Chin J Evid-based Med 211, 11(11): 129-1294 厄贝沙坦治疗高血压合并高尿酸血症疗效和安全性的系统评价 吴逢波占美唐尧 四川大学华西医院药剂科 ( 成都 6141) 摘要目的系统评价厄贝沙坦治疗高血压合并高尿酸血症的疗效和安全性 方法计算机检索 Cochrane 图书馆 (21 年第 2 期 ) MEDLINE SCI CBM CNKI( 均从建库至 21 年 4 月 ), 查找采用厄贝沙坦治疗高血压合并高尿酸血症的随机对照试验 按纳入与排除标准选择试验 提取资料和评价其方法学质量后, 采用 RevMan 5. 软件进行 Meta 分析 结果共纳入 9 个 RCT,977 例患者 Meta 分析结果显示 : 厄贝沙坦降低高血压合并高尿酸血症患者血尿酸的疗效要优于对照组 [MD=.12,95%CI(16.8,98.15),P=.6], 其降低血压方面的疗效与对照组相似 [ 收缩压 :MD=.24,95%CI( 2.19,1.71),P=.81; 舒张压 :MD=.,95%CI( 1.58,2.5),P=.66] 厄贝沙坦组不良反应发生率低于对照组 [RR=.7,95%CI(.2,.24),P=. 1] 结论厄贝沙坦可用于控制高血压合并高尿酸血症患者的血压并降低其血尿酸水平 因 9 个纳入研究的质量均为 C 级, 故上述结论还需长期 大样本 高质量的研究进一步验证 关键词厄贝沙坦 ; 高血压 ; 高尿酸血症 ; 系统评价 ;Meta 分析 ; 随机对照试验 Irbesartan for Hypertensive Patients with Hyperuricaemia: A Systematic Review WU Feng-bo, ZHAN Mei, TANG Yao Department of Pharmacy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 6141, China Abstract Objective To assess the effectiveness and safety of irbesartan for hypertensive patients with hyperuricaemia. Methods The databases such as The Cochrane Library (Issue 2, 21), MEDLINE (by the end of April 21), SCI (by the end of April 21), CBM (by the end of April 21) and CNKI (by the end of April 21) were searched to collected randomized controlled trails (RCTs) on irbesartan for hypertensive combined with hyperuricaemia. Studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria; data were extracted; the methodological quality was evaluated; and meta-analyses were conducted by using RevMan 5.. software. Results Nine studies involving 977 patients were included. The results of meta-analyses showed that compared with the control group, irbesartan was superior in decreasing serum uric acid (SUA) (MD=.12, 95%CI 16.8 to 98.15, P=.6); it was similar in controlling blood pressure (Systolic pressure: MD=.24, 95%CI 2.19 to 1.71, P=.81; Diastolic pressure: MD=., 95%CI 1.58 to 2.5, P=.66), and lower in the incidence rate of adverse reaction (RR=.7, 95%CI.2 to.24, P=. 1). Conclusion The study suggests that irbesartan is effective and safe to control blood pressure and decrease serum uric acid for hypertensive patients with hyperuricaemia. But because all nine included studies are graded C in quality, the conclusion still needs to be further verified by long-term, large scale and high quality studies. Key words Irbesartan; Hypertension; Hyperuricaemia; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial 高尿酸血症是严重威胁人类健康的疾病之一 研究显示其与高血压 糖尿病 高血脂 冠心病等 [1] [2] 密切相关 Duig 等报道,3% 的原发性高血压人群伴发高尿酸血症, 高血尿酸是高血压发病的危险因素, 控制血压, 降低血尿酸水平, 可降低心 脑 肾等靶器官的损害 目前, 临床上同时治疗高血压合并高尿酸血症的理想药物相对缺乏, 有研究表明, 厄贝沙坦作为血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂, 不 作者简介 : 吴逢波, 男, 药师, 从事临床药学工作 Email: wufengbo_@163.com 129 仅能有效控制血压, 还能降低血尿酸水平 为给临床治疗提供更可靠的循证医学证据, 我们进行了本次系统评价 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型随机对照试验, 无论是否采用盲法及分配隐藏 1.1.2 研究对象临床确诊为高血压合并高尿酸血症的患者 ( 高血压诊断标准 :1978 年 1993 年 211 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中国循证医学杂志 211, 11(11): 129~1294 1999 年 WHO 高血压诊断标准,25 年中国高血压防治指南诊断标准 ; 高尿酸血症诊断标准 : 血尿酸水平男性 >42 μmol/l, 女性 > μmol/l) 排除患有心衰 肾脏疾病及服用目前已知公认的影响尿酸代谢的药物的患者 1.1.3 干预措施试验组采用厄贝沙坦口服或与其他药物联用 对照组药物为各种西药或安慰剂 其他中药 1.1.4 结局指标随访期末主要结局指标 : 血尿酸水平 ; 次要结局指标 : 动脉袖带血压的变化 ( 包括舒张压 收缩压 ), 不良反应发生率等 1.2 检索策略计算机检索 Cochrane 图书馆 (21 年第 2 期 ) MEDLINE SCI CBM CNKI, 并追查所有纳入文献的参考文献 检索年限均从建库到 21 年 4 月 检索词包括 irbesartan hypertension gordon syndrome liddle syndrome uric acid lithic acid trihydroxy purine 厄贝沙坦 伊贝沙坦 高血压 高尿酸血症等 文献语种限定为英文和中文 1.3 资料提取和质量评价两名评价员独立选择试验 提取资料, 并进行质量评价, 如遇分歧讨论解决或由第三者判定 纳入研究的方法学质量采用 Cochrane Reviewer Handbook 5. 随机对照试验的 4 条质量评价标准 :1 是否详细描述随机方法的产生 ;2 是否描述分配隐藏 ;3 是否存在失访 / 退出 ;4 是否采用意向治疗 [3] (ITT) 分析 基于以上 4 条标准进行评价 1.4 资料分析 论著 二次研究采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5. 软件进行 Meta 分析 对纳入研究进行异质性 ( 临床异质性和方法学异质性 ) 分析, 统计学异质性采用卡方检验, 检验水平为 α=.1, 对无异质性 (P>.1) 的研究结果采用固定效应模型合并效应量, 存在异质性 (P<.1) 的则采用随机效应模型分析 如研究异质性太大, 无法进行 Meta 分析时, 则进行描述性分析 连续性变量用均数差 (MD) 及其 95%CI 表示效应量, 二分类变量用比值比 (OR) 或相对危险度 (RR) 及其 95%CI 表示效应量 2 结果 2.1 文献检索结果初检出 197 篇相关文献, 通过阅读文题 摘要及全文后, 排除重复文献 非随机对照试验 不符合纳入标准的文献等, 最终纳入 9 篇 RCT [4-12], 合计 977 例患者 其中厄贝沙坦组 ( 试验组 )494 例, 对照组 483 例 所有纳入研究均报道了血压和尿酸方面的 [4-6,8,9] 疗效,5 个研究报道了治疗过程中的不良反应 纳入研究的基本特征见表 1 2.2 纳入研究的方法学质量评价各纳入研究的方法学质量评价见表 2 纳入的 [4-12] 9 个研究均未详细描述随机序列的产生过程或 [1] 是否做到分配隐藏, 只有 Dang 等的研究采用双盲, 其余均未说明是否采用盲法 其研究的质量均为 C 级 2.3 降尿酸疗效比较 ( 主要结局指标 ) 9 个研究均报道了尿酸的变化值, 根据随访时 表 1 纳入研究的基本特征 纳入研究 例数 (T/C) 年龄 (T/C) 基线水平 T 干预措施 C 疗程 ( 周 ) 结局指标 邓红亮 29 [4] / 65.4±5.5 不清楚 第 1 周氨氯地平 5 mg,bid; 第 2 周加服厄贝沙坦 15 mg,qd 吴慧咏 26 [5] / 49. 5 ±8. 7 一致 经 1 周洗脱期后, 给予厄贝沙坦 15 mg,qd 郭明拴 26 [6] / 58. 6±7.5 一致 经 1 周清洗期后, 给予厄贝沙坦 75 ~ 15 mg,qd; 若 2 周后患者 血压未控制, 加钙离子拮抗剂 第 1 周氨氯地平 5 mg,bid; 第 2 周加服卡托普利 25 mg,bid 经 1 周洗脱期后, 给予雷米普利 5 mg,qd 经 1 周清洗期后, 给予依那普利 1 ~ 2 mg/d; 若 2 周后患者血压未控制, 加用钙离子拮抗剂 8 123 4 123 6 123 郭利平 29 [7] / ~ 79 一致 厄贝沙坦 15 mg,qd 苯磺酸氨氯地平,5 mg,qd, 酒石 12 12 酸美托洛尔 25 mg,bid 赵锡荣 28 [8] / 58.6±7.5/.8±6.9 一致 厄贝沙坦 15 mg,qd 卡托普利 12.5 mg,tid 8 123 陈宇宁 23 [9] / 43.5±9.4/44.6±7.8 一致 伊贝沙坦 75 ~ 15 mg,qd 卡托普利 25 ~ 75 mg,qd 4 123 163/162 56.2±12./.97±11.48 一致伊贝沙坦 15 mg,qd, 第 4 周末, 氯沙坦片剂 5 mg,qd, 第 4 周如血压未控制, 则剂量加倍末, 如血压未控制, 则剂量加倍 8 12 张玉东 28 [11] /.7±5.8 不清楚 伊贝沙坦 3 mg,qd 钙离子拮抗剂 β 受体阻滞剂 6 12 付华 24 [12] /.4±13.8 一致 伊贝沙坦 3 mg,qd 咪达普利 1 mg,qd 12 12 T: 试验组 ;C: 对照组 ;1 血压 ;2 尿酸 ;3 不良反应 211 中国循证医学杂志编辑部 1291
间的差异进行亚组分析, 各研究间存在异质性, 故采用随机效应模型进行 Meta 分析 结果显示 : 试验组在降低患者尿酸方面要优于对照组 [MD=.12, 95%CI(16.8,98.15)], 但在第 4 周 [MD=43.35, 95%CI( 25.16,111.86)] 和第 8 周 [MD=42.4, 95%CI( 84.93,169.2)] 时, 试验组和对照组相比 Chin J Evid-based Med 211, 11(11): 129-1294 差异无统计学意义 ( 图 1) 只有 1 个研究报道了降尿酸的总有效率, 厄贝沙坦组的总有效率为 77.8%, 雷米普利组的总有效率为 22.21%, 试验组明显优于对照组, 差异具有统计学意义 (P<.1) 2.4 次要结局指标 2.4.1 降压效果比较 9 个研究均报道了降低患者 表 2 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究 随机序列产生 分配隐藏 盲法实施 失访 (T/C)( n) ITT 分析 质量等级 邓红亮 29 [4] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 吴慧咏 26 [5] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 郭明拴 26 [6] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 郭利平 29 [7] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 赵锡荣 28 [8] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 陈宇宁 23 [9] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 不清楚 不清楚 双盲 14/12 否 C 张玉东 28 [11] 不清楚 不清楚 不清楚 / C 付华 24 [12] 不清楚 不清楚 不清楚 3/4 否 C Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV,Random, 95% CI IV,Random, 95% CI 1 4 9.6 66 72.91 62.64 7.1 5 76.1 63.2 8.8% 9.% 83.5 ( 47.25, 119.75) 61. ( 31.9, 9.91) 9.14 16.51 163 58.58 89.69 162 9.2% -49.44 (-7.84, -28.4) 114 3 266 31.81 264 9.3%.3% 8. ( 65.72, 94.28) 43.35 (-25.16, 111.86) Heterogeneity: τ²=473.5; χ²=13.22, df=3( P<.1); I²=97% Test for overalleffect: Z= 1.24 ( P=.21) 2 6 28 [11].3 8.2 77. 51.75 8 1.3.9 75. 56.58 Heterogeneity: τ²=592.24; χ²=3.69, df=1( P=.5); I²=73% Test for overalleffect: Z= 3.4 ( P=.2) 8 8.9% 9.1% 18.% 39. ( 5.47, 72.53) 79.3 ( 55., 13.6) 6.96 ( 21.62, 1.29) 3 8 42.3 16 76.14. 9.79 16.21 163 243 2.3 13 76.18 61.71 7.23 93.56 162 2 Heterogeneity: τ²=12389.84; χ²=13.97, df=2( P<.1); I²=98% Test for overalleffect: Z=.65 ( P=.52) 8.9% 9.% 9.2% 27.1%.27 ( 8., 72.) 147. ( 118.63, 175.37) -6.44 (-82.2, -38.68) 42.4 (-84.93, 169.2) 4 12 29 [7] 24 [12] 85.4 137 53.8 16.93 12 1.3 13 56.69 18.23 99 Heterogeneity: τ²=723.; χ²=1.96, df=1( P=.9); I²=91% Test for overalleffect: Z= 5.31 ( P<.1) 9.2% 9.4% 18.6% 84.1 ( 61.41, 16.79) 124. ( 117., 13.55) 15.59 ( 66.6, 144.) 691 679 Heterogeneity: τ²=47.37; χ²=49.15, df=1( P<.1); I²=98% Test for overalleffect: Z= 2.73 ( P=.6).12 ( 16.8, 98.15) 图 1 治疗后两组尿酸降低值比较的 Meta 分析 -2-1 1 2 1292 211 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中国循证医学杂志 211, 11(11): 129~1294 血压方面的疗效 患者血压变化方面的数据, 各研究结果间存在异质性, 采用随机效应模型分析 ; 而在总有效方面的数据, 各研究结果间无异质性, 故采用固定效应模型分析 在降低患者收缩压 [MD=.24,95%CI( 2.19,1.71)] 和舒张压 [MD=., 95%CI( 1.58,2.5)] 方面, 两组差异均无统计学意义 ( 图 2) 只有两个研究报道了降低血压的总有效率, 两组比较差异无统计学意义 [RR=1.4,95%CI (.91,1.2)]( 图 3) 2.4.2 不良反应 5 篇研究报道了治疗过程中不良 论著 二次研究反应 ( 干咳 胃肠道症状 一过性低血压等 ) 的发生情况 各研究结果间无统计学异质性, 故采用固定效应模型进行分析 结果显示, 对照组不良反应发生率明显高于试验组 [RR=.7,95%CI(.2,.24)] ( 图 4) 对照组最常见的不良反应为干咳 3 讨论研究显示, 高尿酸血症与多种心血管危险因素如血脂异常 高血压 糖尿病 肥胖等有密切联系, 临床试验发现高尿酸血症是冠心病患者心血管死亡 Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV,Random, 95% CI IV,Random, 95% CI 1 28 [11] 29 [7] 24 [12] 28.8 14.1 14.5 28.2 23 23.5 14 15.81 11.7 1.6 12.11 12.24 1.6 8.59 8.26 3.1 13.6 13.9 28.1 31 21.1 35 14 16.62 1.9 11.8 11. 12.24 9.4 7.85 7.85 5.9% 8.6% 9.9% 1.1% 1.9% 11.8% 12.9% 13.5% -1.3 (-8.41, 5.81).5 (-5., 6.).6 (-4., 5.52).1 (-4.75, 4.95) -8. (-12.56, -3.44) 2. (-1.83, 6.63) 1. (-2.91, 4.91). (-3.72, 3.72) 15.61 12.48 163 494 14.51 14.61 162 483 16.5% 1.1 (-1.86, 4.6) -.24 (-2.19, 1.71) Heterogeneity: τ²=3.71; χ²=14.7, df=8( P=.8); I²=43% Test for overalleffect: Z=.24 ( P=.81) 2 28 [11] 24 [12] 29 [7] 14.1 11.7 14.5 1.6 15.6 9.81 16 12.5 23.5 1.6 22 7.85 27.9 9.81 15.61 12 12.48 6.8 163 494 13.9 11.8 13.9 11.8 16.9 1.67 22 12.7 21.1 9.4 16 8.26 26.6 8. 14.51 14.61 13 6. Heterogeneity: τ²=5.39; χ²=18.72, df=8( P=.2); I²=% Test for overalleffect: Z=.44 ( P=.66) 162 483 7.8% 9.3% 1.2% 1.2% 1.8% 11.7% 11.9% 14.1% 14.2%.2 (-5.51, 5.91).6 (-4., 5.52) -1.3 (-5.79, 3.19) -6. ([-1.49, -1.51) 2. (-1.83, 6.63) 6. ( 2.17, 9.83) 1.3 (-2.48, 5.8) 1.1 (-1.86, 4.6) -1. (-3.92, 1.92). (-1.58, 2.5) -2-1 1 2 图 2 治疗后两组血压降低值比较的 Meta 分析 Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI 27 43 28 43.5% 56.5%.96 (.75, 1.25) 1.1 (.95, 1.28) 82 Total events 7 62 Heterogeneity: χ²=.85, df=1( P=.); I²=% Test for overalleffect: Z=. ( P=.) 76 1.4 (.91, 1.2) 图 3 治疗后两组降低血压总有效率比较的 Meta 分析.7 1 1.5 211 中国循证医学杂志编辑部 1293
Chin J Evid-based Med 211, 11(11): 129-1294 Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI 3 1.4%.13 (.1, 2.65) 1 5 14.6%.18 (.2, 1.6) 6 19.3%.6 (., 1.18) 8 25.6%.4 (.,.78) 9 3.2%.4 (.,.63) 189 182.7 (.2,.24) Total events 1 31 Heterogeneity: χ²=1.14, df=4( P=.89); I²=% Test for overalleffect: Z= 4.29 ( P<.1).2.1 1 1 5 图 4 治疗后两组不良反应发生率比较的 Meta 分析 和不良心血管事件的独立危险因子 [13] 因此, 降低 血尿酸水平对于高血压伴高尿酸血症患者预防冠心病和心血管不良事件具有重要临床意义 常用的降压药有利尿药 钙通道阻滞剂 肾上腺素能受体阻滞剂 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂 (ARB) 血管扩张剂 中枢神经和交感神经抑制剂 ARB 类因其降低血清尿酸的作用, 是合并高尿酸血症的高血压患者的理想治疗药物之一 本研究应用 Cochrane 系统评价的方法比较 ARB 类药物厄贝沙坦与其他降压药对高血压合并高尿酸血症的疗效和安全性 纳入的 9 个研究比较了厄贝沙坦与其他药物治疗高血压合并高尿酸血症的疗效和安全性 本研究结果显示 : 厄贝沙坦在降低高血压合并高尿酸血症患者血尿酸水平方面要明显优于对照组 而在改善患者血压方面, 无论是对于收缩压还是舒张压, 对照组和试验组之间的差异均无统计学意义 对照组最常见的不良反应是干咳, 在不良反应发生率方面, 试验组明显低于对照组 由于本次研究为二次评价, 其论证强度受到纳入随机对照试验质量等因素的影响, 因此本系统评价存在一定的局限性 :1 纳入研究均未详细描述随机方法的产生或是否实现分配隐藏, 故存在高度选择性偏倚 2 只有 1 个研究采用了双盲, 其他研究均不清楚是否实施盲法 但本次研究的主要结局指标是客观指标, 故盲法的实施与否对结果影响不大 ; 但次要结局指标中的不良反应发生率是主观指标, 此指标的测定存在实施偏倚的高度可能性 3 随访时间较短, 有可能影响疗效或安全性评判, 而且各研究间的随访时间不完全一致, 虽然本研究根据随访时间的差异进行了亚组分析, 但仍可能存在偏倚 4 检索限定为中英文文献, 存在语种偏倚 综上所述, 虽然本研究显示厄贝沙坦治疗高血压合并高尿酸血症的疗效和安全性方面均优于其他 1294 对照药物, 但由于纳入研究质量均为 C 级, 故上述结论需谨慎对待, 并期待日后有高质量 长期 大样本的试验进一步验证上述结论 参考文献 1 高昌静, 蒋永高, 唐振兰. 安徽 39824 例健康体检者高尿酸血症流行病学分析. 实用医学杂志, 28, 24(2): 3589. 2 Puig JG, Torres R, Ruilope LM. AT1 blockers and uric acid metabolism: are there relevant differences. J Hypertens Suppl, 22, 2(5): S29-S31. 3 Higgins JPT, Green S, Editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions: version 5..1 Cochrane Collaboration, 28. 4 邓红亮, 厄贝沙坦联合氨氯地平治疗老年中重度高血压伴高尿酸血症 例. 山东医药, 29, 49(5): 13. 5 吴慧咏, 胡荣树. 厄贝沙坦与雷米普利治疗高血压合并高尿酸血症的疗效比较. 临床荟萃, 26, 21(21): 13-14. 6 郭明拴, 于静, 陈绍宇. 厄贝沙坦治疗高血压病并高尿酸血症疗效观察. 中国误诊学杂志, 26, 6(9): 1683-1684. 7 郭利平. 厄贝沙坦治疗高血压合并高尿酸血症 9 例疗效观察. 中华实用诊断与治疗杂志, 29, 23(1): 113-114. 8 赵锡荣, 程卫兵. 厄贝沙坦治疗中老年高血压合并高尿酸血症的临床分析. 中华初级卫生保健, 28, 22(11): 85-86. 9 陈宇宁, 曹恒献. 伊贝沙坦治疗高血压并发高尿酸血症的临床观察. 中国基层医药, 23, 1(12): 1268-1269. 1 Dang A, Zhang Y, Liu G, et al. Effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population. J Hum Hypertens, 26, 2(1): -5. 11 张玉东, 兰婷. 伊贝沙坦对高血压病伴高尿酸血症的干预作用. 心血管康复医学杂志, 28, 17(1): 65-67. 12 付华, 陈建彬, 李星涛. 伊贝沙坦和咪达普利对原发性高血压患者血清尿酸和血脂代谢的影响. 临床荟萃, 24, 19(2): 1172-1173. 13 Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int, 24, 65(3): 141-149. 收稿日期 :21 7 6 修回日期 :211 9 7 本文编辑 : 杜亮 211 Editorial Board of Chin J Evid-based Med