中華癌醫會誌 (J. Chinese Oncol. Soc.) 24(2), 121-126, 2008 Original Article journal homepage:www.cos.org.tw/web/index.asp Radiotherapy for Breast Cancer Pin-I Huang 1, Sang-Hue Yen 1,2 * 1 Cancer Center, Taipei Veterans General Hospital 2 School of Medicine, National Yang-Ming University 原著論文 Abstract. Radiotherapy has been used as an important part of breast cancer treatment for more than 100 years. In the early days, the application of radiotherapy in breast cancer treatment was mainly for the recurrent disease after mastectomy or for inoperable disease. Nowadays, radiotherapy has evolved to be an essential component as adjuvant treatment for patients with breast conservative surgery and for patient with mastectomy who are at high risk for local failure. The type of radiotherapy, whole breast irradiation or chest wall irradiation, given after surgery for breast cancer varies with the primary surgical procedures. Moderate radiation dose given after breast conservative therapy eradicates any foci of residual microscopic disease, subsequently provides large reduction in the local recurrence rate and a benefit on survival. Similarly, postmastectomy chest wall irradiation reduces the risk of locoregional failure, increases disease-free survival and reduces risk of dying from breast cancer. Optimal local management of breast cancer requires a collaborative effort between surgeons, radiation and medical oncologists. This multimodality approach permits the coordination of surgery and radiation therapy, and the optimal integration of both local and systemic therapies. Indications and techniques of radiotherapy for breast cancer are reviewed here. Furthermore, the complications of radiotherapy are also discussed. Keywords : radiotherapy, breast cancer, recurrence, complications 放射線治療在乳癌的使用 黃品逸 1 顏上惠 1,2 * 1 台北榮總癌病中心 2 國立陽明大學醫學院 中文摘要放射治療運用於乳癌的治療已經有超過百年的歷史, 在乳癌的整合治療中佔有相當重要的角色 早年, 放射治療在乳癌治療的主要應用是使用於乳癌的晚期治療, 例如乳房切除手術後復發或是無法以手術切除的乳癌 而在現今, 隨著醫學的進步, 乳癌的治療有很大的改變, 放射治療也變成乳癌手術後輔助性治療中相當重要的一部分, 例如早期乳癌或是原位癌的病人, 乳房腫瘤局部切除後, 加上手術後放射線治療, 可達到乳房保存的目的 ; 或是全乳房切除手術後具有高復發風險的患者, 術後放射線治療可以提高局部控制率與存活率 放射治療的方式 - 全乳房照射或胸壁照射 - 主要
122 P. I. Huang et al./jcos 24(2008) 121-126 是依據手術的方式而定 在乳房局部切除腫瘤後, 全乳房接受中等放射治療劑量的照射, 可以殺死殘餘的顯微腫瘤細胞, 因此大幅減少腫瘤的局部復發率, 有助於增加存活率 同樣地, 全乳房切除手術後的胸壁照射可以減少局部復發的風險 增加無疾病存活率 以及降低患者死於乳癌的危險 乳癌最合適的局部治療方式需要外科醫師 放射腫瘤科醫師以及內科腫瘤醫師共同努力合作 而這種多科治療團隊的合作, 提供了理想的局部治療與全身系統性治療協調整合的機會 本文主要回顧介紹乳癌放射治療的適應症 放射治療技術等等, 同時對於乳癌放射治療的早期與晚期副作用亦有所探討 關鍵字 : 放射線治療 乳癌 復發 併發症 前言 放射治療運用於乳癌的治療已經有超過百年的歷史, 在乳癌的整合治療中佔有相當重要的角色 傳統的乳癌治療以乳房切除為主, 早年放射治療主要應用於乳癌的晚期治療, 例如乳房切除手術後復發或是無法以手術切除的乳癌 隨著醫學的進步, 乳癌的治療在最近三十年內有很大的改變, 而放射治療也轉變成乳癌早期輔助性治療中相當重要的一環, 例如對於早期乳癌或是原位癌的病人, 可以選擇乳房腫瘤局部切除, 加上手術後放射線治療, 藉以達到乳房保存的目的 對於腫瘤較大或是腋下淋巴結侵犯數目較多的病人, 接受全乳房切除及腋下淋巴結清除, 之後仍需加上術後放射線治療, 以提高局部控制率與存活率 此外, 放射治療除了對原發性乳癌的局部治療有幫助之外, 對於乳癌轉移的病人, 例如骨頭 腦 肝轉移及其他許多部位轉移, 放射治療也可以針對有症狀的部位予以有效的治療, 以達到緩和症狀改善生活品質的目的 依據手術方式的不同, 放射治療可以分為乳房保留手術後的輔助放射線治療 ( 乳房照射 ) 及乳房切除手術後的輔助放射線治療 ( 胸壁照射 ) 乳房保留手術後輔助放射線治療 *Corresponding author: Sang-Hue Yen M.D. * 通訊作者 : 顏上惠醫師 Tel: +886-2-28757015 Fax: +886-2-28749425 E-mail: shyen@vghtpe.gov.tw 一 乳房原位癌 對於乳房原位癌, 可以使用乳房保留手術加上手術後放射線治療或是乳房全切除手術來治療 Silverstein 等人根據乳房原位癌復發的危險因子, 提出 Van Nuys Prognostic Index (VNPI) 來決定治療的方針 [1] VNPI 主要是以腫瘤大小, 手術的邊緣寬度, 以及病理的分化程度來定義不同的分數 (3 至 9 分 ), 對於 3 至 4 分的病人只要作局部切除即可, 對於 5 分至 7 分的病人建議術後的放射線治療, 可以降低 17% 局部復發 而對於 8 分 9 分的病人, 局部切除手術後的放射線治療, 則可以降低 36% 局部復發率, 或是建議做全乳房的切除 對於乳房原位癌的病人, 放射治療只照射乳房本身, 加上腫瘤部位的局部加強照射 [2] 二 早期乳癌 ( 第一期與第二期 ) 對於早期乳癌的治療, 可以選擇乳房切除手術加上腋下淋巴結清除或是乳房保留手術加上腋下淋巴結清除及手術後放射線治療 [2,3] 乳癌的治療除了要求治癒率外, 同時希望能保留乳房以維持其功能及外觀形像的完整 乳房保存治療法最早由 Gask 及 Keynes 醫師自西元 1942 年開始, 為罹患乳癌的婦女作乳房保存治療 經過將近五十年的努力, 終於在 1990 年 6 月, 美國國家衛生署 (National Institute of Health) 集合了全世界治療乳癌的專家共聚一堂, 發表乳癌治療共識聲明 [4] 在這次會議中, 討論了乳房切除手術及乳房保存治療法的優劣點 他們最後的結論是 : 對於絕大部分第一 二期的乳癌患者來說, 乳房保存治療法是一種適當的治療方式, 應該是被優先考慮的治療方法 因為在存活率及局部控制率而言, 治療效果與整個乳房
P. I. Huang et al./jcos 24(2008) 121-126 123 切除結果並無任何差異, 但病患同時保留了乳房 [5-7] 乳房保存治療法基本上是乳房腫瘤的局部切除手術, 包括原發腫瘤的切除及腋下淋巴結的取樣清除, 再加上手術後的乳房放射線照射 原發腫瘤的切除必須要達到乾淨的邊緣 原則上第一期及第二期之乳癌婦女皆適合乳房保存治療, 但是必須是局部腫瘤切除達到乾淨邊緣之後, 仍保有令人滿意或大致滿意的乳房外觀 如果病患乳房或胸壁曾經接受過放射治療 懷孕之患者 乳房攝影顯示有廣泛性的病灶, 或者是局部乳房腫瘤切除後無法達到滿意的乳房外觀, 則乳房保存治療法並不適合 [5,7,8] 儘管乳房保留手術後的放射治療並不能增加存活率, 但是能夠大幅降低局部復發率 根據大型的臨床研究顯示, 如果只做局部手術不加上手術後放射治療, 大約有 40% 的病人會發生乳癌局部復發 [9] 目前並沒有足夠的臨床證據顯示即使擁有癒後良好因子的病人在接受乳房保留手術後可以不需要加上放射線治療, 同時在老年婦女術後的荷爾蒙治療並不能取代術後放射線治療, 因此對於接受乳房保存治療法的病人, 術後的放射線治療是必須的 至於放射線治療的範圍, 主要考慮兩個部份 : 整個乳房本身以及相關引流處, 包括腋下淋巴結, 鎖骨上淋巴結, 及內乳淋巴結 對於沒有腋下淋巴結轉移的病人, 只要治療乳房本身就可以 而腋下淋巴結侵犯四顆以上的病人, 原則上治療範圍包括乳房 鎖骨上窩淋巴結 [2] 至於腋下淋巴結侵犯一至三顆的病人, 照射範圍是否涵蓋鎖骨上淋巴結則尚未有定論 目前前瞻性的臨床試驗並沒有證實內乳淋巴結的照射有幫助, 但臨床使用比例漸少漸嚴, 亦減少不必要之心肺晚期副作用 但如果內乳淋巴結受到侵犯則應該將內乳淋巴結包含在治療範圍內 對於腋下淋巴結則要避免照射, 以減少淋巴水腫的機率 乳房切除手術後輔助放射線治療 1. 乳房切除手術後輔助放射線治療的目的是對於復發高危險群的病患藉由放射線來清除胸壁上或周圍淋巴組織中的顯微癌細胞, 以增加局部控 制率以及病患存活率 復發高危險群病人包括 : 淋巴結侵犯大於等於四顆, 腫瘤本身大於 5 公分, 或者是腫瘤本身有皮膚或者是胸壁侵犯, 或是邊緣未清除乾淨的病人 [10-14] 這類病人局部復發的機率高達 40% 而術後的放射線治療, 可以將 40% 局部發的機率降至 10% 2. 1997 年新英格蘭醫學雜誌發表了兩篇前瞻性隨機試驗報告, 顯示有腋下淋巴結轉移的病人, 術後的放射治療除了提高局部控制率的優點外, 更同時提高了五年的存活率 其中一篇丹麥的研究顯示乳房切除手術後輔助放射線治療明顯減少局部復發率 (32% 降到 9%) 提高無病存活率 (34% 增到 48%) 以及整體存活率(45% 增到 54%)[15] 另一篇加拿大的研究亦證實術後的放射治療確實能增加局部控制及存活率, 同時這個研究顯示術後的放射治療不僅僅對於淋巴結侵犯大於等於四顆有幫助, 對於淋巴結侵犯一至三顆的病人亦有所助益 [16] 3. 這兩篇文章出來之後, 在美國有許多醫院, 已將術後放射治療的原則改變, 包括了甚至只有一顆腋下淋巴結轉移的病人, 也建議術後的放射線治療 然而目前對於腋下淋巴結一至三顆的病人, 在醫界仍有不同的意見, 所以目前的目標是在這群病人中, 找出真正可因放射治療而受惠的病人 4. 根據一篇臨床研究報告, 發現腋下淋巴結如果有腫瘤細胞釋出淋巴結外, 或者是原發腫瘤有淋巴管及微血管的侵犯, 這兩組病人接受了術後放射治療, 有明顯的存活率的改善 [17] 故而對於這群病人, 可考慮加上術後的放射線治療 5. 放射治療的範圍包括胸壁 鎖骨上淋巴結, 而對於腋下淋巴結則盡量避免照射 當然如果外科醫師表示腋下淋巴結無法清除乾淨還有殘餘腫瘤時, 必須將腋下淋巴結包括在照射範圍內 [2,3] 乳癌放射治療之設備技術與國內現況 現代化的放射治療, 大部分採用電腦操控的直線加速器, 能夠產生高能量的 X 光射線或電子射線, 對於患部作精密的照射 同時在治療時必須考慮到正常組織的劑量分布, 不能對正常組織例如肺臟及心臟造成明顯的傷害 因此放射治療利用電腦斷層模擬攝影 (CT simulation) 的影像, 產生三度空間立體影像在電腦治療計畫系統中規劃治療的
124 P. I. Huang et al./jcos 24(2008) 121-126 照野與角度, 設計出最適當的治療計畫, 使治療的患部劑量最高最均勻, 同時正常組織如肺臟及心臟的照射劑量減至最低, 稱為三維順形 ( 大陸稱適形 ) 放射治療 (3D conformal radiotherapy) 此治療方式在國內已引進十餘年, 現全國六十家醫院幾乎都已普遍使用 隨著放射治療技術與電腦的進步, 目前亦嘗試運用強度調控放射治療技術 (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) 於乳癌的治療 強度調控放射治療亦是三維順形放射治療的一種, 這種治療方式是利用直線加速器內建的多葉式準直儀 (multi-leaf collimator) 不斷的移動來調整放射線的強弱程度, 使劑量的分佈更均勻, 而正常組織接受照射的劑量更少 目前的初步研究顯示強度調控放射治療提供了均勻的劑量分佈以及對正常組織較低的傷害, 然而其治療效益尚待更多的臨床研究來證實 一 全乳房照射 (intact breast) 通常使用一對斜切線的照野來照射 (tangential field), 照射時必須注意肺臟及心臟的劑量, 以保護正常組織 照射的劑量為在 5 至 5.5 週內給予 45 至 50 Gy (Gray) (1 Gy=100 cgy=100 rad) 的放射劑量, 每次給予 1.8 至 2 Gy 的照射 二 局部加強照射 (focal boost) 在乳房保留手術後的病患, 接受全乳房照射後針對原先腫瘤位置 (tumor bed) 予以局部加強照射, 以增加局部控制 然而, 局部加強照射的益處仍有爭議 部分研究並未顯示全乳房照射後加上局部加強照射優於僅接受全乳房照射的病患 根據美國國家外科輔助乳癌與腸癌計劃 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,NSABP) B-06 的研究顯示在局部手術切除且邊緣乾淨的病患, 僅接受全乳房照射的局部復發率與其他加上局部加強照射的結果相當 [18] 其他研究則認為局部加強照射有其好處 [19,20] 目前世界上大多數醫學中心仍常規在全乳房照射後加上局部加強照射 照射的方式可以使用 X 光射線 電子射線或組織插種近接治療 (Interstitial brachytherapy or radiotherapy), 給予 10 至 16 Gy 的放射劑量 三 局部乳房照射 (partial breast irradiation) 在乳房保留手術後, 最常見復發的位置是在原先腫瘤所在的象限, 因此有部分學者認為在乳房保留手術後接受局部乳房照射與全乳房照射的效果相當 大部分局部乳房照射是經由組織插種近接治療來給予, 而使用三度空間順形治療或是手術中放射治療的研究仍在進行當中 局部加強照射於國外較常使用的組織插種放射治療, 國內較少或幾乎沒有使用, 大多使用電子射線, 二者於療效與治療後皮膚之反應與外觀, 國內外之經驗皆顯示類似 目前有一種新的近接放射治療設計 (Mammosite Breast Brachytherapy System), 在乳癌腫瘤切除手術後應用一條中空導管插入乳房來傳遞高劑量的近距放射 一旦導管被置入, 在其前端注射成一數公分之水囊, 近距射源於導管處, 停置一計劃適當時間, 於水球表面外某一深度處 ( 腫瘤周圍組織 ) 進行照射, 達到治療劑量後再移除 這些技術並不困難, 但國內尚未引進, 未來國內似乎亦不會普遍發展應用 一些先期的臨床研究顯示局部乳房照射具有不錯的效果, 局部復發率約 0~9%, 然而這些病人都經過仔細的篩選 因此, 建議局部乳房照射僅使用於參加臨床試驗的受試者或是手術切除後邊緣乾淨的病患 四 胸壁照射 (chest wall irradiation) 胸壁的照射類似全乳房照射, 可以使用斜切線的照野來照射, 但是為了使胸壁的皮膚接受到足夠的劑量, 必須考慮使用組織填充物 (bolus) 另外也可以使用電子射線來照射, 也能達到令人滿意的效果, 但是由於電子射線在皮膚表面會有較高的劑量分布, 使用時須仔細評估皮膚狀況 照射的劑量為在 5 至 6 週內給予 50 至 54 Gy 的放射劑量, 每次給予 1.8 至 2 Gy 的照射 在乳房全切除手術後的胸壁照射, 局部加強照射並不建議使用, 除非手術邊緣不乾淨或是仍有殘餘腫瘤 乳癌放射治療之副作用 病患在接受照射的過程中通常不會有感覺, 如同照 X 光片一般 而放射治療的副作用包括早期 ( 短
P. I. Huang et al./jcos 24(2008) 121-126 125 期 ) 副作用與晚期 ( 長期 ) 副作用 所謂早期副作用指的是放射治療療程當中所出現的副作用, 最常見的是疲倦與皮膚反應 因早期乳癌僅照射同側乳房屬軀幹外部, 一般不會有疲倦的現象, 若有則可能是時間湊巧或心理作用 因照射的標的物 (target) 為乳腺 / 乳房組織, 非皮膚表面, 且現在所使用的放射線能量特性, 表面劑量不高, 故正常皮膚之反應僅為輕度泛紅或顏色加深, 但之前有化療或現在同時放化療, 則皮膚反應會較明顯 但若有皮膚皺折處或乳頭乳暈凹陷處, 皮膚重疊密閉則可能反應較明顯, 可藉細心注意之安排而避免或減輕 治後一 ~ 二週經局部塗抹油劑可使乾性之表皮脫落, 很快恢復原來之外觀, 數個月後顏色可回復大致之舊觀 在乳房切除照射胸壁的病人, 因其需照射之標的物為胸壁皮膚, 而皮膚淋巴引流 (dermal lymphatic) 之深度包括表皮下零點幾毫米, 需使皮膚表面達到足夠之劑量, 故胸壁之皮膚反應明顯, 此為治療之目的, 治療後仍是可恢復良好舊觀 當治療約三週後, 照射範圍內的皮膚會開始有泛紅的現象, 第四週開始皮膚會有癢及灼熱感, 皮膚顏色改變, 之後會有乾性 ( 很少會濕性 ) 脫皮 ( 屑 ) 現象 比較嚴重的皮膚反應通常出現在皮膚皺摺處, 例如腋窩, 可能出現破皮情形, 此時可以給予適度藥膏來加以改善 早期副作用通常於治療結束後便會逐漸復原, 一般而言約三個月左右會恢復到正常皮膚狀況 放射治療的晚期副作用包括手臂淋巴水腫 臂神經叢病變 肋骨骨折 放射性肺炎 心臟功能受損 以及放射線引起的惡性腫瘤等等 手臂淋巴水腫通常與腋下淋巴清除手術有關 ( 約 4%), 若加上腋下淋巴照射, 發生手臂淋巴水腫的機會會增加 ( 約 13 %) 臂神經叢病變可能發生在照射範圍涵蓋鎖骨上淋巴結與腋下淋巴結的病患, 約 14% 發生暫時性的臂神經叢病變, 大多數的病患症狀輕微且通常在一年內會緩解, 僅有小於 1% 會發生永久性臂神經叢病變 肋骨骨折與放射性肺炎發生的機會也不高, 分別為 1.8 % 與 1~5% 至於心臟功能受損, 過去在二維傳統放射治療時代, 主要在接受左側乳房照射或內乳淋巴腺照射的患者發生機率會增加, 目前使用三維順形放射治療與呼吸調控技術, 以及顯 著減少內乳淋巴引流照射, 已大幅降低發生率 而放射線引起的惡性腫瘤, 例如骨肉瘤 肺癌 食道癌或其他血液方面腫瘤, 十年的發生率約僅 0.2% ~ 0.9% 左右 結論 放射治療在乳癌的治療中佔有重要的角色, 可以增加疾病的局部控制率以及提升病患的存活率 未來研究的方向將朝向放射治療技術的提升, 例如局部乳房照射 強度調控放射治療等等, 以減低治療的副作用 同時對於腋下淋巴結侵犯一至三顆的患者, 乳房切除手術後輔助性放射治療得角色仍然有待進一步研究釐清 另外, 由於分子醫學的進步, 未來將藉由基因檢測來找出哪些病患具有高復發風險, 哪些病患對於放射治療具有放射敏感性, 以提高放射治療的效益與乳癌的整體治療成果 REFERENCES 1. Silverstein MJ, Poller DN, Waisman JR, et al. Prognostic classification of breast duct carcinoma in situ. Lancet 345: 1154-1157, 1995. 2. Principles and Practice of Radiation Oncology, 5 th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2007. 3. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer, V2, 2007. 4. National Institutes of Health consensus conference: treatment of early-stage breast cancer. JAMA 265: 391-395, 1991. 5. Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 312: 665-673, 1985. 6. Sarrazin D, Le MG, Rouesse J, et al. Conservative treatment versus mastectomy in breast cancer tumors with macroscopic diameter of 20 millime-
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