 33 卷第 10 期
方避孕药具有良好的避孕效果, 而该药也已被 FDA 批准上市并在国外广泛使用 目前我国生产销售的复方左炔诺孕酮片只有含左炔诺孕酮 150 μg 及炔雌醇 30 μg(lng/ee 150/30 μg) 的规格, 激素含量相对比较大, 不良反应也比较明显 为证明该复方左炔诺孕酮片的有效性及安全性, 本研究通过收集关于 LNG/EE 100/20 μg 用于避孕的随临床研究文献, 并进行 Meta 分析, 为厂家研发新药及临床治疗决策提供参考 1 资料与方法 1.1 检索策略采用计算检索和手工检索相结合的方法, 以 口服避孕药 左炔诺孕酮片 避孕 oral contraceptive 和 ethinyl estradiol and levonorgestrel 为关键词, 检索中国知网 维普 万方 Pubmed Web of science EMbase 以及 Cochrane 图书馆等数据库, 检索时间均从建库至 2015 年 8 月 30 日 同时检索最近发表的相关综述 已经发表的系统评价及其纳入研究的参考文献 1.2 文献的纳入标准与排除标准纳入标准 :1 研究类型 : 国内外公开发表并提供原始数据的关于 LNG/EE 100/20 μg 的随对照试验 (RCT), 无论是否采用盲法及分配隐藏 ;2 所纳入研究对象为 18 岁育龄女性, 参与研究前 3 个月月经周期正常 (21~35 d);3 干预措施 : 治疗组干预措施为口服 LNG/EE 100/20 μg, 对照组使用其他的复方口服避孕药 ;4 结局指标 : 涵盖避孕有效率 周期控制及安全性评估 ;5 研究质量 :Jadad 评分 [6] 3 分 ;6 发表语种 : 限制为中文 英文 排除标准 :1 未提供原始数据 ;2 非随对照试验 ;3 重复报告或资料雷同 质量较差等无法利用的文献 ;4 无本研究纳入的结局指标 ;5 组间基线明显不平衡或观察对象组间差异过大 1.3 文献筛选及资料提取由 2 名评价员按照纳入 排除标准独立筛选文献 提取资料, 内容主要包括 :1 一般资料, 即题目 作者 发表日期和文献来源 ;2 研究特征, 研究对象的一般情况 各组患者的基线 干预措施及不良反应发生的例数 不良反应的症状等 ;3 研究质量, 是否为随对照试验 随方法 盲法实施 病例退出情况等 ;4 结局指标 1.4 方法学质量评价 [6] 采用 Jadad 法对各独立研究进行质量评估与 计分,0~3 分为低质量研究,4~7 分为高质量研究 由 2 名评价员进行评估, 意见不一致时通过讨论解决, 必要时交由第三方评判 具体的 Jadad 量表评分标准见表 1 表 1 Jadad 量表评分标准 Tab. 1 Scoring criteria for Jadad 评价指标描述分值 随序列 恰当 : 计算产生的随数字或类似方法 的产生 不清楚 : 随试验但未描述随分配的方法 不恰当 : 采用交替分配的方法如单双号 随化隐恰当 : 中心或药房控制分配方案 或用序列编藏号一致的容器 现场计算控制 密封不透光的信封或其他使临床医师和受试者无法预知分配序列的方法不清楚 : 只表明使用随数字表或其他随分配方案不恰当 : 交替分配 病例号 星期日数 开放式随号码表 系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施未使用 2 分 2 分 盲法恰当 : 采用了完全一致的安慰剂片或类似方法 2 分 不清楚 : 试验陈述为盲法, 但未描述方法 不恰当 : 未采用双盲或盲的方法不恰当, 如片剂和注射剂比较撤出与退描述了撤出或退出的数目和理由出未描述撤出或退出的数目或理由 1.5 统计学方法采用 Revman 5.3 软件进行 Meta 分析 计数资料采用相对危险度 (relative risk,rr) 或比值比 (odds ratio,or) 表示, 计量资料则采用加权均数 (mean difference,md) 表示, 两者均采用 95% 可信区间 (confidence interval,ci) 文献间异质性采用 2 和 I 2 检验, 若数据无异质性 (P>0.1,I 2 <50%), 则采用固定效应模型 若存在异质性 (P 0.1, I 2 50%), 则分析异质性的来源, 去除异质性, 无明显临床异质性可采用随效应模型 异质性过大不能作 Meta 分析者仅做描述性分析, 必要时进行敏感性分析 2 结果 2.1 检索结果通过数据库检索出文章 8 538 篇, 阅读题目和摘要, 剔除重复文献及其他明显不相关文献, 初步纳入文献 21 篇, 经逐层筛选后, 最终纳入 7 个 RCT 研究 [7-13], 均为英文文献, 共包含 1 786 例研究对象 (LNG/EE 100/20 μg 组 813 例, 对照组 973 例 ) 中国现代应用药学 2016 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 October, Vol.33 No.10 1315
2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 纳入研究基本特征见表 2 其质量评价按照 Jadad 评分 ( 表 3) 各研究数据完整, 没有选择性 报道结果 表 2 纳入文献基础资料 Tab. 2 Baseline data of included studies 作者 / 发表年份 试验 设计 年龄 / 岁 例数随化干预措施试验组对照组方法试验组对照组 组间 均衡 盲法 结局指标 Howard 等 /1999 Reisman RCT 26.8±6.07/ 26.0±6.09 155 167 简单随 左炔诺孕酮 / 炔 500,750,1 000 μg 炔诺酮和 35 μg 炔雌醇 无周期控制 不良事件 J. Endrikat 等 / 2001 RCT 25.3(18~36)/ 25.4(17~36)/ 380 380 未说明 左炔诺孕酮 / 炔 150/30 μg 和炔诺酮 / 无周期控制 避孕有效率和不良事件 26.1(18~35) 炔雌醇 500/20 μg Jørgen 等 /2004 Jespersen RCT 23.5(19~28)/ 24.1(20~30) 22 27 未说明 左炔诺孕酮 / 炔 100/30 μg 无止血变量 避孕有效率和不良事件 Rosa Sabatini 等 / 2006 RCT 31.0±6.1/ 29.4±5.7/ 94 186 简单随 左炔诺孕酮 / 炔 孕二烯酮 / 炔雌醇 60/15 μg 和依托孕烯 / 无周期控制 不良事件和性满意度 30.2±5.9 炔雌醇 120/15 μg Larry Seidman 等 / 2015 RCT 25.0±3.85/ 26.8±3.92/ 26.4±4.43 48 94 简单随 左炔诺孕酮 / 炔 去氧孕烯 / 炔雌醇 150/20 μg 和屈螺酮 / 炔雌醇 300/20 μg 无卵巢活性 依从性和不良事件 Anthony DelConte 等 /1999 RCT 26.7±6.62/ 28.0±6.68 84 89 未说明 左炔诺孕酮 / 炔 醋酸炔孕酮 / 炔雌醇 1 000/20 μg 无周期控制 出血情况和不良事件 J.Endrikat 等 /2002 RCT 22.7(18~27)/ 24.2(18~32) 30 30 未说明 左炔诺孕酮 / 炔 150/30 μg 无止血变量 避孕有效率和不良事件 表 3 文献质量评价结果 Tab. 3 Quality evaluation of literature result 随序列随化描述退出盲 Jadad 作者 / 发表年份产生隐藏与失访法评分 / 分 Howard Reisman 等 /1999 恰当恰当有无 5 J. Endrikat 等 /2001 不清楚不清楚有无 3 Jørgen Jespersen 等 /2004 不清楚不清楚有无 3 Rosa Sabatini 等 /2006 恰当恰当有无 5 Larry Seidman 等 /2015 恰当恰当有无 5 Anthony DelConte 等 /1999 不清楚不清楚有无 3 J. Endrikat 等 /2002 不清楚不清楚有无 3 2.3 Meta 分析 [8-11,13] 2.3.1 避孕有效率纳入的研究中有 5 项报 道了避孕有效率, 共 1 197 例患者, 其中试验组 [8,11] 574 例, 对照组 623 例, 有 2 项研究报道有患者怀孕, 共 9 例, 其余 3 项研究均无患者怀孕报道 各研究之间无统计学异质性 (P=0.55,I 2 =0%), 故采用固定效应模型进行 Meta 分析 结果显示, LNG/EE 100/20 μg 与 150/30 μg 炔诺酮 / 炔雌醇 500/20 μg 左炔诺孕酮/ 炔雌醇 100/30 μg 孕二烯酮/ 炔雌醇 60/15 μg 依托孕烯/ 炔雌醇 120/15 μg 去氧孕烯/ 炔雌醇 150/20 μg 及屈螺酮 / 炔雌醇 300/20 μg 在避孕有效率方面差异无统计学意义 [OR=1.08,95% CI(0.29,4.04), P=0.91], 见图 1 图 1 LNG/EE 100/20 μg 与其他复方口服避孕药避孕有效率比较 Fig. 1 Compared contraception efficacy of LNG/EE 100/20 μg vs other compound oral contraceptives 2.3.2 周期控制有效率周期控制情况主要包括 5 个方面 :1 月经周期 ;2 经血量 ;3 月经持续时 间 ;4 不规则出血 ( 非月经出血 ) 天数 ;5 不规则出血 ( 非月经出血 ) 程度, 其中不规则出血程度根据出 1316 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 October, Vol.33 No.10 中国现代应用药学 2016 年 10 月第 33 卷第 10 期
血量的多少, 可以分为点滴出血与突破性出血 [7,8,10,12] 纳入的研究中有 4 项研究报道了周期控制情况, 共 1 351 例患者, 其中试验组 667 例, 对照组 684 例 只要发生了周期控制 5 种情况的其中一种, 均纳为周期控制不佳 各研究之间无统计学异质性 (P=0.22,I 2 =33%), 故采用固定效应模型进行 Meta 分析, 结果显示,LNG/EE 100/20 μg 与 500,750,1 000 μg 炔诺酮 /35 μg 炔雌醇 150/30 μg 炔诺酮 / 炔雌醇 500/20 μg 孕二烯酮 / 炔雌醇 60/15 μg 依托孕烯/ 炔雌醇 120/15 μg 醋酸炔孕酮/ 炔雌醇 1 000/20 μg 在正常周期控制方面差异均具有统计学意义 [OR=1.75, 95% CI(1.28,2.38),P=0.000 4], 见图 2 LNG/EE 100/20 μg 对周期控制的效果更优 图 2 LNG/EE 100/20 μg 与其他复方口服避孕药周期控制有效率的比较 Fig. 2 Compared cycle control efficacy of LNG/EE 100/20 μg vs other compound oral contraceptives [7-13] 2.3.3 不良事件发生率纳入的研究中 7 项研究都报道了不良事件, 共 1 692 例患者, 其中试验组 813 例, 对照组 879 例, 所报道的不良事件主要集中在头痛 乳房胀痛 恶心 抑郁 头晕 呕吐 痤疮等方面 各研究之间无统计学异质性 (P=0.21, I 2 =29%), 故采用固定效应模型进行 Meta 分析, 结果显示,LNG/EE 100/20 μg 与 500,750,1 000 μg 炔诺酮 /35 μg 炔雌醇 150/30 μg 炔诺酮/ 炔雌醇 500/20 μg 左炔诺孕酮 / 炔雌醇 100/30 μg 孕二烯酮/ 炔雌醇 60/15 μg 依托孕烯 / 炔雌醇 120/15 μg 去氧孕烯/ 炔雌醇 150/20 μg 屈螺酮/ 炔雌醇 300/20 μg 醋酸炔孕酮 / 炔雌醇 1 000/20 μg 在安全性方面差异无统计学意义 [OR=0.99,95% CI(0.81,1.21),P=0.92], 见图 3 图 3 LNG/EE 100/20 μg 与其他复方口服避孕药不良事件发生率比较 Fig. 3 Compared adverse event rate of LNG/EE 100/20 μg vs other compound oral contraceptives 3 结论复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 已在国外上市并使用多年, 但在国内仍未注册上市, 因此纳入的文献均为国外的临床研究或观察 3.1 纳入文献质量分析根据研究标准, 本次分析符合纳入条件的文献数量较少, 特别是缺乏多中心大样本和较长时间随访的临床试验结果, 对纳入研究的文献进行方法学质量评价, 结果表明,4 篇为较低质量的研究文献,3 篇为高质量的研究文献, 虽然所有报告都提及采用了随方法, 但仅 3 篇描述具体随 分组方法 纳入的研究均为开放性试验, 均未采用盲法 因此, 目前对复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 100/20 μg) 避孕的有效性及安全性作出积极肯定的结论还缺乏更有利的证据 3.2 Meta 分析结论 COC 所含有的雌激素 孕激素具有协同作用 雌激素通过负反馈作用于下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴, 通过抑制垂体释放的促性腺激素释放激素 GnRH 与下丘脑释放的 Gn 的分泌, 进一步抑制促卵泡激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 分泌, 具有抑制排卵的作用 ; 孕激素则通过使子宫颈黏液变稠和子宫内膜 中国现代应用药学 2016 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 October, Vol.33 No.10 1317
衬层改变, 阻止精子植入 5 1 的孕酮 / 雌激素比 例与国内已经上市的高剂量配方一样, 但 LNG/EE 100/20 μg 雌激素的含量从 30 μg 降到 20 μg, 这将 大大降低不良事件的发生率, 如血管栓塞 腹胀 乳房疼痛恶心等 [14] 此外, 雌激素是决定周期控制的一个重要因素, 雌激素含量的适度下降使得周期控制的效果更优 Meta 分析结果显示,LNG/EE 100/20 μg 在避孕有效率与不良事件发生率方面与复方左炔诺孕酮片 (LNG/EE 150/30 μg) 等几个复方口服避孕药相当, 而周期控制有效率明显更优 但由于纳入的随对照试验样本量小, 文献质量偏低, 本评价结果还需通过严格设计的大样本临床试验加以验证 由于 COC 的选择还涉及到个体化应用, 不同孕激素的组成, 有些方面的安全性评价并不相同, 因此不一定适合所有的患者, 所以育龄妇女在选择避孕药时需谨慎 REFERENCES [1] HUANG Z R, WU S C. Development and application of combined oral contraceptives [J]. J Int Reprod Health/Fam Plan( 国际生殖健康 / 计划生育杂志 ), 2009, 28(3): 139-144. [2] CHENG H L, GAO E S. Research report for oral contraceptives and contraceptives [J]. J Reprod Contracep( 生殖与避孕 ), 2006, 26(1): 31-46. [3] MISHELL D R JR. Oral contraception: past, present, and future perspectives [J]. Int J Fertil, 1992, 37(Suppl 1): 7-18. [4] THOROGOOD M, MANN J, MURPHY M, et al. Risk factors for fatal venous thromboembolism in young women: a case-control study [J]. Int J Epidemiol, 1992, 21(1): 48-52. [5] SARTORETTO J N, ORTEGA-RECIO J C. Clinical evaluation of a low dosage estrogen-progesterone association (100 μg of dnorgestrel and 20 μg of ethin lestradiol) [J]. Rev Bras Clin Ther, 1974, 3(1): 399-404. [6] HARTLINH L, OSPINA M, LIANG Y Y, et al. Risk of bias versus quality assessment of randomised controlled trials: cross sectional study [J]. BMJ, 2009, 339: b4012. [7] HOWARD R, DEBORAH M, MICHAEL J. A multicenter randomized comparison of cycle control and laboratory findings with oral contraceptive agents containing 100 μg levonorgestrel with 20 μg ethinyl estradiol or triphasic norethindrone with ethinyl estradiol [J]. Am J Obstet Gynecol, 1999, 181(5 Pt 2): 45-52. [8] ENDRIKAT J, HITE R, BANNEMERSCHULT R, et al. Multilateral, comparative study of cycle control, efficacy and tolerability of two low-dose oral contraceptives containing 20 μg ethinylestradiol/100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinylestradiol/500 μg norethisterone [J]. Contraception, 2001, 64(1): 3-10. [9] JøRGEN J, JAN E, BERND D, et al. A 1-year study to compare the hemostatic effects of oral contraceptive containing 20 μg of ethinylestradiol and 100 μg of levonorgestrel with 30 μg of ethinylestradiol and 100 μg of levonorgestrel [J]. Contraception, 2005, 72(2): 98-104. [10] ROSA S, RAFFAELE C. Comparison profiles of cycle control, side effects and sexual satisfaction of three hormonal contraceptives [J]. Contraception, 2006, 74(3): 220-223. [11] LARRY S, ROBIN K, BRANDON H, et al. Ovulatory effects of three oral contraceptive regimens: a randomized, open-label, descriptive trial [J]. Contraception, 2015, 91(6): 495-502. [12] DELCONTE A, LOFFER F, GRUBB G S. Cycle control with oral contraceptives containing 20 μg of ethinyl estradiol-a multicenter, randomized comparison of levonorgestrel/ethinylestradiol(100 μg/20 μg) and norethindrone/ ethinylestradiol (1 000 μg/20 μg) [J]. Contraception, 1999, 59(3): 187-193. [13] ENDRIKAT J, KLIPPING C, CRONIN M, et al. An open label, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 20 μg ethinyl estradiol and 100 μg levonorgestrel on hemostatic, lipids, and carbohydrate metabolism variables [J]. Contraception, 2002, 65(3): 215-221. [14] ROSENBERG M J, MEYERS A, ROY V. Efficacy, cycle control, and side effects of low-and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 μg and 35 μg estrogen preparations [J]. Contraception, 1999, 60(6): 321-329. 收稿日期 :2016-02-25 糖皮质激素联合抗甲状腺素药物治疗 Graves 病的 Meta 分析 马朝 1, 张伟 2, 梅思斌 3, 黄巧玲 大学医学院, 杭州 310058) 1 (1. 杭州市第三人民医院, 杭州 310009;2. 杭州市食品药品检验研究院, 杭州 310022;3. 浙江 摘要 : 目的评价糖皮质激素联合抗甲状腺药物与单用抗甲状腺药物治疗 Graves 病的有效性及安全性 方法手工及电脑检索国内外糖皮质激素与抗甲状腺药物治疗 Graves 病的随对照研究, 采用 Cochrane 质量评价标准进行定量化质量评估, 采用 RevMan 5.3 进行系统统计分析 结果纳入 10 项研究, 糖皮质激素与抗甲状腺药物联合组可有效降低 FT3, FT4,T4 水平, 差异有统计学意义 (P<0.01), 对 T3,TSH 无明显差异 糖皮质激素联合抗甲状腺药物组不良反应发生率较低 结论糖皮质激素联合抗甲状腺药物治疗 Graves 病对 FT3,FT4,T4 水平的改善有的疗效, 且安全性更高 关键词 :Graves 病 ; 糖皮质激素 ; 抗甲状腺药物 ;Meta 分析 作者简介 : 马朝, 女, 硕士, 主管药师 Tel: (0571)87827545 E-mail: mazhao@stu.xjtu.edu.cn 1318 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 October, Vol.33 No.10 中国现代应用药学 2016 年 10 月第 33 卷第 10 期