骨轉移的徵兆與因應 葉名焮醫師 中國醫藥大學附設醫院乳房外科
Discover of mtor inhibitors from S. hygroscopicus in a soil sample from Easter Island (Rapa Nui) in 1975
乳癌新增病人數近年來呈現直線上昇趨勢 新診斷病人數 8136 8926 9655 8,000 7,500 7-10% 7,502 7,000 6,500 6,000 6,176 6,593 6,895 5,500 5,067 5,339 5,325 5,000 4,500 4,000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 6 2008 2009 2010 資料來源 : 台灣癌症登記資料
BREAST CANCER 年齡別發生率 - 台灣 Number 2000 1500 1000 500 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Age
台灣乳癌現況 台灣乳癌好發年齡在 49 歲左右, 較 歐美國家的好發年齡約提早十歲, 40 歲以下乳癌病患佔所有乳癌 12-15% 任何成年婦女皆有機會罹患此症
A= 87.1%
乳癌治療的終極目標 避免乳癌復發, 延長生命 保持生活品質
存活率2011 90%
局部控制 標靶治療 全身治療
兩項科技及觀念上的進步 Micro-metastasis ( 微小轉移 ) 乳癌個人化療程
Micro-metastasis ( 微小轉移 ) 手術 化學治療 / 荷爾蒙治療 / 標靶治療 手術
局部控制 標靶治療 全身治療
輔助性治療
輔助性荷爾蒙治療 Tamoxifen 可以降低乳癌年死亡率 31% Anthracycline-based 輔助性多重化學治療 ( 小紅莓 ) 可以降低乳癌年死亡率 38% (< 50 歲 ) 及 20% (50 69 歲 )
乳癌的手術治療 ( 外科手術是乳癌最基本治療 ) 改良型乳房根除手術 ( 單純性全乳房切除手術 + 腋下淋巴結廓清術 ) 乳房保留手術 ( 部份乳房組織切除術 + 腋下淋巴結廓清術 ) 單純性全乳房切除手術部份乳房組織切除術腋下淋巴結廓清術前哨淋巴腺摘除術
乳房保留性手術 BCT + 放射治療
腫瘤整形手術
Omega-plasty
前哨淋巴切片
淋巴水腫 5-15% 腋下淋巴清除術
Intrinsic factor
乳癌腫瘤種類 Luminal A: ER/PR 高度表現 KI-67 低 Luminal B: ER/PR 低度表現 KI-67 高 三陰性 : ER/PR/Her-2/neu 陰性 Her-2/neu:ER/PR 陰性 Her-2/neu 陽性
Subtype distribution TNBC 15% Her-2 + 20-25% ER+ 60-65%
三陰性 HER-2 HER-2 三陰性
Tamoxifen/AI 降低乳癌復發 (ER+) 38% recurrences with no adjuvant treatment (EBCTCG) 47% risk reduction with Tamoxifen Further 26% risk reduction with AI
Her-2/neu 我們可以經過免疫化學染色方法 (IHC) 螢光原位雜交法 (FISH) 等方法來檢查 IHC +++/+++ FISH+
Herceptin 賀癌平 賀癌平 ( 一種單株抗體 ), 來對抗位於乳癌細胞上 Her-2/neu( 或稱 Erb B-2) 的抗原 0.5 1 公分以上 HER2 陽性腫瘤
乳癌復發 以目前的醫療進步, 即使給予乳癌病患最積極的治療, 其中仍然會有 25% 左右的病患在治療後發生腫瘤復發 乳癌轉移 80% 在 3 年內發生
乳癌復發有 2/3 是遠端轉移 對側乳癌 (9%-11%) 遠端轉移 (61%-75%) 局部復發 (16%-28%) BIG = Breast International Group. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.
什麼因子決定癌症的嚴重性 時間及腫瘤體積 期別 病患個人狀況 年紀. 身體狀況 腫瘤種類
EBCTCG 2005 ( 追蹤長達十五年 ) Tamoxifen TNM Tamoxifen 使用 5 年可以降低乳癌復發率 41% 及降低乳癌死亡率 34%(15 年 )
The risk is increasing with more younger women
Ahn SH et al JCO 25: 2360, 2007 ER-ve ER+ve
EBCTCG 2005 ( 追蹤長達十五年 ) ER+ 乳癌 + Tamoxifen
荷爾蒙受體陽性的乳癌病人 Recurrence hazard rate 0.3 有兩波的復發高峰 ER+ (n=2257) ER (n=1305) 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years 大於 55% 的乳癌復發是發生在手術 5 年後 ER+ tumors 手術 5 年後年復發率較高 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
Rates of distant recurrences 三陰性乳癌 Non-triple neg.
HER2 陽性病人的預後相對較差 Cumulative probability 1.00 0.75 0.50 HER2 正常 HER2 過多 0.25 0 Log rank p<0.001 0 24 48 72 96 120 144 死亡時間 ( 月 ) 47 資料來源 : Ross JS, Fletchm Cells 1998; 16: 413 428
局部復發 局部復發之時間依乳癌之期別而有所不同, 第三期在二年內發生居多, 第二期在四年內居多, 第一期則大部在六年內復發, 而百分之七十之復發病人大部分在第一次治療後三年內復發
局部復發的癥候 大部份的復發都是無症狀的 胸壁 腋下 頸部有無痛硬塊
肺 / 肋膜. 肝. 骨頭 遠端轉移 腦 腎上腺
遠端轉移 80% 乳癌遠端轉移在 3 年內發生
遠端轉移的症狀 大部份的復發都是無症狀的 無痛 / 疼痛腫塊 CEA/CA-153 /CA-125 升高 肢體持續性疼痛 肢體突發性無力 氣喘 黃疸 昏迷
遠端轉移的檢查 時間 : 項目乳房及頸部超音波肝臟超音波胸部 x 光血液腫瘤指標 CA-153, CEA 全身骨頭掃瞄電腦斷層 ( 腦部, 胸部, 腹部 ) 正子掃瞄
骨骼轉移 骨骼是最常受癌症轉移侵襲的器官 乳癌因骨骼轉移而導致病理性骨折時會增加對生命的威脅
乳癌骨轉移比率最高 80% 70% 73% 68% 60% 50% 40% 36% 50% 42% 40% 30% 20% 10% 0% Breast Cancer Prostate Cancer Lung Cancer Uterine Cervix Cancer Thyroid Cancer Vesical Cancer J Clin Oncol, 2002; 20: 850-856
骨轉移病患狀況與心聲 服用止痛藥, 但是效果不好, 痛到快暈倒了. 出現自我照顧能力喪失, 因而產生對疾病的害怕 恐懼, 與無望等身心適應不良 吃口服藥物後最多可緩解至 6 分, 但還是很痛. 嗎啡止痛, 初期雖有效, 隨後所需劑量漸增, 效果漸差 常產生害怕 焦慮 憂鬱 無助等負向情緒反應甚至會有沉默 哭泣 社交退縮等行為 最痛有 10 分的話, 平常痛起來也有 8-9 分 活動減少 減少說話 悲傷表情 沉默 社交退縮 缺乏興趣 體重減輕 被動 易怒 緊張 哭泣 虛弱 睡眠障礙.. 幾乎無下床活動, 多數時間皆臥床休息, 皺眉 緊閉雙眼 體力越來越差, 覺得自己越來越沒用了 骨轉移造成劇烈疼痛在鎮痛劑無效後, 只得施行外科截肢手術 59
骨轉移的痛 疼痛情形依受侵犯的骨骼情況而定 重要特色是疼痛範圍較大, 不容易定位痛點 即使臥床或夜間睡眠, 疼痛也無法減輕 60
Distribution of Metastases in Bone Weight bearing bones at risk for fracture Skull: 46% Cervical spine: 40% Scapula and clavicle: 20% Proximal humerus: 17% Ribs: 53% Thoracal spine: 68% Lumbar spine: 65% Pelvis: 70% Proximal femur: 52%
Skeletal-related Events (SREs) Bone metastases predispose patients to skeletal-related events (SREs) 2 Composite SRE endpoint used to evaluate efficacy of bone targeted agents for the treatment of bone metastasis Spinal Cord Compression 3 Pressure on the spinal cord leading to nerve damage Pathologic Fracture 4 Bone fractures that occur spontaneously or result from minor trauma Surgery to Bone 3 Procedures to set or stabilize a fracture, or to prevent imminent fracture or spinal cord compression 1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594. 2. Lipton A. Support Cancer Ther. 2007;4:92-100. 3. Shehadi JA, et al. Eur Spine J. 2007;16:1179-1192. With permission from SpringerScience+Business Media. 4. With permission of LUMEN - Loyola University Medical Education Network. Available at: http://www.meddean.luc.edu/lumen/meded/radio/curriculum/surgery/met_bone_list1.htm. Accessed Nov 3, 2010. 5. NCI. Understanding radiation therapy. Radiation to Bone 5 Radiation for pain control, to treat or prevent pathologic fractures, or to treat or prevent spinal cord compression
嚴重骨折會影響行動自由及生活品質
骨骼轉移的診斷 CEA/CA153/CA125 Ca 2+, Alk-P Bone Scan X-ray CT scan MRI PET-CT
應該多久做骨掃描 骨轉移會有明顯持續性症狀? 骨掃描的放射性傷害? 骨掃描可能早期發現骨轉移? 早期發現骨轉移的預後較佳?
那些乳癌病患較可能有骨轉移? 期別? ER+ 年紀?
骨轉移後的存活 35 30 25 25.2 Median time to first SRE Median survival 29.6 Months 20 15 21.7 10 5 0 12 10.7 9 7 5.2 Breast Prostate Lung Multiple Myeloma * Median time to first SRE is from the placebo arms of 4 IV bisphosphonate pivotal trials (breast and multiple myeloma: pamidronate vs placebo; prostate and lung/other solid tumours: zoledronic acid vs placebo) in advanced cancer and bone metastases or lesions. Median survival is from 4 separate publications each evaluating a different tumour type where all patient groups included some percentage of patients with bone metastases or lesions. Concurrent bisphosphonate therapy was not excluded. Treatment met the burden of standard of care as of August 2010. RCT (Randomized-controlled trial) evaluating paclitaxel ± bevacizumab for patients treated with paclitaxel alone. π RCT evaluating sipuleucel-t ± placebo for patients treated with placebo. # RCT evaluating paclitaxel + carboplatin ± bevacizumab for patients treated with paclitaxel + carboplatin + bevacizumab. ** RCT evaluating dexamethasone ± lenalidomide for patients
XGEVA 癌骨瓦 Zometa 卓骨祂
雙磷酸鹽類 目前臨床上除了骨質疏鬆症外, 惡性腫瘤骨轉移 ( 以前列腺癌 乳癌 肺炎最常見 ) 及高血鈣也是常使用雙磷酸鹽類 此類藥物除了降血鈣之外, 尚可減 低因癌症併發骨轉移所致之骨折率 及骨痛之發生
Zometa 卓骨祂 骨轉移預防骨骼相關事件 每月 IV 注射 急性反應 注意腎臟功能 有可能發生病患下顎骨壞死的現象 臨床試驗具抗癌作用
denosumab 是新作用方式的單株抗體 用於骨轉移治療 ( 癌骨瓦 ) 是 100% 人體衍生製造的單株抗體 (100% 人體蛋白質 ) 與人體的 RANKL 有高親和性, 可先與 RANKL 結合, 阻止其與蝕骨細胞發生作用 單株抗體在醫療上的運用 嵌合蛋白質 老鼠蛋白質 人類化蛋白質 老鼠蛋白質 人類蛋白質 老鼠蛋白質
2 年內發生SRE 的風險骨轉移預防骨骼相關事件的效用演進 藥物預防骨骼相關事件 (SREs) 的效果越來越好 HR for all SREs vs prior standard of care (P <.001) 雷狄亞(Pamidronate) (P <.037) (P =.001) Zolendronic (Denosumab) acid癌骨瓦64% (2 trials; placebo n = 384) 33% (2 trials; N = 754) 20% (1 trial; n = 1130) Lipton A, et al. Cancer 2000; 88(12 Suppl):3033 7; 2. Rosen LS, et al. Cancer 2003;100:36 43; 3. Stopeck A, et al. ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress, Berlin, 20-24 Sept 2009. Abstract 2LBA. 20% (1 trial; N = 2046) 75
denosumab 不經腎臟代謝排除 腎功能不影響用藥 Zoledronic Acid (N=2838) denosumab (N=2839) 藥物使用中位數 (Q1,Q3) 11.0(5.0, 19.0) 13.0(6.0, 20.0) 累積使用 ( 病人 / 年 ) 2852.2 2969.1 依腎功能調整 依肌酸酐排除標準調整劑量的病患數, n(%) 502(17.7) NA 因肌酸酐升高而控制劑量的病患數, n(%) 277(9.8) NA 因肌酸酐升高而調整的總投藥次數, n(%) 1181 NA NA= 依研究設計進行, 毋須調整 76
使用骨轉移治療藥物應注意口腔衛生健康 使用骨轉移治療藥物 ( 如雙磷酸鹽與 denosumab) 有可能發生病患下顎骨壞死的現象, 如何避免這樣的風險? 戒菸酒 維持良好口腔衛生習慣 接受骨轉移治療前先進行齒科相關檢查與治療 避免進行侵入性的牙科治療 治療過程隨時留意口腔狀況 在臨床研究中, 針對下顎骨壞死的狀況, 使用雙磷酸鹽類藥物 與 denosumab 兩組表現無顯著差異, 都需要上述的預防措施 77
骨骼健康 = 乳癌高存活
2008 年美國臨床癌症醫學會 無遠端轉移病灶存活率, 與整體存活率兩個數據看, 有差異 維他命 D 足夠者, 這兩個存活率分別有 83% 及 85%; 而維他命 D 缺乏者, 只有 69% 及 74% 維他命 D 缺乏的乳癌病人, 其十年存活率比維他命 D 足夠的病人來得低, 少了 11%
維他命 D vs 乳癌 補充維他命 D 的方法可以服用維他命 D 丸 或攝取鮭魚 魚油等富含維他命 D 的食品, 最自然的方法是接受陽光浴, 人體在沒有防曬油的保護下, 在陽光下曬十五分鐘, 可以獲取 12,000 國際單位 (IU) 的維他命 D, 是服用一顆維他命 D 丸的 12 倍 每日補充 ˋ00-1000 IU 維他命 D3
卓骨祂合併荷爾蒙治療 幫助早期乳癌患者在接受手術後荷 爾蒙輔助治療時預防骨質流失及骨 質疏鬆 並提升預防停經後病患乳癌復發及 遠端轉移
改變生活的機會 這不就是一個改變生活的機會嗎? 我不是一直想要改變嗎? 重要的是如何活出自我 活出希望! 在人際關係及心理調適及生活習慣皆要有明顯且正面的改變
謝謝聆聽!