Clinical randomized controlled study of Kuikeling for the treatment in patients with Crohn's disease A Dissertation Submitted for the Master s Degree

密 级 : 公 开 学 号 :022005260 硕 士 学 位 论 文 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 随 机 对 照 临 床 研 究 研 究 生 指 导 教 师 周 明 于 成 功 学 科 专 业 中 医 学 ( 中 西 医 结 合 )( 本 硕 连 读 ) 所 在 学 院 毕 业 时 间 第 一 临 床 医 学 院 2012 年 06 月

Clinical randomized controlled study of Kuikeling for the treatment in patients with Crohn's disease A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Zhou Ming Adviser:Prof. Chenggong Yu Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

学 号 :022005260 硕 士 学 位 论 文 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 随 机 对 照 临 床 研 究 作 者 姓 名 周 明 申 请 学 位 级 别 临 床 医 学 硕 士 学 位 指 导 教 师 姓 名 于 成 功 职 称 教 授 学 科 专 业 中 西 医 结 合 ( 本 硕 连 读 ) 研 究 方 向 消 化 系 统 疾 病 研 究 学 习 时 间 自 2005 年 09 月 01 日 起 至 2012 年 06 月 31 日 止 论 文 提 交 日 期 2012 年 04 月 06 日 论 文 答 辩 日 期 2012 年 05 月 14 日 学 位 授 予 单 位 南 京 中 医 药 大 学 学 位 类 型 临 床 医 学 专 业 硕 士 学 位

原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指 导 下, 独 立 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 文 中 已 经 注 明 引 用 的 内 容 外, 本 论 文 不 包 含 任 何 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 作 品 成 果 对 本 文 的 研 究 做 出 重 要 贡 献 的 个 人 和 集 体, 均 已 在 文 中 以 明 确 方 式 标 明 本 人 完 全 意 识 到 本 声 明 的 法 律 结 果 由 本 人 承 担 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 学 位 论 文 版 权 使 用 授 权 书 本 学 位 论 文 作 者 完 全 了 解 学 校 有 关 保 留 使 用 学 位 论 文 的 规 定, 同 意 学 校 保 留 并 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版, 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅 本 人 授 权 南 京 中 医 药 大 学 可 以 将 本 学 位 论 文 的 全 部 或 部 分 内 容 编 入 有 关 数 据 库 进 行 检 索, 可 以 采 用 影 印 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 和 汇 编 本 学 位 论 文 保 密, 在 年 解 密 后 适 用 本 授 权 书 本 学 位 论 文 属 于 不 保 密 ( 请 在 以 上 方 框 内 打 ) 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 导 师 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman

目 录 摘 要... IIIIIIIIIIII Abstract... IVIVIVIV 前 言... 1111 第 一 部 分 理 论 概 述... 2222 1. 中 医 对 克 罗 恩 病 的 认 识 和 治 疗... 2222 1.1 中 医 病 名 归 属 探 讨... 2222 1.2 中 医 病 因 病 机 认 识... 2222 1.3 中 医 辨 证 论 治 归 纳... 5555 1.4 中 医 经 方 验 方 治 疗 及 现 代 医 学 研 究... 5555 2. 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 认 识 及 治 疗... 7777 2.1 临 床 特 点... 7777 2.2 发 病 病 因 及 发 病 机 制... 7777 2.3 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 治 疗... 11111111 3 总 结... 12121212 第 二 部 分 临 床 研 究... 13131313 1. 病 例 选 择... 13131313 1.1 入 选 标 准... 13131313 1.2 排 除 标 准... 13131313 2. 实 验 设 计 及 实 验 方 案 选 择... 14141414 2.1 实 验 设 计... 14141414 2.2 病 情 判 定... 14141414 2.3 分 组 及 方 案 选 择... 14141414 2.4 记 录 卡 及 随 访... 15151515 2.5 观 察 指 标... 15151515 2.6 有 效 评 价 指 标... 15151515 2.7 安 全 性 评 价 指 标... 16161616 3. 统 计 学 方 法... 16161616 4. 结 果... 16161616 4.1 一 般 资 料... 16161616 4.2 性 别 与 年 龄... 16161616 4.3 简 化 CDAI 评 分 比 较... 17171717 4.4 综 合 疗 效... 17171717 5. 讨 论... 18181818 5.1 中 医 药 治 疗 特 色... 18181818 5.2 溃 克 灵 的 方 药 研 究... 18181818 5.3 溃 克 灵 组 方 药 物 的 现 代 药 理 学 研 究... 20202020 5.4 溃 克 灵 治 疗 炎 症 性 肠 病 的 机 制 探 讨... 22222222 5.5 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 疗 效 分 析... 23232323 结 论... 25242424 参 考 文 献... 26252525 不 足 与 展 望... 32313131 I

缩 略 语 表... 33323232 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 研 究 成 果... 34333333 致 谢... 35343434 II

摘 要 目 的 : 运 用 随 机 对 照 观 察 的 研 究 方 法, 探 究 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 (Crohn s disease, CD) 的 临 床 治 疗 效 果 及 其 药 物 安 全 性, 为 日 后 溃 克 灵 的 临 床 指 导 治 疗 及 进 一 步 的 开 发 利 用 提 供 临 床 依 据 方 法 : 随 机 选 取 南 京 市 鼓 楼 医 院 门 诊 及 住 院 中 度 活 动 克 罗 恩 病 患 者 58 例 纳 入 本 研 究 入 选 病 例 随 机 分 成 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组, 其 中 中 药 溃 克 灵 组 28 例, 西 药 对 照 组 30 例 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 + 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA), 简 称 KKL+ASA; 西 药 对 照 组 用 药 为 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA)+ 强 的 松 (P), 简 称 ASA+P 每 组 疗 程 均 为 4 周 临 床 观 察 指 标 主 要 为 治 疗 前 后 患 者 腹 痛 腹 泻 便 血 并 发 症 情 况 及 简 化 CDAI 评 分 等 ; 实 验 室 观 察 指 标 主 要 有 WBC,Hb,Plt,ALT,AST,ALB,BUN,Cr, ESR,CRP 等 有 效 性 评 价 主 要 根 据 治 疗 前 后 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值 安 全 性 评 价 主 要 根 据 治 疗 前 后 的 肝 功 能 肾 功 能 等 结 果 :1. 治 疗 后 简 化 CDAI 值 各 组 均 较 治 疗 前 下 降, 差 异 具 有 显 著 性 (P 分 别 为 0.00034,0.00076), 但 组 间 无 明 显 差 异 性 (P=0.67), 差 值 亦 无 显 著 性 差 异 (P=0.32);2. 各 组 治 疗 后 的 血 红 蛋 白 血 小 板 血 沉 C 反 应 蛋 白 白 蛋 白 均 较 治 疗 前 有 明 显 改 善, 在 血 小 板 改 善 方 面 中 药 组 优 于 对 照 组 (P=0.0419);3. 各 组 治 疗 前 后 肝 肾 功 能 无 明 显 异 常 结 论 :1. 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 中 度 克 罗 恩 病 与 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 均 可 降 低 简 化 CDAI 指 标, 总 体 疗 效 相 似 2. 中 药 溃 克 灵 治 疗 中 度 活 动 克 罗 恩 病 与 口 服 强 的 松 具 有 相 似 的 临 床 疗 效 3. 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 较 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 具 有 更 好 的 降 低 血 小 板 效 果 4. 中 药 溃 克 灵 能 改 善 部 分 克 罗 恩 病 患 者 的 实 验 室 指 标, 且 对 肝 功 能 肾 功 能 无 明 显 影 响 关 键 词 : 克 罗 恩 病, 中 药 溃 克 灵, 临 床 疗 效, 安 全 性 III 带 格 式 的 : 缩 进 : 首 行 缩 进 : 0 字 符

Abstract Aims:The aims of this study were to observe the efficacy and safety of Traditional Chinese Medicine-Kuikeling(TCM-KKL) on the treatment in patients with Crohn s disease(cd) and to provide the basis for guiding therapy of Crohn s disease Methods:In the clinical randomized controlled study, 58 patients with moderate-active CD were randomized into two treatment groups which were KKL and west medicine as control for 4 weeks. The KKL group with 28 cases was treated with KKL combined with SASP or 5-ASA (KKL+ASA). The control group with 30 cases was treated with ASA combined with prednisolone (ASA+P). The primary recording items were the clinical features such as bellyache, diarrhea, complication and simplified Crohn's disease activity index (simplified CDAI). The lab test such as routine blood test, liver and kidney function, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C reactive protein (CRP) were also checked. The primary effect evaluation indicators were including simplified CDAI score and their value difference. The safety indicators were the WBC, liver or kidney function and other side effects. Results:1. The indicator score of simplified CDAI in each group were significantly decreased after treatment with significant difference (P=0.00034, 0.00076). But there were no significant differences between two groups (P=0.67) and also their value difference had no significant differences (P=0.32). 2. In each group after treatment, there were significantly increased in the value of hemoglobin and decreased in the level of platelet Plt, ESR and CRP. In the improvement of platelet between groups showed obvious difference (P = 0.0419).3.The liver and kidney function was not obviously changed in each group. Conclusions:1. KKL combined with ASA or ASA combined with prednisone to treat moderate CD can both reduce simplified CDAI scores, and the general effect is similar. 2. The therapeutic effect of KKL combined with ASA on patients of CD with moderate was the same as ASA combined with prednisone. 3. The Traditional Chinese Medicine-Kuikeling had a better effect than ASA combined with prednisone on platelet improvement. 4. KKL could improve some results of lab test such as hemoglobin,esr and CRP. There were no obvious side effects on the liver and kidney function. Keywords:Crohn s disease,traditional Chinese medicine-kuikeling,clinical curative IV

effect,safety V

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 前 言 克 罗 恩 病 (Crohn s disease,cd) 是 一 种 病 因 不 明, 侵 及 胃 肠 道 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 它 与 溃 疡 性 结 肠 炎 (ulcerative colitis,uc) 合 称 为 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) CD 是 消 化 科 临 床 的 疑 难 病 之 一, 其 发 病 的 机 制 与 免 疫 遗 传 感 染 等 多 种 因 素 有 关, 临 床 主 要 以 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 和 肠 梗 阻 为 特 点, 可 伴 有 发 热 贫 血 营 养 不 良 以 及 关 节 皮 肤 口 腔 黏 膜 眼 肝 脏 等 肠 外 表 现 此 病 以 往 在 欧 美 等 经 济 发 达 国 家 较 为 常 见, 而 近 年 来 研 究 发 现 CD 在 我 国 的 发 病 率 呈 逐 年 上 升 趋 势 [1-2] 该 病 的 西 医 治 疗 至 今 仍 主 要 依 赖 于 水 杨 酸 类 制 剂 (5-ASA,SASP) 类 固 醇 激 素 免 疫 抑 制 剂 三 大 类 经 多 年 的 临 床 观 察 发 现, 长 期 使 用 西 药 治 疗 CD 的 效 果 并 不 能 让 人 满 意, 并 且 用 药 后 复 发 率 高, 毒 副 作 用 也 较 为 严 重 有 报 道 称, 西 药 治 疗 克 罗 恩 病 能 够 达 到 的 缓 解 率 仅 为 70%, 而 复 发 率 最 多 也 只 能 低 至 50% 左 右, 约 有 六 成 的 患 者 最 终 都 难 以 避 免 手 术 的 痛 苦 [3] 可 见 克 罗 恩 病 是 临 床 上 一 种 难 治 性 疾 病, 探 寻 新 的 治 疗 方 法 是 现 今 最 为 迫 切 的 问 题 中 医 对 疾 病 的 治 疗 注 重 整 体 性 个 体 性, 在 IBD 治 疗 上 有 其 独 特 的 优 势 因 此, 近 年 来, 祖 国 传 统 医 学 对 IBD 治 疗 方 面 的 探 究 呈 现 出 火 热 的 势 头 本 课 题 组 结 合 IBD 患 者 临 床 资 料 及 中 医 药 基 础 理 论, 原 创 开 发 了 复 方 中 药 制 剂 溃 克 灵 (KKL) 我 们 前 期 的 研 究 已 证 实, 溃 克 灵 可 通 过 干 预 IBD 发 病 过 程 中 的 多 个 环 节 来 治 疗 和 预 防 疾 病 的 发 生 发 展, 并 且 临 床 应 用 初 步 显 示 出 良 好 的 效 果 本 课 题 运 用 随 机 对 照 观 察 的 研 究 方 法, 探 究 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 效 果 及 其 药 物 安 全 性, 为 日 后 溃 克 灵 的 临 床 指 导 治 疗 及 进 一 步 的 开 发 利 用 提 供 临 床 依 据 1

第 一 部 分 理 论 概 述 第 一 部 分 理 论 概 述 1. 中 医 对 克 罗 恩 病 的 认 识 和 治 疗 1.1 中 医 病 名 归 属 探 讨 克 罗 恩 病 病 名 在 中 医 古 籍 中 并 无 明 确 的 记 载, 但 根 据 其 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 肛 周 病 变 和 肠 梗 阻 等 临 床 特 点, 不 难 发 现 其 部 分 症 状 与 腹 痛 泄 泻 积 聚 肠 痈 肠 结 肛 痈 肛 瘘 血 证 虚 劳 等 疾 病 的 描 述 有 很 大 相 似 性 [9-11] 因 此, 我 们 将 克 罗 恩 病 大 体 归 于 这 些 病 种 范 畴 New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 五 号 带 格 式 的 : 正 文, 左, 段 落 间 距 段 前 : 0 磅, 段 后 : 0 磅, 行 距 : 单 倍 行 距 内 经 中 有 关 腹 痛 泄 泻 便 血 等 症 的 论 述 颇 多, 如 素 问 太 阴 阳 明 论 云 : 饮 食 不 节 起 居 不 时 者, 阴 受 之 阴 受 之 则 入 五 脏, 入 五 脏 则 腹 满 闭 塞, 下 为 飨 泄, 久 为 肠 僻 素 问 至 真 要 大 论 又 曰 : 少 阴 之 胜 腹 满 痛 澹 泄, 传 为 赤 沃 在 其 后 的 书 中 亦 有 类 似 症 状 的 描 述, 难 经 五 十 七 难 云 : 大 肠 泄 者, 食 己 窘 迫, 大 便 色 白, 肠 鸣 切 痛 ; 小 肠 泄 者, 漫 而 便 脓 血, 少 腹 痛 ; 大 瘾 泄 者, 里 急 后 重, 数 至 囿 而 不 能 便, 茎 中 痛 以 上 描 述 包 括 着 克 罗 恩 病 腹 痛 腹 泻 便 血 症 状 灵 枢 五 变 篇 说 : 人 之 善 病 肠 中 积 聚 者 如 此 则 肠 胃 恶, 恶 则 邪 气 留 止, 积 聚 乃 伤 ; 脾 胃 之 间, 寒 温 不 次, 邪 气 稍 至, 蓄 积 留 止, 大 聚 乃 起 其 提 出 了 积 聚 的 病 名, 并 对 其 形 成 和 治 疗 进 行 了 探 讨 难 经 五 十 五 难 明 确 了 积 与 聚 在 病 理 及 临 床 表 现 上 的 区 别, 指 出 : 积 者 五 脏 所 生, 聚 者 六 腑 所 成 金 贵 要 略 五 脏 风 寒 积 聚 病 脉 证 并 治 篇 进 一 步 说 明 : 积 者, 脏 病 也, 终 不 移 ; 聚 者, 腑 病 也, 发 作 有 时 此 与 本 病 腹 部 包 块 及 肠 梗 阻 症 状 相 似 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干, 在 于 肠 内, 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈, 热 积 不 散, 血 肉 腐 坏, 化 而 为 脓, 其 病 之 状, 小 腹 重 而 微 强, 抑 之 即 痛, 小 便 数 以 似 淋, 时 时 汗 出, 复 恶 寒, 其 身 皮 皆 甲 错, 腹 皮 急, 如 肿 状, 诊 其 脉 洪 数 者, 己 有 脓 也, 其 脉 迟 紧 者, 未 有 脓 也, 甚 者 腹 胀 大, 转 侧 闻 水 声, 或 绕 脐 生 疮, 穿 而 脓 出, 或 脓 自 脐 中 除, 或 大 便 去 脓 血, 惟 宜 急 治 之 以 上 描 述 与 克 罗 恩 病 出 现 脓 血 便 类 似 总 之, 根 据 克 罗 恩 病 临 床 表 现 的 不 同,CD 可 有 不 同 的 病 名 归 属, 虽 然 病 名 不 同, 但 传 统 中 医 无 不 合 理 的 从 不 同 角 度 阐 述 了 该 病 的 病 因 病 机 1.2 中 医 病 因 病 机 认 识 虽 然 历 代 医 家 对 本 病 的 病 因 及 病 机 认 识 不 一, 但 基 本 上 认 识 到 其 与 感 受 外 邪 饮 食 不 节 情 志 不 畅 肠 腑 湿 热 肠 胃 虚 弱 肝 郁 脾 虚 脾 肾 阳 虚 气 滞 血 瘀 等 有 关 [12] 其 病 2

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 位 主 要 在 脾, 与 肝 肾 有 关 肝 强 脾 弱 可 致 肝 郁 脾 虚 症, 因 脾 病 及 肾 或 肾 虚 不 能 暖 土 可 致 脾 肾 两 虚 症 感 受 外 邪 饮 食 不 节 情 志 不 畅 久 病 体 虚 皆 可 导 致 脾 胃 运 化 失 常, 水 湿 运 化 失 常 下 注 肠 腑 而 致 泄 泻 ; 若 肝 脾 两 伤, 气 滞 血 瘀, 不 通 则 痛, 则 可 发 为 腹 痛 ; 病 久 渐 成 积 聚 ; 若 湿 郁 化 热, 热 伤 血 络, 或 脾 气 虚, 不 能 统 血 则 可 导 致 便 血 ; 三 焦 气 塞, 水 饮 停 积, 不 得 宣 行, 则 聚 成 痰 饮, 痰 饮 久 郁 化 热 与 瘀 血 互 结 可 蕴 酿 成 痈 ; 热 积 不 散, 血 败 肉 腐, 则 化 为 脓 血 究 其 病 因 不 外 乎 分 为 外 感 与 内 伤 两 类, 具 体 归 纳 为 以 下 几 点 : (1) 外 感 六 淫 六 淫 内 侵, 肠 胃 功 能 失 调, 均 可 引 起 腹 痛 泄 泻 症 状, 亦 可 发 痈 脓 肠 结 感 受 寒 湿 暑 湿 湿 热 之 邪, 邪 滞 于 中, 阻 滞 气 机, 不 通 则 痛, 而 致 腹 痛 ; 升 降 失 调, 运 化 失 职, 清 浊 不 分, 而 致 泄 泻 ; 邪 滞 于 肠, 经 络 受 阻, 郁 久 化 热, 而 成 肠 痈 ; 湿 热 熏 灼 肠 道, 肠 络 受 伤, 气 血 瘀 滞, 化 为 脓 血, 则 下 痢 赤 白 ; 寒 湿 内 侵, 脾 阳 不 振, 湿 痰 内 聚, 阻 滞 气 机, 气 血 瘀 滞, 积 块 形 成 ; 肠 道 滞 涩 不 通, 而 致 肠 结 内 经 素 问 有 云 : 春 伤 于 风, 夏 生 飨 泄, 是 以 春 伤 于 风, 邪 气 留 恋, 乃 为 洞 泄, 久 风 入 中, 则 为 肠 风, 飨 泄, 湿 盛 则 濡 泄, 岁 水 不 及, 湿 乃 大 行, 暑 雨 数 至, 上 应 镇 星 民 病 腹 满 身 重, 濡 泄 ; 又 有 素 问 举 痛 论 曰 : 寒 气 客 于 小 肠, 小 肠 不 得 成 聚, 故 后 泄 腹 痛 矣, 寒 气 客 于 肠 胃 之 间, 膜 原 之 下, 血 不 得 散, 小 络 急 引 故 痛, 热 气 留 于 小 肠, 肠 中 痛 ; 素 问 气 交 变 大 论 曰 : 岁 土 太 过, 雨 湿 流 行, 肾 水 受 邪, 民 病 腹 痛 ; 另 有 素 问 至 真 要 大 论 云 : 少 阳 司 天, 火 淫 所 胜, 民 病 泄 注 赤 白, 暴 注 下 迫, 皆 属 于 热, 大 风 数 虫 不 滋 胠 胁 气 并, 化 而 为 热, 小 便 黄 赤, 胃 脱 当 心 而 痛, 上 肢 两 胁, 肠 鸣 飨 泄, 少 腹 痛, 注 下 赤 白 ; 灵 枢 师 传 中 云 : 肠 中 寒, 则 肠 鸣 飨 泄 胃 中 寒, 肠 中 热, 则 胀 而 且 泄, 胃 中 热, 肠 中 寒, 则 疾 饮, 小 腹 痛 胀 ; 再 有 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干, 在 于 肠 内, 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈, 热 积 不 散, 血 肉 腐 坏, 化 而 为 脓 临 证 指 南 医 案 腹 痛 有 云 : 所 谓 无 形 为 患 者, 如 寒 凝 火 郁, 气 阻 营 虚, 及 夏 秋 暑 湿 痧 秽 之 类 是 也 ; 景 岳 全 书 痢 疾 曰 : 痢 疾 之 病, 多 病 于 夏 秋 之 交, 皆 谓 炎 暑 火 行, 酷 热 之 毒 蓄 积 为 痢 (2) 饮 食 不 节 姿 食 肥 甘 厚 腻 辛 辣 之 品, 湿 热 积 滞, 蕴 结 肠 胃, 或 过 食 生 冷, 遏 阻 脾 阳, 损 伤 脾 胃, 气 机 失 调, 腑 气 通 降 不 利, 则 腹 痛 ; 湿 热 内 阻, 下 注 大 肠, 蕴 阻 肛 门, 致 经 络 阻 塞, 气 血 凝 滞 而 致 肛 痈 ; 肠 道 功 能 失 调, 糟 粕 积 滞, 湿 热 内 生, 积 结 肠 道 而 成 肠 痈 ; 湿 积 成 痰, 痰 阻 气 机, 血 行 不 畅, 脉 络 壅 塞, 痰 浊 与 气 血 相 搏, 壅 塞 脉 络, 渐 成 积 聚 ; 食 积 壅 滞 致 腑 气 不 通, 燥 屎 内 结, 则 肠 结 ; 传 导 失 职, 水 反 为 湿, 谷 反 为 滞, 而 成 泄 泻 素 问 太 阴 阳 明 论 云 : 饮 食 不 节 起 居 不 时 者, 阴 受 之 阴 受 之 则 入 五 脏, 入 五 脏 则 腹 满 闭 塞, 下 为 飨 泄, 久 为 肠 僻 ; 仁 斋 直 指 方 有 言 : 气 血 痰 水 食 积 风 冷 诸 痛 之 症, 每 每 停 聚 而 不 散 ; 疡 科 心 得 集 肠 痈 论 云 : 夫 大 肠 生 痈 者, 或 其 人 平 素 醇 酒 炙 膊, 湿 热 郁 蒸, 相 傅 受 伤, 肺 气 不 能 宣 降, 致 湿 热 下 注, 壅 遏 气 血 而 发 ; 医 学 入 门 说 : 大 腹 痛 多 食 积 外 邪, 脐 腹 痛 多 积 热 痰 火, 小 腹 痛 多 瘀 血 及 痰 与 溺 涩, 3

第 一 部 分 理 论 概 述 (3) 情 志 失 调 忧 郁 恼 怒, 精 神 紧 张, 易 致 肝 气 郁 结, 气 机 不 畅, 而 致 腹 痛 ; 横 逆 犯 脾, 运 化 失 职, 湿 从 中 生, 而 致 泄 泻 ; 气 机 不 畅, 肠 内 阻 塞, 食 积 痰 凝, 瘀 积 化 热 而 致 肠 痈 ; 气 机 不 畅, 脉 络 受 阻, 血 行 不 畅, 气 滞 血 瘀, 渐 成 积 聚 ; 积 而 腑 气 不 通, 则 成 肠 结 如 三 因 极 一 病 症 方 论 中 言 : 喜 则 散, 怒 则 激, 忧 则 聚, 惊 则 动, 脏 器 隔 绝, 精 神 夺 散, 以 致 溏 泄 ; 素 问 举 痛 论 曰 : 怒 则 气 逆, 甚 则 呕 血 及 飧 泄 ; 景 岳 全 书 泄 泻 云 : 凡 遇 怒 气 便 作 泄 泻 者, 必 先 以 怒 时 夹 食, 致 伤 脾 胃, 此 肝 脾 二 脏 之 病 也, 盖 以 肝 木 克 土, 脾 气 受 伤 而 然 ; 症 因 脉 治 痢 疾 论 云 : 七 情 内 伤 痢 之 因, 忧 愁 思 虑 则 伤 脾, 转 输 失 职, 日 久 水 谷 不 能 运 化 停 滞 肠 胃 之 中, 气 凝 血 涩 ; 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈 ; 疡 科 心 得 集 肠 痈 论 云 : 夫 大 肠 生 痈 者, 或 由 七 情 所 伤, 饥 饱 劳 役, 担 负 重 物, 致 使 气 血 乖 违, 湿 动 痰 生, 肠 胃 痞 塞, 运 化 不 通 而 结 痈 (4) 脾 胃 虚 弱 长 期 饮 食 失 调, 或 劳 倦 内 伤, 或 肝 气 郁 滞, 均 可 导 致 脾 胃 虚 弱, 因 脾 主 运 化, 胃 主 受 纳, 脾 胃 虚 弱 则 不 能 受 纳 水 谷 和 运 化 精 微, 以 至 水 反 成 湿, 谷 成 滞, 湿 滞 内 停, 清 浊 不 分, 混 杂 而 下, 遂 成 泄 泻 湿 浊 内 生, 气 机 不 畅, 气 血 阻 滞, 湿 动 痰 生, 肠 胃 痞 塞, 运 化 不 通 而 结 痈 景 岳 全 书 曰 : 泄 泻 之 本, 无 不 由 脾 胃 若 饮 食 不 节, 起 居 不 时, 以 致 脾 胃 受 伤, 则 水 反 为 湿, 谷 反 为 滞, 精 华 之 气 不 能 输 化, 乃 至 合 污 下 降 而 泻 痢 作 矣 ; 素 问 藏 气 法 时 论 中 云 : 脾 病 者, 身 重, 虚 则 腹 满, 肠 鸣 飨 泄, 食 不 化 ; 素 问 脉 药 精 微 论 曰 : 胃 脉 实 则 胀, 虚 则 泄 ; 症 因 脉 治 内 伤 泄 泻 云 : 脾 虚 泄 之 因, 脾 气 素 虚, 或 大 病 后, 过 用 寒 冷, 或 饮 食 不 节, 劳 伤 脾 胃, 皆 成 脾 虚 泻 泄 之 证 ; 诸 病 源 侯 论 腹 痛 候 云 : 腹 痛 者, 由 腑 藏 虚, 寒 冷 之 气, 客 于 肠 胃 募 原 之 间, 结 聚 不 散, 正 气 与 邪 气 交 争 相 击 故 痛 其 有 阴 气 传 于 阴 经 者, 则 腹 痛 而 肠 鸣, 谓 之 寒 中, 是 阳 气 不 足, 阴 气 有 余 者 也 ; 可 以 看 出 泄 泻 腹 痛 诸 症 既 与 脾 胃 有 关, 临 床 观 察 证 实, 大 部 分 患 者 舌 质 偏 淡, 舌 体 胖, 且 适 边 常 伴 齿 痕, 运 用 健 脾 益 气 之 方 剂 常 取 良 效 而 且, 脾 气 虚 弱 久 不 愈 可 致 脾 肾 阳 虚, 寒 从 中 生, 水 湿 不 化, 寒 湿 下 泄, 则 见 便 泻 稀 薄 多 夹 粘 液 白 冻, 脘 腹 冷 痛 (5) 阳 气 虚 衰 饮 食 劳 倦 久 伤, 脾 胃 虚 弱, 脾 阳 不 振, 寒 凝 气 滞, 则 发 为 腹 痛 ; 脾 阳 虚 不 能 温 养 脏 腑, 脏 腑 虚 寒 日 久, 则 腹 痛 迁 延 不 愈 如 诸 病 源 候 论 久 腹 痛 候 言 : 久 腹 痛 者, 脏 腑 虚 而 有 寒, 连 滞 不 歇, 发 作 有 时, 法 则 肠 鸣 而 腹 绞 痛, 谓 之 寒 中 是 冷 搏 于 阴, 令 阳 气 不 足, 阴 气 有 余 寒 中 久 痛 不 瘥, 冷 入 于 大 肠, 则 变 下 利 ; 金 匮 要 略 曰 : 腹 中 寒 气, 雷 鸣 切 痛, 胸 胁 逆 满 呕 吐, 并 指 导 选 用 大 建 中 汤 治 疗 泄 泻 日 久, 脾 病 及 肾, 脾 肾 同 病, 肾 中 阳 气 不 足, 命 门 火 衰, 既 不 能 温 养 脾 土, 又 不 能 固 摄 二 便, 则 泄 泻 不 止, 五 更 泻, 腰 膝 酸 软, 夜 尿 增 多, 甚 则 水 湿 内 停, 泛 于 肌 肤, 日 久 正 气 难 复, 精 气 耗 损, 逐 渐 转 成 虚 劳 如 景 岳 全 书 泄 泻 指 出 : 肾 为 胃 关, 开 窍 于 二 阴, 所 以 二 便 之 开 闭, 皆 肾 脏 之 所 主, 今 肾 中 阳 气 不 足, 则 命 门 火 衰, 而 阴 寒 独 盛, 故 于 子 丑 五 更 之 后, 阳 气 未 4

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 复, 阴 气 盛 极 之 时, 即 令 人 洞 泻 不 止 也 (6) 气 血 瘀 滞 无 论 是 湿 邪 内 蕴, 还 是 脾 肾 亏 虚,CD 的 发 生 发 展 始 终 与 气 血 瘀 滞 密 切 相 关, 早 在 唐 宋 时 期, 王 清 任 唐 容 川 等 人 就 提 出 血 家 腹 痛, 多 是 淤 血 理 论 类 证 治 裁 痢 疾 认 为 : 症 由 胃 腑 湿 蒸 热 壅, 至 气 血 凝 结, 夹 糟 粕 积 滞, 迸 入 大 小 肠, 倾 瓜 脂 液, 化 脓 血 下 注 所 谓 久 病 必 瘀 是 指 气 滞 寒 凝 热 灼 气 虚 等 病 理 因 素 均 可 致 肠 腑 气 血 凝 滞, 血 败 肉 腐, 溃 败 成 疡 而 溃 疡 型 成 后, 气 血 阻 滞 更 加 严 重, 可 致 腹 部 痉 挛 疼 痛, 痛 处 固 定, 舌 紫, 脉 涩, 或 伴 瘀 斑 瘀 点 等 症 再 者, 瘀 血 不 去, 新 血 不 生, 瘀 血 愈 甚, 气 血 愈 虚, 因 而 病 程 迁 延, 缠 绵 难 愈 1.3 中 医 辨 证 论 治 归 纳 目 前, 国 内 中 医 药 界 对 克 罗 恩 病 的 辨 证 分 型 尚 未 完 全 达 成 一 致 的 共 识 有 学 者 将 其 分 为 5 型 即 湿 热 证 气 滞 证 脾 虚 证 阳 虚 证 瘀 血 证 [13-14] 湿 热 内 蕴 证 主 症 : 腹 痛 拒 按, 泄 泻 急 迫, 粪 色 黄 褐, 臭 秽, 肛 门 灼 热, 伴 烦 热, 口 渴, 小 便 黄 赤, 苔 黄 腻, 脉 滑 数 治 法 : 清 热 化 湿, 缓 急 止 痛 方 药 : 芍 药 汤 ( 素 问 病 机 气 宜 保 命 集 ) 加 减, 黄 芩 白 芍 炙 甘 草 黄 连 大 黄 槟 榔 当 归 木 香 等 肝 郁 脾 虚 证 主 证 : 多 因 情 志 不 舒 而 发 腹 痛 泄 泻, 以 胀 痛 为 主, 嗳 气 矢 气, 舌 淡 红, 脉 弦 治 法 : 疏 肝 理 气, 健 脾 和 中 方 药 : 痛 泻 要 方 ( 医 学 正 传 ) 加 减, 白 芍 白 术 陈 皮 防 风 等 脾 胃 虚 弱 证 主 症 : 腹 痛 绵 绵, 喜 温 喜 按, 大 便 溏 薄 或 泄 泻, 神 疲 乏 力, 面 色 萎 黄, 食 少 纳 呆, 舌 淡 苔 白, 脉 沉 细 治 法 : 健 脾 益 气, 化 湿 止 泻 方 药 : 参 芩 白 术 散 ( 太 平 惠 民 和 剂 局 方 ) 加 减, 党 参 白 术 茯 苓 山 药 扁 豆 薏 苡 仁 砂 仁 桔 梗 大 腹 皮 甘 草 等 脾 肾 阳 虚 证 主 症 : 五 更 泻 或 久 泻 不 愈, 脐 中 腹 痛, 喜 温 喜 按, 腰 膝 酸 软, 形 寒 肢 冷, 食 少 纳 差, 舌 质 淡 胖, 苔 白 润, 脉 沉 细 治 法 : 温 肾 健 脾, 收 涩 止 泻 方 药 : 四 神 丸 ( 证 治 准 绳 ) 加 味, 补 骨 脂 肉 豆 蔻 吴 茱 萸 五 味 子 附 子 党 参 白 术 炮 姜 甘 草 等 气 结 血 瘀 证 主 症 : 腹 块 坚 硬 不 移, 腹 痛 如 刺 如 绞, 剧 烈, 痛 有 定 处, 拒 按, 入 夜 尤 甚, 呕 血 或 黑 便, 舌 质 紫 黯 或 有 瘀 点 瘀 斑, 脉 弦 涩 治 法 : 活 血 化 瘀, 行 气 消 积 方 药 : 膈 下 逐 瘀 汤 ( 医 林 改 错 ) 加 减, 当 归 赤 芍 桃 仁 红 花 五 灵 脂 蒲 黄 乌 药 没 药 香 附 黄 芪 等 1.4 中 医 经 方 验 方 治 疗 及 现 代 医 学 研 究 白 头 翁 汤, 为 中 医 学 经 典 方 剂, 本 专 治 中 医 热 毒 痢, 现 借 鉴 用 于 治 疗 脓 血 便 或 热 像 明 显 的 炎 症 性 肠 病 患 者 陆 数 文 等 [15], 用 白 头 翁 汤 给 TNBS 造 模 的 小 鼠 灌 肠, 经 免 疫 组 化 5

第 一 部 分 理 论 概 述 Western blot 等 发 现, 白 头 翁 汤 可 抑 制 Smad7, 促 进 磷 酸 化 Smad3 表 达, 从 而 激 活 TGF-β/Smad3 信 号 通 路, 增 加 了 TGF-β 的 表 达 水 平, 对 IBD 急 性 期 大 鼠 发 挥 了 有 效 的 抗 炎 及 修 复 损 伤 的 作 用 的 能 力 大 黄 牡 丹 汤, 为 中 医 治 疗 肠 痈 初 期 的 特 色 方, 有 活 血 祛 瘀 兼 以 清 热 作 用, 今 可 延 展 到 治 疗 热 毒 蕴 肠, 气 血 瘀 滞 的 诸 多 疾 病, 其 中 包 括 炎 症 性 肠 病 王 青 等 [16], 用 TNBS 造 模 的 小 鼠 胃 饲 大 黄 牡 丹 汤 进 行 实 验, 然 后 分 别 检 测 正 常 组 造 模 组 及 大 小 剂 量 灌 药 组 的 血 清 TNF IL-1 IL-4 含 量, 通 过 分 析 得 出 大 黄 牡 丹 汤 低 高 剂 量 组 均 能 降 低 小 鼠 血 清 TNF-α 和 IL-1 水 平, 与 模 型 组 比 较 有 显 著 差 异, 说 明 大 黄 牡 丹 汤 可 以 通 过 降 低 模 型 组 小 鼠 TNF-α 和 IL-1 水 平 而 达 到 控 制 炎 症 的 目 的 清 香 散, 为 吴 仕 九 教 授 治 疗 湿 热 病 的 自 拟 方, 主 要 由 香 蕾 地 胆 草 柴 胡 黄 芩 白 术 茯 苓 白 芍 炙 甘 草 等 组 成 经 实 验 发 现, 清 香 散 能 抑 制 TNBS 模 型 大 鼠 NF-κB 活 性, 下 调 炎 症 介 质 TNF 与 IL-1 表 达, 抑 制 一 氧 化 氮 合 酶 (NOS) 活 力 及 一 氧 化 氮 (NO) 生 成, 增 强 组 织 清 除 氧 自 由 基 能 力, 上 述 作 用 是 其 治 疗 炎 症 性 肠 病 急 性 期 的 部 分 机 理 [17] 芪 仙 汤, 是 名 老 中 医 朱 良 春 用 于 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 的 经 验 方, 其 对 符 合 症 状 的 克 罗 恩 病 同 样 适 用 方 中 重 用 黄 芪, 补 气 健 脾, 为 君 药, 兼 有 升 阳 之 用, 可 防 止 久 泻 导 致 中 气 下 陷 配 伍 白 术, 辅 助 君 药 补 气 健 脾 兼 祛 湿 邪 ; 仙 鹤 草, 补 虚 健 脾 同 时 有 收 涩 止 泻, 活 血 止 血 止 痢 作 用, 共 为 臣 药 加 用 乌 梅 和 五 倍 子, 涩 肠 止 泻 ; 细 辛, 温 脾 助 运, 散 寒 止 痛, 共 为 佐 治 之 药 实 验 给 予 治 疗 组 对 照 组 IBD 患 者 口 服 加 灌 肠 芪 仙 汤 治 疗 与 口 服 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (SASP) 加 激 素 灌 肠 治 疗, 后 采 用 夹 心 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISA 法 ) 测 得 药 物 治 疗 后 患 者 血 清 TNF-α,IL-8 值, 并 与 健 康 组 比 较, 最 后 做 出 统 计 分 析 结 果 显 示, 治 疗 前, 两 组 患 者 的 血 清 TNF-α,IL-8 水 平 明 显 高 于 健 康 组 (P<0.01), 两 组 间 这 些 指 标 的 差 异 无 统 计 学 意 义 治 疗 后, 两 组 患 者 的 血 清 TNF-α,IL-8 含 量 明 显 下 降, 说 明 两 组 均 有 调 节 免 疫 的 作 用, 但 与 对 照 组 比 较, 以 治 疗 组 下 降 更 为 明 显, 与 对 照 组 比 较, 有 显 著 性 差 异 (P <0. 05), 提 示 芪 仙 汤 可 能 通 过 调 节 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 的 血 清 细 胞 因 子 TNF-α,IL-8 而 达 到 治 疗 作 用 [18] 乌 梅 丸, 伤 寒 论 中 云 : 厥 者, 乌 梅 丸 主 之, 又 主 久 痢 启 示 用 乌 梅 丸 汤 剂 加 减 亦 可 以 治 疗 病 程 迁 延 反 复 的 炎 症 性 肠 病 患 者 其 主 要 作 用 为 温 脾 暖 肾, 收 敛 止 泻 范 恒 等 分 别 用 乌 梅 丸 SASP 给 造 模 小 鼠 灌 肠, 经 ELISA 法 测 其 细 胞 因 子, 发 现 中 药 乌 梅 丸 及 西 药 SASP 治 疗 后,IL-6 IL-8 TNF-a 等 促 炎 细 胞 因 子 均 有 不 同 程 度 下 降,IL-10 等 抑 炎 细 胞 因 子 有 不 同 程 度 上 升, 其 中 乌 梅 丸 组 比 SASP 组 变 化 幅 度 大 (P<0.01 或 P<0.05) 它 们 作 用 机 理 与 它 们 的 免 疫 调 节 作 用 相 关, 这 已 通 过 多 数 实 验 和 临 床 所 证 实, 但 是 它 们 作 用 的 程 度 和 环 节 可 能 不 完 全 一 样 [19] 总 之, 从 中 药 治 疗 后 细 胞 因 子 发 生 改 变 可 以 推 测, 中 药 乌 梅 丸 可 总 体 上 调 细 胞 因 子 的 网 络 平 衡, 即 上 调 抗 炎 细 胞 因 子 ( 如 IL-10), 下 调 促 炎 细 胞 因 子 ( 如 IL-6 6

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 IL-8 TNF-α), 从 而 使 免 疫 功 能 恢 复 正 常, 控 制 持 续 扩 大 的 炎 症 反 应 而 达 到 治 疗 的 目 的 施 茵 等 人 认 为 克 罗 恩 病 属 于 中 医 学 腹 痛 泄 泻 等 范 畴 [20], 其 病 机 特 点 为 湿 热 蕴 结 肠 道, 气 血 壅 滞, 正 气 虚 衰, 而 气 滞 血 瘀 则 贯 穿 在 本 病 的 全 过 程 中 因 此 活 血 化 癖 清 热 利 湿 温 养 脾 胃 为 治 疗 本 病 之 大 法, 采 用 隔 药 饼 灸 疗 法 取 中 脱 气 海 足 三 里 天 枢 大 肠 俞 上 巨 虚 为 主 穴 治 疗 克 罗 恩 病, 取 得 了 一 定 的 疗 效 中 脘 乃 胃 之 募 穴 可 调 和 胃 气 祛 湿 化 浊 利 气 止 痛, 足 三 里 为 胃 之 下 合 穴, 具 有 理 脾 胃 化 湿 浊 调 气 血 止 痛 清 热 利 气 之 功 2. 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 认 识 及 治 疗 2.1 临 床 特 点 克 罗 恩 病 (Crohn s disease,cd) 是 一 种 病 因 尚 不 十 分 明 确 的 胃 肠 道 慢 性 非 干 酪 性 肉 芽 肿 性 疾 病 发 病 年 龄 多 在 15-40 岁, 但 首 次 发 作 可 出 现 在 任 何 年 龄, 男 女 发 病 比 例 相 近 病 变 部 位 多 见 于 回 肠 末 段 和 邻 近 结 肠, 但 从 口 腔 至 肛 门 各 段 消 化 道 均 可 受 累, 内 镜 下 可 见 病 变 呈 节 段 性 分 布, 可 见 裂 隙 样 溃 疡 及 鹅 卵 石 样 改 变 临 床 表 现 以 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 和 肠 梗 阻 为 主 要 特 点, 可 伴 有 发 热 贫 血 营 养 不 良 及 关 节 皮 肤 眼 口 腔 粘 膜 肝 脏 等 肠 外 损 害 本 病 有 终 生 复 发 倾 向, 重 症 患 者 常 迁 延 不 愈, 预 后 较 差 本 病 在 欧 美 国 家 多 见, 我 国 本 病 发 病 率 不 高, 但 近 年 来 有 明 显 增 加 趋 势 2.2 发 病 病 因 及 发 病 机 制 CD 的 病 因 及 发 病 机 制 迄 今 未 明, 目 前 认 为 可 能 系 多 种 因 素 的 综 合 作 用, 主 要 包 括 环 境 感 染 遗 传 以 及 免 疫 等 因 素 (1) 环 境 因 素 近 年 来 CD 的 发 病 率 持 续 增 高, 这 一 现 象 首 先 出 现 在 经 济 发 达 的 欧 美 国 家, 继 而 发 展 到 日 本, 近 年 来 我 国 CD 的 发 病 率 也 有 上 升 趋 势 有 学 者 认 为, 随 着 人 类 饮 食 及 周 围 环 境 的 越 发 清 洁, 使 幼 儿 时 期 的 我 们 暴 露 于 致 病 原 下 的 机 会 越 来 越 少, 这 使 我 们 的 肠 道 免 疫 系 统 未 能 受 到 病 原 体 的 预 先 激 活, 所 以 在 以 后 的 生 活 中 针 对 病 原 体 不 易 产 生 有 效 的 免 疫 反 应 曾 有 学 者 报 道, 低 年 龄 CD 的 发 病 率 与 当 地 富 裕 程 度 相 关, 并 且 富 裕 程 度 的 越 高 发 病 的 相 对 风 险 越 高 [21] 另 有 研 究 称 CD 的 发 病 与 某 些 食 物 有 关 [22] 因 CD 在 组 织 学 上 与 小 肠 结 核 相 似, 所 以 有 学 者 猜 想 存 在 某 些 与 分 枝 杆 菌 结 构 类 似 的 抗 原 促 使 了 CD 的 发 生 一 些 食 物 添 加 剂 如 乳 化 剂 增 稠 剂 增 塑 剂 等 与 分 枝 杆 菌 有 着 相 同 的 脂 类 结 构, 因 此 这 些 物 质 被 怀 疑 参 与 促 发 了 与 结 核 分 枝 杆 菌 相 同 的 级 联 反 应, 激 发 了 促 炎 性 因 子 的 生 成 除 了 以 上 因 素, 研 究 证 实 吸 烟 与 CD 的 恶 化 也 有 一 定 关 系, 其 机 理 可 能 是 通 过 血 栓 形 成 7

第 一 部 分 理 论 概 述 及 促 发 血 管 炎 症 等 作 用 增 加 CD 的 易 感 性, 有 研 究 表 明 戒 烟 可 明 显 改 善 CD 患 者 病 情 [23] (2) 感 染 因 素 CD 与 肠 结 核 沙 门 菌 志 贺 菌 等 引 起 的 细 菌 性 肠 病 相 似, 所 以 推 测 感 染 可 能 是 CD 的 病 因 之 一 对 于 感 染 因 素 与 CD 发 病 的 关 系 目 前 研 究 已 很 广 泛, 但 至 今 还 没 有 足 够 的 依 据 证 明 一 种 微 生 物 可 作 为 CD 的 特 异 性 病 原 体 随 着 研 究 的 深 入, 肠 道 菌 群 及 其 产 物 与 CD 发 病 的 关 系 逐 渐 成 为 研 究 的 热 点 [24] 1 肠 道 菌 群 70 年 代,Mitchell 试 验 在 小 鼠 体 内 接 种 克 罗 恩 病 患 者 肠 组 织, 成 功 诱 发 出 小 鼠 肠 道 的 肉 芽 肿 性 炎 症 [25], 因 此 其 认 为 IBD 患 者 的 肠 组 织 中 可 能 存 在 某 种 特 异 性 病 原 体, 这 一 大 胆 猜 测 引 发 了 人 们 寻 找 病 原 体 的 广 泛 兴 趣 之 后,CD 的 致 病 相 关 细 菌 被 不 断 分 离 出 来, 如 布 鲁 杆 菌 耶 氏 森 菌 以 及 弯 曲 菌 等 到 了 90 年 代,Horin 等 人 利 用 克 罗 恩 病 患 者 结 肠 粘 膜 培 养 克 雷 伯 菌 [26], 结 果 发 现 21% 的 CD 患 者 肠 粘 膜 中 克 雷 伯 菌 阳 性, 而 对 照 组 仅 有 1% 为 阳 性 随 后 Cartun 等 人 又 对 克 罗 恩 病 患 者 肠 粘 膜 中 大 肠 杆 菌 和 链 球 菌 进 行 了 免 疫 组 化 检 测 [27], 发 现 有 2/3 克 罗 恩 病 患 者 为 阳 性, 并 且 阳 性 部 位 多 位 于 CD 患 者 肠 组 织 的 溃 疡 瘘 管 等 病 变 部 位 除 了 以 上 被 检 测 出 的 细 菌 外, 一 些 真 菌 也 被 证 实 在 CD 患 者 结 肠 中 显 著 增 高 另 有 学 者 认 为 CD 是 由 针 对 自 身 正 常 肠 道 菌 群 的 异 常 免 疫 反 应 引 起 的 [28] 有 研 究 人 员 在 培 养 CD 患 者 的 肠 系 膜 淋 巴 结 和 肠 绒 毛 时 发 现 有 56% 的 CD 患 者 有 肠 道 细 菌 感 染, 而 正 常 对 照 组 只 有 17% 为 阳 性 [29] 另 外 一 些 研 究 强 调 了 正 常 肠 道 粘 膜 和 肠 道 固 有 菌 群 之 间 相 互 作 用 的 重 要 性, 提 示 机 体 对 正 常 菌 群 的 免 疫 耐 受 缺 失 可 能 诱 发 会 CD 2 细 菌 产 物 至 今, 尚 无 研 究 说 明 一 种 细 菌 可 特 异 性 导 致 克 罗 恩 病 的 发 生, 但 已 有 实 验 证 实 肠 道 菌 群 及 其 产 物 在 CD 的 发 病 中 起 到 重 要 作 用 有 研 究 人 员 在 大 鼠 肠 壁 注 入 链 球 菌 细 胞 壁 产 物, 成 功 诱 发 了 大 鼠 肠 道 的 肉 芽 肿 性 炎 症 [30] 由 此 可 见, 肠 道 细 菌 产 物 可 激 活 炎 症 介 质, 诱 导 组 织 炎 症 的 产 生 在 这 些 细 菌 产 物 中, 脂 多 糖 ((LPS) 肽 聚 多 糖 (PG-PS) 和 N- 甲 基 蛋 氨 酞 寡 肽 (FMLP) 研 究 的 最 为 广 泛 脂 多 糖 (LPS) 是 革 兰 阴 性 菌 外 膜 的 主 要 成 分, 由 类 脂 A 中 央 多 糖 和 寡 聚 糖 链 组 成, 其 由 死 亡 的 细 菌 分 解 而 释 放 于 肠 道 LPS 的 类 脂 A 部 分 可 通 过 激 活 细 胞 因 子 和 补 体 促 进 前 凝 血 因 子 的 合 成 等 机 制 来 调 节 吞 噬 细 胞 的 作 用 此 外,LPS 还 是 B 淋 巴 细 胞 的 多 克 隆 促 有 丝 分 裂 剂 ; 并 且 通 过 LPS 刺 激 巨 噬 细 胞 可 促 使 细 胞 因 子 产 物 增 多 ; 而 炎 症 急 性 阶 段 的 反 应 物 LPS 连 接 蛋 白 有 上 调 炎 症 反 应 的 作 用 肽 聚 多 糖 (PG-PS) 为 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 阴 性 菌 细 胞 壁 结 构 中 的 多 聚 体 成 分, 由 肽 链 交 叉 相 连, 它 和 LPS 一 样, 由 死 亡 的 细 菌 分 解 而 释 放, 并 且 可 被 青 霉 素 类 抗 生 素 破 坏 低 浓 度 8

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 抗 生 素 使 细 菌 处 于 亚 致 死 状 态 时 所 分 泌 的 可 溶 性 PG-PS 能 刺 激 所 有 的 炎 症 反 应 和 T B 淋 巴 细 胞 参 与 免 疫 反 应 而 将 PG-PS 注 入 肠 壁, 即 可 导 致 肠 道 全 层 的 肉 芽 肿 性 炎 症 隐 窝 脓 肿 和 裂 隙 状 溃 疡 等 肠 道 慢 性 炎 症 反 应 PG-PS 持 续 存 在 于 组 织 中, 就 可 使 组 织 的 慢 性 炎 症 持 续 存 在 N- 甲 基 蛋 氨 酞 寡 肽 (FMLP) 可 由 大 肠 杆 菌 等 多 种 肠 道 细 菌 分 泌 现 已 有 研 究 证 实 FMLP 可 由 大 肠 杆 菌 SOS 操 纵 子 控 制 合 成 细 菌 可 使 组 织 氧 化 受 损, 随 之 氧 自 由 基 增 加, 氧 自 由 基 可 激 活 SOS 基 因, 从 而 使 FMLP 合 成 分 泌 增 多, 进 而 刺 激 宿 主 的 防 御 反 应 FMLP 可 被 肠 道 中 的 肽 酶 分 解, 而 在 CD 患 者 肠 腔 中 肽 酶 明 显 减 少, 因 此 FMLP 的 降 解 减 少, 含 量 增 多, 炎 症 反 应 增 强 LPS PG-PS FMLP 三 者 虽 然 结 构 不 同, 但 它 们 在 炎 症 反 应 中 同 样 起 到 增 效 剂 的 作 用, 并 且 可 表 现 出 一 定 的 协 同 作 用 在 FMLP 刺 激 下,LPS 能 促 使 单 核 细 胞 释 放 更 多 的 超 氧 离 子, 而 LPS 又 能 使 PG-PS 引 起 的 炎 症 加 重 目 前, 细 菌 及 其 产 物 的 促 炎 机 制 主 要 总 结 为 以 下 两 种 情 况 : 一, 当 肠 粘 膜 上 皮 屏 障 完 好 时, 肠 道 集 合 淋 巴 结 特 异 的 上 皮 细 胞 和 组 织 淋 巴 滤 泡 传 送 大 分 子 物 质, 从 而 控 制 了 粘 膜 的 免 疫 反 应, 细 菌 及 细 菌 产 物 不 能 穿 透 上 皮 屏 障, 不 会 引 起 肠 内 外 炎 症 [31] 二, 当 损 伤 因 子 破 坏 了 肠 粘 膜 的 完 整 性, 肠 上 皮 处 于 泄 漏 状 态, 肠 腔 内 细 菌 及 其 产 物 就 能 侵 入 肠 壁, 导 致 肠 道 炎 症 甚 至 肠 溃 疡 ; 若 细 菌 产 物 进 入 淋 巴 循 环, 则 会 引 起 肠 外 表 现 ; 进 入 关 节 皮 肤 眼 肝, 则 会 引 起 相 应 部 位 的 慢 性 炎 症 (3) 遗 传 因 素 根 据 大 量 临 床 资 料 分 析 发 现, 克 罗 恩 病 患 者 的 亲 属 发 病 率 远 高 于 普 通 人 群, 同 卵 双 生 子 共 患 率 高 于 双 卵 双 生 子, 并 且 白 种 人 的 发 病 率 明 显 高 于 有 色 人 种 这 些 现 象 提 示 本 病 的 发 病 存 在 遗 传 易 感 性, 并 且 有 明 显 的 家 族 聚 集 性 和 种 族 差 异 究 其 遗 传 方 式,CD 并 不 符 合 常 染 色 体 的 显 性 或 隐 性 遗 传, 猜 想 其 可 能 是 由 多 基 因 位 点 调 控 的 遗 传 性 疾 病 为 此, 世 界 各 国 研 究 人 员 对 CD 基 因 进 行 了 大 量 的 探 索,1996 年,CD 基 因 的 第 一 个 易 感 位 点 终 于 被 证 实, 即 IBD1 位 点 [32] [33-34] 2001 年 两 个 研 究 小 组 同 时 都 指 出 IBD1 位 点 的 NOD2/CARD15 基 因 与 西 方 白 种 人 CD 的 发 病 明 显 相 关 [35] 后 又 有 进 一 步 研 究 发 现 NOD2/CARD15 基 因 上 的 三 个 SNP 位 点 (R702W,G908R,3O20sinC) 是 西 方 白 种 人 CD 发 病 的 易 感 基 因, 并 且 在 德 国 英 国 及 美 国 人 群 中 均 得 到 验 证 [36-37] 通 过 有 关 分 析 证 实,NOD2/CARD15 基 因 上 任 意 一 个 SNP 位 点 突 变 都 能 增 加 白 种 人 克 罗 恩 病 发 病 的 风 险 [38] NOD2 基 因 位 于 第 16 条 染 色 体 着 丝 点 附 近 的 16q12, 主 要 表 达 于 巨 噬 细 胞, 能 对 来 源 于 细 菌 的 致 病 原 起 相 应 作 用, 并 且 其 可 调 节 NF-KB 信 号 通 路 和 巨 噬 细 胞 凋 亡 NOD2 基 因 突 变 可 导 致 人 体 对 细 菌 及 其 产 物 的 先 天 性 免 疫 反 应 减 弱, 而 过 度 激 活 特 异 性 的 继 发 性 免 疫 反 应 在 欧 美 国 家,CD 患 者 的 NOD2 基 因 突 变 率 在 17% 以 上, 而 正 常 人 中 NOD2 基 因 突 变 率 仅 有 5% 但 在 亚 洲 人 群 的 研 究 中, 并 未 发 现 上 述 3 个 SNP 位 点 [39-41], 说 明 亚 洲 人 与 西 方 人 在 CD 发 病 中 存 在 种 族 差 异, 在 亚 洲 人 群 中 可 9

第 一 部 分 理 论 概 述 能 存 在 着 其 它 克 罗 恩 病 的 易 感 基 因 同 样 有 研 究 发 现 日 本 与 高 加 索 地 区 克 罗 恩 病 患 者 的 CARD15 变 异 体 不 存 在 任 何 共 同 点 [42], 这 也 证 实 了 在 IBD 的 基 因 易 感 性 方 面 存 在 人 种 的 差 异 另 外,Ban A. 等 人 还 发 现 CD 的 发 病 率 与 人 群 分 布 的 地 理 位 置 也 有 一 定 关 系 [43] 总 而 言 之,NOD2 基 因 突 变 仅 在 17% 左 右 的 西 方 CD 患 者 中 得 到 证 实, 而 事 实 上 克 罗 恩 病 的 遗 传 易 感 性 涉 及 的 基 因 位 点 还 有 很 多, 这 些 易 感 基 因 还 有 待 我 们 进 一 步 研 究 探 索 (4) 免 疫 因 素 免 疫 因 素 在 IBD 发 病 中 的 作 用 是 肯 定 的, 临 床 研 究 显 示 本 病 的 主 要 病 理 改 变 与 迟 发 型 变 态 反 应 的 病 理 改 变 类 同 ; 在 组 织 培 养 中, 患 者 的 淋 巴 细 胞 对 正 常 结 肠 上 皮 细 胞 有 细 胞 毒 作 用 ; 患 者 血 清 中 有 抗 结 肠 上 皮 细 胞 抗 体 或 病 变 组 织 中 存 在 抗 原 抗 体 复 合 物, 并 多 伴 有 关 节 炎 等 发 肠 外 表 现 ; 最 近 还 发 现 克 罗 恩 病 患 者 血 清 中 存 在 啤 酒 酵 母 菌 抗 体, 出 现 率 大 约 63%, 而 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 血 清 中 未 发 现 该 抗 体, 认 为 此 抗 体 可 能 为 CD 的 特 异 性 抗 体 [44] 这 些 无 疑 都 佐 证 了 CD 发 病 与 免 疫 因 素 有 关 因 为 胃 肠 道 内 存 在 着 大 量 的 抗 原 物 质, 其 中 包 括 致 病 菌 正 常 菌 群 毒 素 病 毒 食 物 等, 所 以 CD 的 免 疫 反 应 主 要 在 胃 肠 道 中 被 激 活, 所 有 这 些 肠 内 容 物 都 可 能 是 潜 在 的 免 疫 源, 在 这 些 肠 内 容 物 的 诱 发 下, 肠 粘 膜 的 通 透 性 增 加, 肠 上 皮 屏 障 遭 到 破 坏, 致 使 肠 道 炎 症 的 发 生 致 CD 发 病 的 免 疫 机 制 至 今 尚 不 十 分 明 确, 经 典 理 论 认 为 正 常 消 化 道 黏 膜 中 存 在 的 T 辅 助 细 胞 亚 群 (Thelper,Th) 可 启 动 针 对 细 胞 外 致 病 原 的 免 疫 与 炎 症 反 应 Th 细 胞 按 照 功 能 主 要 分 为 Thl 和 Th2 两 个 亚 型,Thl 针 对 CD 起 免 疫 应 答 作 用,Th2 针 对 UC 起 作 用, 并 且 人 们 对 IBD 中 Th1/Th2 反 应 失 衡 深 信 不 疑 而 近 年 来 较 为 公 认 的 看 法 为 Treg/Th17 平 衡 失 调 理 论 现 在 研 究 认 为 活 化 的 CD4+T 细 胞 亚 群 调 节 性 T 细 胞 (regulatory T cell,treg) 和 辅 助 性 T 细 胞 17(The lper17 cells,th17) 在 IBD 的 发 病 中 也 起 着 重 要 作 用 Treg 细 胞 由 初 始 CD4+T 细 胞 在 转 化 生 长 因 子 -β(transforming growth factor-β,tgf-β) 作 用 下 诱 导 分 化 产 生, 依 赖 特 异 性 转 录 因 子 Foxp3 以 维 持 稳 定 表 达, 并 通 过 细 胞 - 细 胞 间 直 接 接 触 和 释 放 IL-10 TGF-β 等 细 胞 因 子 而 抑 制 自 身 反 应 性 T 细 胞 的 增 殖 活 化, 维 持 自 身 免 疫 耐 受 [45] Th17 细 胞 由 初 始 CD4+T 细 胞 在 TGF-β 和 IL-6 或 IL-21 的 诱 导 下 分 化 而 成, 并 在 IL-23 的 参 与 下 稳 定 表 达, 分 化 成 熟 的 Th17 细 胞 以 表 达 IL-17A 为 主 要 特 征, 有 实 验 证 明, 三 硝 基 苯 磺 酸 ( TNBS) 诱 导 的 结 肠 炎 模 型 小 鼠, 用 IL-17RA IgG1 混 合 蛋 白 封 闭 IL-17R 能 有 效 地 减 弱 黏 膜 上 的 炎 症 并 阻 止 由 TNBS 引 起 的 体 重 减 轻, 说 明 IL-17 在 TNBS 诱 导 的 肠 炎 的 病 程 中 起 至 关 重 要 的 作 用 [46] 同 时 成 熟 的 Th17 细 胞 也 分 泌 IL-17F IL-22 IL-21 IL-6 TNF 等 细 胞 因 子 参 与 免 疫 应 答 过 程 [47-48] Treg 细 胞 和 Th17 细 胞 在 功 能 上 互 相 对 抗, 介 导 免 疫 耐 受 的 Treg 与 介 导 炎 性 反 应 的 Th17 之 间 的 相 互 对 抗 作 用 使 得 机 体 在 生 理 状 况 下 能 维 持 免 疫 的 稳 定 状 态 当 机 体 存 在 炎 性 反 应 或 者 自 身 免 疫 性 疾 病 时, 一 些 细 胞 因 子 的 过 度 表 达 或 表 达 缺 陷 将 影 响 初 始 T 细 胞 的 分 化 格 10

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 局, 破 坏 Treg/Th17 平 衡, 从 而 引 发 一 系 列 的 炎 性 反 应 Foxp3 特 异 性 表 达 在 Treg 中, 可 有 效 地 预 防 IBD 的 发 生 本 课 题 组 前 期 通 过 检 测 IBD 患 者 外 周 血 Treg 和 Foxp3 的 表 达 水 平, 发 现 IBD 患 者 体 内 Treg 和 Foxp3 的 表 达 水 平 明 显 低 于 正 常 对 照 组, 且 活 动 期 低 于 缓 解 期 [49] 由 此 可 说 明 Foxp3 表 达 的 减 少 可 引 起 Treg/Th17 平 衡 失 调, 促 发 或 加 重 炎 症 反 应 另 有 实 验 证 明 IL-23 在 IBD 的 发 病 过 程 中 必 不 可 少,IL-23 主 要 影 响 结 肠 黏 膜 中 Treg 细 胞 的 数 量,IL-23 表 达 增 加 时 Treg 的 数 量 则 会 明 显 减 少, 而 Th 细 胞 的 功 能 将 会 增 强 [50] 目 前 对 CD 病 因 和 发 病 机 制 的 认 识 可 概 括 为 : 感 染 饮 食 等 环 境 因 素 作 用 于 有 遗 传 易 感 性 的 人 群, 在 肠 道 菌 群 的 参 与 下, 启 动 了 免 疫 及 非 免 疫 系 统, 最 终 导 致 免 疫 反 应 和 炎 症 过 程, 可 能 由 于 抗 原 的 持 续 刺 激 和 ( 或 ) 免 疫 调 节 紊 乱, 这 种 炎 症 反 应 表 现 出 过 度 亢 进 和 难 以 自 限 2.3 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 治 疗 至 今, 克 罗 恩 病 仍 只 是 一 种 病 情 可 控, 但 尚 不 能 完 全 治 愈 的 疾 病 目 前 针 对 CD 的 治 疗 包 括 采 用 抗 炎 与 调 节 免 疫 两 大 类 方 法 其 经 典 的 治 疗 用 药 包 括 :1. 氨 基 水 杨 酸 类 : 包 括 柳 氮 磺 吡 啶 (SASP) 及 5- 氨 基 水 杨 酸 (5-ASA) 柳 氮 磺 吡 啶 是 最 早 用 于 治 疗 克 罗 恩 病 的 药 物, 其 经 结 肠 细 菌 的 作 用 分 解 为 5-ASA 起 效, 迄 今 已 有 多 次 权 威 试 验 证 明 SASP 可 更 有 效 的 诱 导 缓 解 CD 病 情, 其 治 疗 左 半 结 肠 CD 效 果 更 佳 SASP 副 作 用 有 恶 心 腹 泻 皮 疹 头 痛 溶 血 性 贫 血 骨 髓 抑 制 或 便 血 增 加 近 年 来,5- 氨 基 水 杨 酸 因 副 作 用 相 对 较 小, 且 易 保 证 肠 道 内 的 药 物 浓 度, 长 期 使 用 耐 受 性 良 好, 其 在 临 床 越 来 越 受 到 青 睐, 但 5-ASA 也 偶 可 见 一 些 不 良 反 应, 例 如 肾 毒 性, 腹 泻, 免 疫 过 敏 源 性 急 性 胰 腺 炎 等, 并 且 有 研 究 分 析 表 明,5-ASA 对 药 物 缓 解 后 预 防 复 发 的 效 果 并 不 明 显, 所 以 有 学 者 建 议 5-ASA 不 作 为 CD 的 维 持 治 疗 2. 皮 质 醇 激 素 : 是 诱 导 中 - 重 度 CD 患 者 临 床 缓 解 的 最 有 效 药 物, 但 由 于 其 全 身 性 作 用 及 抑 制 内 源 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 的 副 作 用, 使 其 疗 效 发 挥 受 到 阻 碍 激 素 的 主 要 副 作 用 有 : 满 月 脸 水 牛 背, 水 肿 痤 疮 情 绪 改 变 糖 耐 量 异 常 儿 童 生 长 迟 缓 骨 质 疏 松 白 内 障 高 血 压 等 另 外, 激 素 治 疗 仅 对 急 性 期 患 者 有 快 速 的 疗 效, 而 在 维 持 治 疗 方 面 缺 乏 可 靠 性, 因 此 在 减 量 过 程 中 很 容 易 引 起 引 起 复 发, 不 作 为 长 期 治 疗 CD 的 推 荐 药 物 激 素 治 疗 期 间 建 议 补 充 维 生 素 D 和 钙 以 防 骨 质 疏 松 3. 免 疫 抑 制 剂 : 适 用 于 对 氨 基 水 杨 酸 类 和 皮 质 醇 激 素 治 疗 无 效 者 硫 唑 嘌 呤 在 体 内 代 谢 为 6MP, 对 难 治 性 克 罗 恩 病 有 诱 导 和 维 持 缓 解 作 用, 并 且 对 瘘 管 闭 合 以 及 对 肠 部 分 切 除 术 后 的 维 持 治 疗 有 良 好 疗 效, 其 还 可 合 并 减 少 药 物 用 量 应 用 免 疫 抑 制 剂 有 诱 发 胰 腺 炎 骨 髓 抑 制 肝 损 伤 诱 发 肿 瘤 等 风 险, 所 以 不 宜 用 于 肿 瘤 高 危 人 群 及 妊 娠 妇 女 4. 其 它 : 包 括 抗 生 素 治 疗 肠 道 益 生 菌 治 疗 以 及 外 科 手 术 等 (1) 活 动 期 治 疗 回 结 肠 型 CD 1 轻 度 : 口 服 足 量 的 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (SASP)3-4g/d, 或 服 用 5- 氨 基 水 杨 酸 (5-ASA) 作 为 初 始 治 疗 有 条 件 者 可 口 服 布 地 奈 德 9mg/d 2 中 度 : 糖 皮 质 激 素 作 为 初 11

第 一 部 分 理 论 概 述 始 治 疗 药 物, 常 口 服 波 尼 松 30-40mg/d, 也 可 用 布 地 奈 德 合 并 感 染 时 加 用 抗 生 素 治 疗, 如 环 丙 沙 星 500-1000mg/d[ 或 10-20mg/(kg d)] 或 甲 硝 唑 800-1200mg/d 不 推 荐 5-ASA 3 重 度 : 首 先 使 用 糖 皮 质 激 素, 静 脉 滴 注 氢 化 可 的 松 300mg/d 或 甲 基 泼 尼 松 龙 48mg/d 早 期 复 发 激 素 治 疗 无 效 或 激 素 依 赖 者 需 加 用 硫 唑 嘌 呤 (AZA)1.5-2.5mg/(kg d) 或 6- 巯 基 嘌 呤 (6-MP) 0.75-1.5mg/(kg d) 不 能 耐 受 者 可 改 为 甲 氨 蝶 吟 (MTX) 每 周 15-25mg, 肌 内 注 射 这 类 药 物 起 效 缓 慢, 有 发 生 骨 髓 抑 制 等 严 重 不 良 反 应 的 危 险, 应 密 切 监 测 上 述 药 物 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 者 应 对 手 术 治 疗 进 行 评 估, 或 有 条 件 的 可 使 用 英 夫 利 昔 (infliximab)5-10mg/kg, 控 制 发 作 一 般 需 静 脉 滴 注 3 次, 用 法 可 参 考 相 关 文 献 说 明 结 肠 型 CD 1 轻 中 度 可 选 用 SASP 或 5-ASA, SASP 有 效 但 不 良 反 应 多 或 可 在 治 疗 开 始 即 使 用 糖 皮 质 激 素 远 段 病 变 可 辅 以 局 部 治 疗 2 重 度 药 物 选 择 同 重 度 回 结 肠 型 小 肠 型 CD 1 轻 度 : 回 肠 病 变 可 用 足 量 的 5-ASA 控 释 剂 ; 广 泛 性 小 肠 CD, 营 养 治 疗 作 为 主 要 治 疗 方 法 2 中 重 度 : 使 用 糖 皮 质 激 素 ( 最 好 是 布 地 奈 德 ) 和 抗 生 素, 推 荐 加 用 AZA 或 6-MP, 不 能 耐 受 者 可 改 为 MTX 营 养 支 持 治 疗 则 作 为 重 要 辅 助 治 疗 措 施 如 上 述 治 疗 无 效, 则 考 虑 应 用 infliximab 或 手 术 治 疗 其 他 情 况 : 累 及 胃 十 二 指 肠 者 治 疗 与 小 肠 型 CD 相 同, 可 加 用 质 子 泵 抑 制 剂 ; 肛 门 病 变, 如 肛 瘘 时 抗 生 素 为 第 一 线 治 疗 用 药,AZA 6-MP infliximab 对 活 动 性 病 变 有 疗 效, 或 加 用 脓 肿 引 流 皮 下 置 管 等 其 他 部 位 屡 管 形 成 者 治 疗 与 上 述 中 重 度 的 诱 导 缓 解 方 案 相 同, 亦 可 考 虑 应 用 infliximab 和 手 术 治 疗, 具 体 方 案 因 人 而 异 (2) 缓 解 期 治 疗 缓 解 期 患 者 强 调 戒 烟 治 疗 首 次 药 物 治 疗 取 得 缓 解 者, 可 用 5-ASA 维 持 缓 解, 药 物 剂 量 与 诱 导 缓 解 的 剂 量 相 同 ; 反 复 频 繁 复 发 和 ( 或 ) 病 情 严 重 者, 在 使 用 糖 皮 质 激 素 诱 导 缓 解 时, 应 加 用 AZA 或 6-MP, 并 在 取 得 缓 解 后 继 续 以 AZA 或 6-MP 维 持 缓 解, 不 能 耐 受 者 可 改 用 小 剂 量 MTX; 使 用 infliximab 诱 导 缓 解 者 推 荐 继 续 定 期 使 用 以 维 持 缓 解, 但 最 好 与 其 他 药 物, 如 免 疫 抑 制 剂 联 合 使 用 上 述 维 持 缓 解 治 疗 用 药 时 间 不 定, 一 般 为 3-5 年 甚 至 更 长 3 总 结 目 前, 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 仍 以 三 大 传 统 药 物 ( 氨 基 水 杨 酸 类 皮 质 醇 激 素 免 疫 抑 制 剂 ) 为 主, 然 而 其 疗 效 并 不 能 让 人 满 意, 并 且 长 期 用 药 将 产 生 诸 多 不 良 反 应, 为 此 人 们 不 停 的 在 寻 求 新 的 治 疗 方 法 随 着 研 究 的 深 入, 很 多 新 药 应 运 而 生, 例 如 单 克 隆 抗 体 微 生 态 制 剂 等 虽 然 这 些 新 的 治 疗 方 法 的 疗 效 和 安 全 性 还 不 很 确 定, 但 是 它 们 无 疑 为 克 罗 恩 病 的 治 疗 创 造 了 新 的 思 路 其 中, 中 西 医 结 合 的 治 疗 方 法 也 是 克 罗 恩 病 临 床 治 疗 研 究 的 热 点 之 一, 不 过 这 还 需 不 断 的 进 行 大 量 临 床 与 基 础 研 究, 最 终 达 到 全 面 提 高 克 罗 恩 病 患 者 生 活 质 量 的 目 标 12

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 1. 病 例 选 择 第 二 部 分 临 床 研 究 随 机 选 取 南 京 市 鼓 楼 医 院 2006.01.01-2009.12.31 门 诊 及 住 院 中 度 克 罗 恩 病 患 者 58 例 纳 入 本 研 究 入 选 病 例 随 机 分 成 中 药 治 疗 组 和 西 药 治 疗 对 照 组, 其 中 中 药 治 疗 组 28 例, 西 药 治 疗 对 照 组 30 例 所 有 患 者 的 诊 断 参 照 中 华 医 学 会 2000 年 全 国 炎 症 性 肠 病 学 术 研 讨 [51] 会 ( 成 都 会 议 ) 制 定 的 标 准 及 2007 年 济 南 会 议 制 定 的 标 准 [52] New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 五 号 带 格 式 的 : 正 文, 左, 段 落 间 距 段 前 : 0 磅, 段 后 : 0 磅, 行 距 : 单 倍 行 距 1.1 入 选 标 准 (1) 中 度 活 动 期 克 罗 恩 病 患 者, 简 化 CDAI 评 分 在 5-8 分 (2) 性 别 不 限, 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书 时 年 龄 大 于 15 岁, 小 于 70 岁 (3) 受 试 者 可 以 理 解 本 试 验 的 知 情 同 意 内 容 并 自 愿 签 署 书 面 知 情 同 意 书 1.2 排 除 标 准 (1) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 服 用 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 者 : 包 括 服 用 美 沙 拉 嗪 3.0g/d 者, 或 服 用 柳 氮 磺 胺 吡 啶 4.5g/d 者 ; (2) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 使 用 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 灌 肠 治 疗 者 : 包 括 使 用 美 沙 拉 嗪 灌 肠 剂 者, 或 使 用 柳 氮 磺 胺 吡 啶 栓 剂 者 ; (3) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 使 用 皮 质 醇 激 素 者 : 包 括 使 用 口 服 剂 灌 肠 剂 栓 剂 注 射 剂 者 ; (4) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 90 天 内 使 用 免 疫 调 节 剂 者 ; (5) 对 美 沙 拉 嗪 制 剂 等 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 过 敏 者 ; (6) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 接 受 单 采 红 细 胞 者 ; (7) 有 严 重 肝 肾 功 能 异 常 者 :SGOT 或 SGPT>1.5 正 常 值 上 限,BUN 或 Cr>1.5 倍 正 常 值 上 限 ; (8) 有 严 重 心 肺 疾 病 或 病 史 者 ; (9) 有 严 重 造 血 系 统 疾 病 或 病 史 者 ; (10) 合 并 有 恶 性 肿 瘤 的 患 者 ; (11) 妊 娠 哺 乳 期 患 者, 或 试 验 期 间 希 望 怀 孕 的 患 者 ; 13

第 二 部 分 临 床 研 究 (12) 在 取 得 知 情 同 意 书 前 6 个 月 内 应 用 过 其 他 临 床 试 验 药 物 者 ; (13) 其 他 由 研 究 者 判 断 不 适 合 参 加 本 次 临 床 试 验 者 2. 实 验 设 计 及 实 验 方 案 选 择 2.1 实 验 设 计 选 取 病 情 为 中 度 的 CD 患 者, 入 选 受 试 者 随 机 分 为 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 联 合 SASP( 或 5-ASA); 西 药 对 照 组 用 药 为 SASP( 或 5-ASA) 联 合 强 的 松 终 点 识 别 为 观 察 4 周 后 的 有 效 性 2.2 病 情 判 定 首 先 根 据 患 者 就 诊 时 的 临 床 表 现, 依 照 全 国 IBD 会 议 制 定 的 标 准 将 CD 分 为 轻 度 中 度 和 重 度 轻 度 : 无 全 身 症 状 腹 部 压 痛 包 块 及 梗 阻 者 ; 中 度 : 介 于 轻 度 和 重 度 之 间 ; 重 度 : 有 明 显 腹 痛 腹 泻 及 全 身 症 状 与 并 发 症 者 然 后 根 据 各 项 指 标 对 不 同 症 状 进 行 计 分, 最 后 采 用 简 化 CDAI 疾 病 活 动 指 数 进 行 综 合 评 分, 总 分 为 各 项 之 和, 4 分 为 症 状 缓 解 期,5-8 分 为 中 度 活 动 期, 9 分 为 重 度 活 动 期 2.3 分 组 及 方 案 选 择 本 研 究 采 取 随 机 对 照 试 验, 选 取 中 度 活 动 其 患 者 随 机 分 为 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 + 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA), 简 称 KKL+ASA; 西 药 对 照 组 用 药 为 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA)+ 强 的 松 (P), 简 称 ASA+P 具 体 分 组 及 用 药 见 表 1 表 1 分 组 及 具 体 给 药 方 法 分 组 对 照 组 : SASP( 或 5-ASA)+ 强 的 松 (ASA+P) 溃 克 灵 治 疗 组 : 给 药 SASP 1.0 qid( 或 5-ASA 1.0 tid), 强 的 松 lmg/kg SASP 1.0 qid( 或 5-ASA 1.0 tid), 中 药 100m1/d 口 服 14 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 表 格 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 缩 进 : 首 行 缩 进 : 0 厘 米 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 溃 克 灵 +SASP( 或 5-ASA)(KKL+ASA) 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 2.4 记 录 卡 及 随 访 入 选 后 的 患 者 均 以 记 录 卡 形 式 由 医 师 ( 住 院 期 间 ) 或 患 者 ( 门 诊 或 出 院 后 ) 记 录 每 日 一 般 情 况, 腹 泻 次 数, 腹 痛 及 并 发 症 等 临 床 表 现, 并 有 医 师 给 出 评 分 2.5 观 察 指 标 临 床 观 察 指 标 主 要 为 治 疗 前 后 患 者 的 腹 痛 程 度 腹 泻 次 数 便 血 情 况 及 有 无 瘘 管 包 块 等 并 发 症 ; 实 验 室 观 察 指 标 主 要 有 WBC,Hb,Plt,ALT,AST,ALB,BUN,Cr, ESR,CRP 等 ; 最 后 计 算 简 化 CDAI 评 分 2.6 有 效 评 价 指 标 主 要 依 据 简 化 CDAI 简 化 CDAI 评 分 为 患 者 一 般 情 况, 腹 痛 腹 泻 程 度, 有 无 腹 块 及 并 发 症 等 病 情 评 估 计 分 的 总 和 具 体 见 表 2 表 2 简 化 CDAI 计 算 法 临 床 表 现 0 分 1 分 2 分 3 分 4 分 一 般 情 况 良 好 稍 差 差 不 良 极 差 腹 痛 无 轻 中 重 腹 泻 稀 便 每 日 1 次 记 1 分 腹 块 无 可 疑 确 定 伴 触 痛 并 发 症 ( 虹 膜 炎 关 节 痛 坏 疽 性 脓 皮 病 结 节 性 红 斑 阿 弗 他 溃 疡 裂 沟 新 瘘 管 和 脓 肿 等 ) 每 种 症 状 记 1 分 注 : 4 分 为 缓 解 期 ;5-8 分 为 中 度 活 动 期 ; 9 分 为 重 度 活 动 期 服 药 前 及 服 药 后 4 周 ( 或 中 止 ) 时 分 别 评 分 (1) 主 要 有 效 性 评 价 指 标 15

第 二 部 分 临 床 研 究 为 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值, 即 在 治 疗 结 束 时 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值 = 开 始 治 疗 时 简 化 CDAI 计 分 治 疗 4 周 时 ( 或 中 止 试 验 时 ) 简 化 CDAI 的 计 分 (2) 次 要 有 效 性 评 价 指 标 根 据 简 化 CDAI 计 分 及 ESR CRP 值 最 终 判 断 疗 效 2.7 安 全 性 评 价 指 标 应 主 要 评 价 治 疗 前 后 的 肝 ALT 和 AST 肾 功 能, 血 常 规 ( 白 细 胞 计 数 ) 及 其 它 不 良 反 3. 统 计 学 方 法 应 用 SPSS17.0 软 件 包 进 行 统 计 分 析, 采 用 数 据 资 料 的 均 数 比 较, 以 均 数 ± 标 准 差 ( X ±s) 表 示 组 内 治 疗 前 后 定 量 资 料 采 用 配 对 t 检 验, 组 间 用 Student s t 检 验 所 有 统 计 分 析 均 采 用 双 侧 a=0.05, 即 P<0.05 被 认 为 有 统 计 学 意 义 域 代 码 已 更 改 4. 结 果 4.1 一 般 资 料 本 研 究 随 机 选 取 南 京 鼓 楼 医 院 2006.01.01-2009.12.31 期 间 门 诊 和 住 院 CD 患 者 共 64 例, 其 中 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 各 32 例 研 究 期 间 因 患 者 医 从 性 等 原 因 最 终 基 本 符 合 要 求 者 共 58 例 完 成 主 要 项 目 观 察, 其 中 药 溃 克 灵 组 (KKL+ASA 组 )28 例, 西 药 对 照 组 (ASA+P 组 )30 例 各 组 治 疗 前 均 完 成 了 一 般 情 况, 腹 痛 腹 泻 程 度, 有 无 腹 块 及 并 发 症 等 病 情 评 分, 治 疗 4 周 后 有 25 例 患 者 完 成 肠 镜 复 查 评 估, 因 治 疗 周 期 较 短, 例 数 较 少, 本 研 究 未 作 统 计 评 估 4.2 性 别 与 年 龄 随 机 分 组 后 的 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 患 者 的 年 龄 及 性 别 分 布 见 表 3 表 3 年 龄 性 别 分 布 比 较 溃 克 灵 治 疗 组 (N=28) CD 对 照 组 (N=30) 年 龄 35.89±11.49 34.29±17.91 男 性 15(53.6%) 16(53.3%) 16

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 女 性 13(46.4%) 14(46.7%) 注 : 二 组 间 年 龄 和 男 女 性 别 无 差 异 (P>0.05) 4.3 简 化 CDAI 评 分 比 较 治 疗 前 ( 即 入 组 后 ) 中 药 溃 克 灵 治 疗 组 患 者 简 化 CDAI 评 分 (6.78±1.09) 与 对 照 组 (6.57±1.40) 之 间 无 差 异 (P=0.71) 4.4 综 合 疗 效 (1) 简 化 CDAI 值 的 变 化 反 映 治 疗 效 果 的 主 要 指 标 简 化 CDAI 的 值 治 疗 后 二 组 均 较 前 下 降 ( 分 别 为 5.33±1.00, 5.50±0.86), 差 异 具 有 显 著 性 (P 分 别 为 0.00034,0.00076); 但 组 间 无 明 显 差 异 性 (P=0.67 ), 差 值 亦 无 显 著 性 差 异 (P=0.32); 提 示 联 合 应 用 中 药 溃 克 灵 与 ASA 联 合 激 素 对 综 合 改 善 临 床 症 状 具 有 同 样 疗 效 (2) 主 要 实 验 室 指 标 各 组 治 疗 前 后 主 要 实 验 室 指 标 如 Hb,Plt,ESR,CRP 的 变 化 见 表 4 表 4 各 组 治 疗 前 后 主 要 实 验 室 指 标 变 化 Hb(g/L) Plt( 10 12 ) ESR(mm/h) CRP(mg/L) ALB(g/L) 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 KKL+ASA 95.67±1 106±21. 341.44± 237.56± 34.96±2 14.12±6 48.89±4 14.19±1 33.68±6 36.68±4 9.69 12 56.5 69.46 5.37.01 8.68 2.86.32.88 ASA+P 100.64± 107.21± 360.79± 323.36± 34.86±1 20.00±8 34.75±2 11.94±1 32.51±5 35.91±2 18.36 19.06 105.62 104.44 8.88.21 1.33 1.91.77.81 各 组 内 治 疗 后 Hb,Plt,ESR,CRP 指 标 均 较 治 疗 前 改 善, 具 体 分 析 结 果 如 下 : 1 Hb: 治 疗 前 二 组 间 无 差 别 (P=0.54), 治 疗 后 KKL+ASA 组 与 ASA+P 组 虽 均 较 治 疗 前 有 升 高, 但 组 内 均 无 显 著 性 差 异 (P=0.15,0.18), 可 能 与 治 疗 时 间 短 有 关 2 Plt: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.621), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.0015, 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 17

第 二 部 分 临 床 研 究 0.177), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 有 差 异 (P=0.0419), 中 药 联 合 ASA 治 疗 后 血 小 板 下 降 较 为 明 显 3 ESR: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.992), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.015, 0.006), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.0789) 4 CRP: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.673), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.027, 0.00086), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.673) 5 白 蛋 白 (ALB): 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.654); 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 升 高 (P=0.138,0.029), 以 ASA+P 组 明 显, 但 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.637) 6 肝 肾 功 能 各 组 治 疗 前 后 及 组 间 无 明 显 差 异 ( 资 料 未 列 出 ) 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 (3) 其 它 不 良 反 应 在 治 疗 过 程 中 中 药 溃 克 灵 组 所 有 病 例 均 未 见 其 他 不 良 反 应, 而 西 药 对 照 组 也 仅 有 1 例 患 者 发 生 白 细 胞 轻 度 下 降, 但 不 影 响 继 续 治 疗 5. 讨 论 5.1 中 医 药 治 疗 特 色 目 前, 克 罗 恩 病 的 病 因 病 机 尚 未 能 完 全 阐 述 清 楚, 至 今 西 医 仍 以 三 类 经 典 药 物 ( 氨 基 水 杨 酸 类 皮 质 醇 激 素 类 和 免 疫 抑 制 剂 ) 作 为 CD 临 床 治 疗 的 常 规 用 药, 但 是 这 些 药 物 只 能 从 对 症 治 疗 方 面 暂 时 缓 解 患 者 的 临 床 症 状, 而 难 以 从 根 本 上 治 愈 本 病 以 及 防 御 本 病 的 复 发, 此 外 长 期 运 用 这 些 药 物 将 产 生 严 重 的 毒 副 作 用, 常 常 让 患 者 难 以 坚 持 长 期 服 药, 医 从 性 极 差 祖 国 传 统 医 学 具 有 辨 证 论 治 的 独 特 理 论, 认 为 克 罗 恩 病 是 一 种 本 虚 标 实 的 疾 患, 一 方 面 CD 发 病 的 本 质 在 于 脾 虚, 在 治 疗 过 程 中 中 医 强 调 补 益 脾 气, 重 视 升 清 降 浊 ; 另 一 方 面, 中 医 认 为 感 受 湿 热 疫 毒 是 本 病 的 标 实 所 在, 治 疗 中 注 重 清 热 利 湿 清 热 解 毒 治 法 的 运 用, 攻 邪 不 忘 扶 正, 扶 正 不 忘 祛 邪 另 外, 中 医 还 有 一 重 要 特 点, 即 注 重 整 体 治 疗 中 医 药 治 疗 克 罗 恩 病 重 视 人 整 体 的 阴 阳 平 衡, 通 过 调 节 五 脏 六 腑 的 功 能, 从 整 体 上 调 控 人 体 的 生 理 机 能, 为 克 罗 恩 病 的 恢 复 创 造 良 好 的 内 在 环 境 此 外, 与 西 药 相 比, 中 药 大 多 来 源 于 天 然 植 物 矿 物, 毒 副 作 用 相 对 较 低, 因 而 患 者 医 从 性 较 好, 能 较 好 保 证 治 疗 的 规 律 性 和 持 续 性 5.2 溃 克 灵 的 方 药 研 究 南 京 鼓 楼 医 院 消 化 科 于 成 功 教 授 近 十 年 来 一 直 致 力 于 炎 症 性 肠 病 的 中 西 医 结 合 治 疗 18

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 研 究, 以 其 为 首 的 IBD 课 题 组 根 据 炎 症 性 肠 病 的 临 床 特 点 和 中 医 理 论, 原 创 开 发 了 复 方 中 药 制 剂 溃 克 灵, 其 主 要 成 分 为 猴 头 菌 半 枝 莲 黄 连 苍 术 厚 朴 白 芍 马 齿 苋 槐 花 土 茯 苓 等 其 中, 猴 头 菌 为 君 药, 其 功 在 于 健 脾 补 虚 利 五 脏 ; 半 枝 莲 黄 连 为 臣 药, 功 擅 清 热 利 湿, 为 治 疗 湿 热 泻 痢 之 经 典 用 药 ; 佐 以 苍 术 厚 朴 白 芍 马 齿 苋 槐 花, 和 血 调 气, 凉 血 止 血, 此 为 专 门 针 对 便 血 里 急 后 重 等 症 状 的 对 症 治 疗 药 物 ; 再 加 土 茯 苓 加 强 整 方 健 脾 利 湿 的 功 效 溃 克 灵 主 要 组 方 药 物 的 详 细 药 理 性 质 及 作 用 如 下 : 猴 头 菌, 始 记 载 于 新 华 本 草 纲 要, 其 味 甘 性 平, 归 脾 胃 肾 经, 有 健 脾 益 气 补 肾 益 髓 的 作 用, 其 同 时 补 益 先 天 及 后 天 之 本 肾 和 脾, 从 治 病 求 本 方 面 增 强 机 体 抗 病 能 力 和 全 身 免 疫 力, 临 床 多 用 于 脾 胃 虚 弱 肾 气 虚 衰 髓 海 不 足 等 症 的 患 者 猴 头 菇 利 五 脏 助 消 化 擅 滋 补 抗 癌 肿, 虽 然 用 作 中 医 药 研 究 的 时 间 不 长, 但 现 今 在 国 内, 猴 头 菇 已 广 泛 应 用 于 治 疗 消 化 不 良 胃 溃 疡 十 二 指 肠 溃 疡 食 道 癌 胃 癌 等 疾 病 半 枝 莲, 首 见 于 蒋 仪 药 镜 拾 遗 赋 :: 半 枝 莲, 解 蛇 伤 之 仙 草, 为 疮 家 要 药 其 味 辛 苦 酸 性 寒, 归 心 肺 小 肠 经, 有 清 热 解 毒, 利 湿 消 肿 之 功 效, 用 于 疮 疡 肿 毒, 咽 喉 肿 痛, 水 肿, 黄 疸, 跌 扑 损 伤, 毒 蛇 咬 伤, 有 奇 效 滇 南 本 草 言 其 能 通 经 络, 祛 风 热, 凉 血 热 疗 疥 癞 脓 窠 疮 血 风 癣 疮 利 小 便, 治 五 淋 白 浊 等 症 辛 能 散 邪, 苦 能 清 热, 酸 可 收 敛, 此 取 其 一 散 一 敛 之 特 点, 排 浊 存 清, 敛 疮 生 肌 黄 连, 味 大 苦 性 大 寒, 归 心 脾 胃 肝 胆 大 肠 经 功 效 清 热 燥 湿 泻 火 解 毒, 专 治 中 焦 受 邪, 善 去 大 肠 湿 热, 故 历 来 黄 连 都 被 认 为 是 治 疗 泻 痢 的 要 药 本 草 正 义 载 : 黄 连 大 苦 大 寒, 苦 燥 湿, 寒 胜 热, 能 泄 降 一 切 有 余 之 湿 火 ; 本 草 备 要 载 其 能 : 入 心 泻 火, 镇 肝 凉 血, 燥 湿 开 郁 解 渴, 治 肠 僻 泻 痢 苍 术, 味 苦 辛, 性 温, 入 脾 经, 其 主 要 功 效 为 祛 湿 健 脾 此 外, 苍 术 能 散 风 寒 湿 邪, 为 治 萎 要 药, 可 针 对 久 病 体 虚 肢 痿 的 患 者 有 效 用, 震 亨 曰 : 苍 术 为 足 阳 明 经 药, 气 味 辛 烈, 强 脾 强 胃, 发 谷 之 气, 能 径 入 诸 经, 疏 泄 阳 明 之 湿, 通 行 敛 涩 ; 苍 术 亦 可 止 吐 泄, 逐 痰 水, 运 脾 化 湿, 本 草 征 要 载 苍 术 为 湿 家 要 剂, 痰 与 气 俱 化, 辛 温 快 气, 芳 气 辟 邪 ; 本 草 从 新 载 苍 术 补 脾 燥 湿, 苦 温 辛 烈, 能 升 发 胃 中 阳 气, 止 吐 泻, 逐 痰 水, 及 脾 湿 下 流, 肠 风 带 浊 ; 苍 术 还 有 解 郁 作 用, 总 解 气 血 湿 痰 食 火 六 郁, 在 缓 解 久 病 患 者 精 神 压 力 方 便 有 一 定 功 效 厚 朴, 归 脾 胃 肺 大 肠 经 神 农 本 草 经 记 载 其 : 味 苦, 温 主 治 中 风, 伤 寒 死 肌, 去 三 虫 明 确 指 出 了 厚 朴 味 苦 性 温 陶 弘 景 在 名 医 别 录 中 描 述 厚 朴 : 大 温, 无 毒 主 温 中, 益 气, 消 痰, 下 气, 治 霍 乱 及 腹 痛, 胀 满, 胃 中 冷 逆, 胸 中 呕 逆 不 止, 泄 痢, 止 烦 满, 厚 肠 胃 点 出 了 其 宽 中 理 气 的 主 要 功 效 气 机 畅, 则 湿 邪 化, 后 重 除 另 外, 古 有 承 气 方, 治 疗 痞 满 燥 实 之 肠 腑 病 症, 其 中 即 有 厚 朴, 今 溃 克 灵 方 中 亦 用 厚 朴, 意 在 用 其 宽 中 之 功 治 疗 肠 结 之 症 19

第 二 部 分 临 床 研 究 白 芍, 味 苦 酸, 性 微 寒, 归 肝 脾 经 有 疏 肝 缓 急 止 痛 之 功, 兼 有 和 血 调 营 之 效 神 农 本 草 经 是 我 国 现 存 最 早 的 本 草 专 著, 其 记 载 了 : 芍 药, 味 苦, 平, 有 小 毒 治 邪 气 腹 痛, 除 血 痹, 破 坚 积, 寒 热, 病 痰, 止 痛, 利 小 便, 益 气 ; 重 修 政 和 经 史 证 类 备 用 本 草 文 芍 药 : 治 风 补 劳 退 热 除 烦, 益 气, 天 行 热 疾, 瘟 瘴, 及 肠 风 泻 血, 痔 漏 ; 本 草 纲 目 总 结 : 白 芍 药 益 脾, 能 于 土 中 泻 木 可 见, 白 芍 的 效 用 颇 多, 总 结 起 来 其 在 本 病 的 治 疗 中 有 止 腹 痛, 止 血 便, 养 营 血 以 及 调 节 体 温 等 作 用 马 齿 苋, 味 甘 酸 性 寒, 入 心 肝 脾 大 肠 经 善 于 清 热 解 毒, 凉 血 止 血, 为 治 血 痢 之 要 药 本 草 经 疏 云 : 马 齿 苋, 辛 寒 能 凉 血 散 热, 辛 寒 滑 利, 故 寒 热 去, 大 小 便 利 也 ; 证 类 本 草 载 马 齿 苋 : 主 治 血 痢 ; 神 农 本 草 经 疏 载 治 赤 白 下, 不 问 老 幼 孕 妇 悉 可 服 除 此 之 外, 古 人 就 已 经 发 现 马 齿 苋 具 有 很 好 的 保 健 治 疗 作 用, 本 草 拾 遗 云 其 能 : 破 痃 癖, 止 消 渴, 又 主 马 恶 疮 虫 可 见, 马 齿 苋 对 迁 延 日 久 的 消 耗 性 疾 病 以 及 多 年 的 恶 疮 溃 疡 均 有 良 好 的 治 疗 作 用 槐 花, 味 苦 性 微 寒, 归 肝 大 肠 经 此 为 治 下 焦 出 血 之 良 药 本 草 便 读 认 为 其 能 凉 血 清 肝, 除 下 焦 湿 热 之 邪 ; 药 论 止 便 红, 除 血 痢, 咸 籍 清 肠 之 功 ; 证 类 本 草 载 皮 肤 风 并 肠 风 泻 血, 赤 白 痢 土 茯 苓, 味 甘 淡, 性 平, 归 肝 胃 经 功 为 清 热 解 毒, 利 水 除 湿, 通 利 关 节, 补 脾 疗 疮 本 草 纲 目 指 出 土 茯 苓 能 够 : 健 脾 胃, 强 筋 骨, 去 风 湿, 利 关 节, 止 泄 泻 治 拘 挛 骨 痛, 恶 疮 痈 肿, 解 汞 粉 银 朱 毒 ; 经 曰 : 湿 气 害 人, 皮 肉 筋 脉 是 也 土 茯 苓 淡 能 渗, 甘 能 补, 患 脓 疥 者, 煎 汤 代 茶, 甚 妙 ; 生 草 药 性 备 药 记 载 土 茯 苓 可 : 消 毒 疮, 疗 疮, 炙 汁 涂 敷 之, 煲 酒 亦 可 ; 中 药 大 辞 典 中 还 提 及 其 可 治 疗 腹 痛, 消 化 不 良, 风 湿 性 关 节 炎, 膀 肤 炎 等 疾 病 综 上, 复 方 制 剂 溃 克 灵 综 合 考 虑 了 补 益 清 凉 疏 利 甘 缓 酸 收 等 治 疗 方 法 组 合 药 物 成 方 推 敲 全 方, 配 伍 严 谨, 共 奏 补 脾 益 气 清 热 利 湿 调 气 和 血 凉 血 止 血 之 功 效, 适 用 于 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 5.3 溃 克 灵 组 方 药 物 的 现 代 药 理 学 研 究 猴 头 菌 的 药 效 成 分 主 要 含 猴 头 菌 素 猴 头 菌 酮 多 糖 低 聚 糖 甾 醇 脂 肪 酸 等, 具 有 增 强 人 体 免 疫 力 抑 制 血 小 板 聚 集 抗 菌 抗 氧 化 抗 肿 瘤 保 肝 护 胃 等 作 用 [53-54] 猴 头 菌 提 取 物 颗 粒 (Heriaciumextract granules,heg) 对 溃 疡 性 结 肠 炎 模 型 大 鼠 有 明 显 治 疗 效 果 实 验 已 发 现 HEG 治 疗 可 明 显 降 低 肠 道 丙 二 醛 含 量 并 提 高 超 氧 化 物 歧 化 酶 含 量, 其 可 通 过 改 善 自 由 基 水 平 来 促 进 溃 疡 性 结 肠 炎 粘 膜 修 复 [55] 另 有 研 究 发 现 猴 头 菌 颗 粒 有 效 成 分 可 改 善 肠 粘 膜 血 液 循 环, 加 强 肠 粘 膜 的 营 养, 此 作 用 亦 可 促 进 胃 肠 粘 膜 修 复, 甚 至 促 进 溃 疡 的 愈 合 [56] 因 此, 口 服 HEG 在 某 种 程 度 上 可 减 轻 柳 氢 磺 吡 啶 等 药 物 对 胃 肠 道 的 不 良 反 应 [57] [58] 杨 焱 等 对 猴 头 菌 中 提 取 的 猴 头 多 糖 进 行 了 免 疫 功 能 测 定, 结 果 表 明, 猴 头 菌 多 糖 能 提 高 20

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 自 然 杀 伤 细 胞 (NK) 的 活 性, 促 进 迟 发 型 超 敏 反 应 的 发 生, 增 强 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 功 能, 此 说 明 猴 头 菌 可 通 过 增 强 免 疫 细 胞 的 活 性 来 调 节 机 体 的 免 疫 功 能 半 枝 莲 的 主 要 成 分 为 黄 酮 类 化 合 物 和 二 萜 类 化 合 物, 此 外 还 含 有 生 物 碱 多 糖 菌 体 等 成 分 研 究 发 现 半 枝 莲 中 黄 酮 类 化 合 物 有 较 强 的 清 除 自 由 基 的 能 力, 表 现 出 很 强 的 抗 氧 化 活 性, 是 一 种 天 然 的 强 效 抗 氧 化 剂 [59] 另 有 研 究 发 现 半 枝 莲 还 具 有 抗 病 原 微 生 物 作 用, 例 如 从 半 枝 莲 中 提 取 的 黄 酮 类 化 合 物 可 杀 伤 金 黄 色 葡 萄 球 菌 以 及 抑 制 流 感 病 毒 活 性 [60-61] 另 外, 有 学 者 分 别 对 给 予 半 枝 莲 治 疗 的 肿 瘤 模 型 小 鼠 和 免 疫 抑 制 模 型 小 鼠 进 行 研 究, 均 发 现 半 枝 莲 有 效 成 分 可 调 节 模 型 小 鼠 的 免 疫 功 能 [62-63] 黄 连 在 临 床 上 长 期 用 于 清 热 镇 痛, 抗 肠 道 细 菌 感 染 的 治 疗, 期 是 一 味 古 老 的 抗 菌 药, 黄 连 的 抗 菌 谱 范 围 很 广, 对 多 种 革 兰 阳 性 和 革 兰 阴 性 菌 以 及 真 菌 病 毒 原 虫 线 虫 均 有 抑 制 或 杀 灭 作 用 [64] 还 有 研 究 称, 黄 连 素 可 抑 制 炎 症 介 质 TNF-α 的 表 达, 降 低 单 核 细 胞 的 粘 附 性, 减 轻 炎 症 反 应 [65] 而 黄 连 对 免 疫 系 统 的 影 响, 主 要 表 现 在 对 T 淋 巴 细 胞 的 作 用 上 [66] 近 年 来 发 现 黄 连 还 有 抗 心 律 失 常 降 血 脂 降 血 糖 抗 血 小 板 聚 集 等 药 理 作 用 [67] 苍 术 含 挥 发 油 成 分, 主 要 活 性 成 分 为 倍 半 萜 类 和 聚 乙 烯 炔 类 [68] 明 代 李 时 珍 在 本 草 纲 目 中 记 载 苍 术 能 除 恶 气, 古 今 病 疫 及 岁 旦, 入 家 往 往 烧 苍 术 以 辟 邪 气, 故 时 疫 之 病 多 用 之 可 见 早 在 古 代 人 类 就 用 苍 术 熏 蒸 空 气 来 解 郁 避 秽, 其 实 就 是 运 用 了 苍 术 挥 发 油 成 分 进 行 杀 菌 作 业 而 现 今 已 有 明 确 实 验 证 实 苍 术 中 的 有 效 成 分 -- 挥 发 油 对 多 种 细 菌 有 明 显 抑 制 或 灭 活 作 用 [69-72] 关 苍 术 乙 酸 乙 酯 提 取 物 对 二 甲 苯 巴 豆 油 所 致 的 小 鼠 耳 壳 肿 胀 角 叉 菜 胶 所 致 的 大 鼠 足 肿 胀 小 鼠 棉 球 肉 芽 肿 及 大 鼠 佐 剂 关 节 炎 等 急 慢 性 免 疫 性 炎 症 模 型 都 有 明 显 的 抑 制 作 用, 此 外, 关 苍 术 的 此 种 成 分 还 能 抑 制 小 鼠 毛 细 血 管 通 透 性, 增 强 小 鼠 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 吞 噬 功 能, 减 少 炎 症 部 位 的 前 列 腺 素 E2 含 量, 这 些 作 用 机 制 提 示 关 苍 术 提 取 物 乙 酸 乙 酯 可 从 调 节 毛 细 血 管 通 透 性 抑 制 炎 症 介 质 释 放 和 结 缔 组 织 增 生 等 多 方 面 影 响 炎 症 发 生 的 过 程 [73] 苍 术 的 有 效 成 分 β- 桉 叶 醇 还 可 直 接 作 用 于 胃 肠 道 平 滑 肌 或 通 过 其 抗 胆 碱 效 应, 抑 制 脾 虚 小 鼠 的 胃 肠 运 动, 从 而 起 到 减 轻 腹 泻 症 状 的 作 用 [74-76] 此 外,Kwang-Won 等 研 究 还 发 现 苍 术 多 糖 对 骨 髓 细 胞 增 值 有 刺 激 性 作 用 [77] 而 苍 术 有 效 成 分 苍 术 醇 苍 术 酮 β- 桉 叶 醇 对 鼠 肝 细 胞 损 害 均 有 明 显 的 预 防 作 用 [78] 而 用 苍 术 水 煎 剂 灌 胃 能 明 显 促 进 正 常 小 鼠 肝 脏 蛋 白 的 合 成 [79] 由 此 可 见, 苍 术 不 仅 有 杀 菌 抗 炎 止 泻 作 用, 而 且 还 有 很 好 的 减 轻 西 药 毒 副 作 用 的 效 果 厚 朴 有 较 强 的 抗 菌 作 用, 并 且 抗 菌 谱 较 广, 其 对 革 兰 阳 性 菌 革 兰 阴 性 菌 常 见 杆 菌 甚 至 一 些 皮 肤 真 菌 均 有 一 定 的 抑 菌 或 杀 菌 作 用 [80] 有 学 者 用 厚 朴 提 取 液 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 芽 孢 杆 菌 假 丝 酵 母 毛 霉 桔 青 霉 变 形 链 球 菌 血 链 球 菌 内 氏 放 线 菌 黏 性 放 线 菌 和 乳 酸 杆 菌 进 行 实 验, 证 实 厚 朴 提 取 液 对 这 些 细 菌 均 有 明 显 抑 菌 作 用 [81-82] [83] 另 外, 厚 朴 乙 醇 提 取 物 对 粘 膜 溃 疡 呈 现 明 显 的 抑 制 作 用, 朱 自 平 等 通 过 实 验 发 现, 厚 朴 21

第 二 部 分 临 床 研 究 乙 醇 提 取 物 能 明 显 抑 制 盐 酸 型 溃 疡, 并 且 对 抗 番 泻 叶 性 小 鼠 腹 泻 有 显 著 止 泻 作 用 同 样, [84] 李 茹 柳 的 实 验 也 证 实 了 厚 朴 提 取 物 有 止 泻 效 果 此 外, 厚 朴 的 有 效 成 分 厚 朴 酚 可 通 过 抑 制 NF-κB 信 号, 降 低 TNF-α 表 达, 同 时 增 加 抑 炎 因 子 IL-10 的 含 量, 从 而 起 到 控 制 炎 症 反 应 的 作 用 [85] 再 者, 厚 朴 酚 还 可 减 轻 炎 性 疼 痛 [86], 缓 解 组 胺 所 致 的 十 二 指 肠 痉 挛 [87] 厚 朴 乙 醇 提 取 物 还 有 增 加 大 鼠 胆 汁 流 量 的 效 果, 表 明 厚 朴 对 消 化 系 统 功 能 有 促 进 作 用 白 芍 有 效 成 分 主 要 为 一 系 列 糖 苷 类 物 质, 白 芍 总 苷 (total glucosides of peony,tgp ) 是 从 芍 药 干 燥 根 中 提 取 的 有 效 部 位 [88] TGP 由 芍 药 苷 芍 药 内 酯 苷 氧 化 芍 药 苷 苯 甲 酰 芍 药 苷 等 组 成 [89] 其 中 芍 药 苷 占 总 苷 量 的 90% 以 上, 是 白 芍 的 主 要 有 效 成 分 现 已 明 确 的 TGP 作 用 为 抗 炎 和 调 节 免 疫 有 实 验 用 TGP 干 预 UC 模 型 大 鼠, 发 现 高 中 剂 量 组 大 鼠 血 清 的 TNF-α IL- 6 IL- 8 水 平 显 著 降 低,IL-10 水 平 显 著 升 高, 从 而 抑 制 肠 道 的 局 部 炎 症, 恢 复 其 免 疫 平 衡 [90] 现 代 药 理 研 究 表 明, TGP 对 刀 豆 蛋 白 诱 导 的 小 鼠 T 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 和 脂 多 糖 诱 导 的 小 鼠 B 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 及 大 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 异 常 增 殖 反 应 呈 现 低 浓 度 促 进 和 高 浓 度 抑 制 作 用 [91-95] 同 样,TGP 对 大 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 产 生 的 IL-1 TNF-α 前 列 腺 素 E2 白 三 烯 B4 也 呈 现 此 种 双 向 调 节 作 用 [96-98] 可 见, 白 芍 中 的 有 效 成 分 能 调 节 淋 巴 细 胞 腹 腔 巨 噬 细 胞 在 增 殖 分 泌 吞 噬 等 方 面 功 能, 从 而 达 到 抗 炎 镇 痛 效 果 马 齿 苋 为 马 齿 苋 科 马 齿 属 的 一 年 生 肉 质 草 本 植 物 有 实 验 显 示, 马 齿 苋 对 各 种 常 见 的 食 品 污 染 菌, 如 大 肠 杆 菌 沙 门 氏 菌 志 贺 氏 菌 金 葡 萄 球 菌 变 形 杆 菌 枯 草 芽 抱 杆 菌 蜡 样 芽 抱 孢 菌 等 有 较 强 的 抑 制 作 用 [99] 并 且 对 人 体 内 的 大 肠 杆 菌 痢 疾 杆 菌 及 伤 寒 杆 菌 也 有 显 著 的 抗 菌 作 用 [100] 另 有 研 究 发 现, 马 齿 苋 还 能 显 著 提 高 家 兔 正 常 的 淋 巴 细 胞 和 PHA 诱 导 的 淋 巴 细 胞 增 殖 能 力 [101], 进 而 在 一 定 程 度 上 对 免 疫 紊 乱 起 调 节 作 用 槐 花 含 有 黄 酮 植 物 甾 类 鞣 质 氨 基 酸 蛋 白 质 烯 酸 及 微 量 元 素 等 多 种 成 分 其 中 红 血 球 凝 集 素, 对 红 血 球 有 凝 集 作 用 ; 其 所 含 的 芦 丁 能 增 加 毛 细 血 管 稳 定 性, 降 低 其 通 透 性 和 脆 性 [102], 所 以 槐 花 具 有 凉 血 止 血 的 功 效, 专 清 大 肠 湿 热, 主 治 便 血 痔 血 等 另 外, 槐 花 还 有 抗 炎 抗 病 毒 抗 真 菌 等 作 用 [103-106] 综 上 所 述, 以 上 药 物 具 有 调 节 免 疫 抗 菌 抗 氧 自 由 基 粘 膜 保 护 修 复 溃 疡 保 肝 止 血 等 功 效 免 疫 紊 乱 是 克 罗 恩 病 发 病 的 关 键, 复 方 制 剂 溃 克 灵 通 过 合 理 的 配 伍, 发 挥 免 疫 调 节 的 优 势 作 用, 从 而 能 够 较 好 的 治 疗 克 罗 恩 病 5.4 溃 克 灵 治 疗 炎 症 性 肠 病 的 机 制 探 讨 南 京 鼓 楼 医 院 消 化 科 IBD 课 题 组 近 年 来 对 原 创 中 药 方 剂 溃 克 灵 进 行 了 初 步 的 研 究 其 中, 动 物 实 验 采 用 TNBS 灌 肠 复 制 出 IBD 大 鼠 模 型, 通 过 检 测 溃 克 灵 对 模 型 大 鼠 血 清 白 细 胞 介 素 -8(IL-8) 肠 粘 膜 一 氧 化 氮 (NO) 及 一 氧 化 氮 合 酶 (NOS) 活 性 的 影 响, 发 现 溃 克 灵 有 降 低 模 型 大 鼠 血 清 IL-8 结 肠 粘 膜 NO 含 量 及 NOS 活 性 的 作 用 [6-7] 另 有 实 验 证 实, 溃 克 灵 可 通 过 抑 制 TNBS 造 模 大 鼠 促 炎 因 子 TNF-α,IL-1β 及 抗 炎 因 子 IL-10 等 的 分 泌 来 调 节 模 型 大 22

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 鼠 的 免 疫 功 能, 达 到 治 疗 目 的 [4] 溃 克 灵 还 可 能 通 过 抑 制 ICAM-1 基 因 表 达, 减 少 单 核 细 胞 与 肠 组 织 的 粘 附, 而 对 结 肠 炎 症 起 到 控 制 作 用, 并 且 此 效 应 可 防 止 炎 症 性 肠 病 的 发 生 发 展 [8] 除 此 之 外, 溃 克 灵 还 能 显 著 减 轻 IBD 大 鼠 肠 组 织 的 损 伤, 起 到 保 护 肠 粘 膜 的 作 用 至 于 应 用 溃 克 灵 的 安 全 性 问 题, 我 们 前 期 的 实 验 表 明, 在 最 大 浓 度 下, 实 验 大 鼠 仍 未 出 现 与 药 物 有 关 的 任 何 毒 性 反 应, 所 以 临 床 应 用 溃 克 灵 是 极 为 安 全 的 我 们 前 期 初 步 的 临 床 观 察 也 得 到 了 与 动 物 实 验 类 似 的 结 果 [11107], 但 之 前 的 临 床 初 始 观 察 采 用 的 是 开 放 性 试 验, 观 察 病 例 较 少, 在 溃 克 灵 的 临 床 疗 效 评 价 方 面 还 欠 缺 说 服 力 本 研 究 按 照 随 机 对 照 方 法, 观 察 了 较 大 样 本 的 CD 临 床 患 者, 在 某 种 程 度 上 避 免 了 样 本 及 研 究 方 法 的 不 足 5.5 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 疗 效 分 析 本 研 究 结 果 显 示, 在 中 度 活 动 期 CD 的 治 疗 中, 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 能 够 降 低 患 者 的 简 化 CDAI 指 标, 具 有 与 ASA 联 合 强 的 松 相 似 的 疗 效 ; 综 合 评 分 二 组 治 疗 前 后 均 有 明 显 改 善 为 了 客 观 的 评 价 不 同 治 疗 方 案 组 别 之 间 的 疗 效 差 异, 研 究 采 用 能 够 客 观 反 映 治 疗 效 果 指 标 简 化 CDAI 差 值 进 行 分 析, 结 果 显 示 二 组 间 亦 无 显 著 差 异, 但 由 于 中 药 治 疗 组 未 使 用 激 素, 而 对 照 组 是 ASA 联 合 强 的 松 治 疗, 说 明 中 药 溃 克 灵 具 有 与 强 的 松 相 似 的 疗 效 另 外 中 药 溃 克 灵 组 病 例 在 治 疗 过 程 中 和 治 疗 后 均 未 发 现 明 显 肝 肾 功 能 影 响 在 改 善 实 验 室 指 标 方 面, 不 管 经 哪 种 治 疗 方 案 治 疗, 均 能 在 一 定 程 度 上 提 升 血 红 蛋 白 含 量, 降 低 血 沉 和 C 反 应 蛋 白 值 ; 而 中 药 溃 克 灵 治 疗 组 改 善 ESR 更 为 明 显 在 溃 克 灵 治 疗 UC 的 临 床 实 验 中, 本 课 题 组 人 员 也 发 现 了 中 药 溃 克 灵 可 有 效 降 低 ESR 指 标, 单 用 溃 克 灵 治 疗 与 氨 基 水 杨 酸 联 合 激 素 治 疗 相 比 有 明 显 统 计 学 差 异 [10812] 此 外, 张 润 莲 等 针 对 中 药 干 预 IBD 模 型 大 鼠 的 研 究 表 明, 同 样 运 用 黄 连 半 枝 莲 槐 花 等 组 方 的 白 及 愈 疡 汤 在 大 剂 量 给 药 时 能 明 显 降 低 ESR 指 标 [11309] 沈 洪 等 运 用 黄 连 白 芍 等 药 物 组 方 进 行 的 IBD 临 床 治 疗 也 证 实 中 药 可 很 好 的 改 善 IBD 患 者 ESR 指 标 [1140] 但 是 对 于 中 药 这 种 有 效 降 低 ESR 的 机 制 至 今 尚 不 清 楚, 可 能 是 中 药 有 效 改 善 了 IBD 患 者 血 浆 中 各 种 蛋 白 的 比 例, 增 加 了 红 细 胞 数 量, 从 而 使 红 细 胞 受 到 的 阻 力 增 加, 减 慢 红 细 胞 聚 集, 使 ESR 下 降 但 这 一 猜 想 还 需 进 一 步 证 实 需 要 指 出 的 是, 由 于 临 床 研 究 受 到 患 者 自 身 因 素 影 响, 同 时 也 要 考 虑 到 病 情 的 关 系, 本 研 究 选 取 了 中 度 的 CD 患 者 进 行 短 期 观 察, 仅 有 部 分 患 者 短 期 内 接 受 肠 镜 复 查, 其 余 未 能 全 部 完 成, 故 未 作 统 计 在 后 续 的 观 察 分 析 中, 我 们 会 进 一 步 增 加 样 本 量 以 提 供 更 为 可 靠 的 分 析 如 上 所 述, 本 试 验 结 果 从 临 床 研 究 方 面 对 我 们 前 期 的 动 物 实 验 进 行 了 有 力 的 佐 证 : 溃 克 灵 从 动 物 实 验 和 临 床 研 究 两 方 面 证 实 对 克 罗 恩 病 的 治 疗 有 显 著 效 果, 并 且 未 发 现 明 显 毒 副 作 用 中 药 溃 克 灵 临 床 研 究 的 成 功 充 分 体 现 了 祖 国 传 统 中 医 学 在 现 代 疾 病 治 疗 中 的 优 势, 溃 克 灵 拥 有 可 靠 的 安 全 性, 值 得 我 们 临 床 进 一 步 的 开 发 推 广 和 应 用 23

第 二 部 分 临 床 研 究 24

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 结 论 (1) 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 中 度 克 罗 恩 病 与 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 均 可 降 低 简 化 CDAI 指 标, 总 体 疗 效 相 似 New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 五 号 带 格 式 的 : 正 文, 左, 段 落 间 距 段 前 : 0 磅, 段 后 : 0 磅, 行 距 : 单 倍 行 距 (2) 中 药 溃 克 灵 治 疗 中 度 活 动 克 罗 恩 病 与 口 服 强 的 松 具 有 相 似 的 临 床 疗 效 (3) 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 较 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 具 有 更 好 的 降 低 血 小 板 效 果 影 响 (4) 中 药 溃 克 灵 能 改 善 部 分 克 罗 恩 病 患 者 的 实 验 室 指 标, 且 对 肝 功 能 肾 功 能 无 明 显 25

参 考 文 献 参 考 文 献 [1]Thia KT,Loftus EV JR,Sandborn WJ,et al.an update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia[J].Am J Gastroenterol,2008,103(12):3167-3182. [2]Hu RW,Ouyang Q,Shen RX,et at.analysis of the articles of inflammatory bowel disease in the literature of China in recent fifteen years[j].chin J Gastroenterol,2007,12(2):74-77. [3] 欧 阳 钦. 炎 症 性 肠 病 发 病 机 制 与 治 疗 研 究 进 展 [J]. 中 国 处 方 药 2004,4:16-20. [4] 龚 黎, 杨 珺, 于 成 功. 中 药 预 处 理 对 结 肠 炎 模 型 大 鼠 的 免 疫 调 节 效 应 [J]. 胃 肠 病 学 2008,13:263-7. [5] 赵 志 彬, 王 轶, 刘 雪 平, 等. 中 药 溃 克 灵 对 结 肠 炎 模 型 大 鼠 CD4+CD25+ 调 节 性 T 细 胞 的 影 响 [J]. 胃 肠 病 学 2009,14:656-60. [6] 周 红 光, 陈 海 彬, 徐 肇 敏, 等. 溃 克 灵 对 溃 疡 性 结 肠 炎 模 型 大 鼠 血 清 IL-8 含 量 及 肠 勤 膜 NO 含 量 NO 活 性 的 影 响 [J]. 辽 宁 中 医 药 大 学 学 报,2009,11(6):258-260. [7] 周 红 光, 陈 海 彬, 徐 肇 敏, 等. 溃 克 灵 对 溃 疡 性 结 肠 炎 模 型 大 鼠 血 清 IL-8 含 量 的 影 响 [J]. 南 京 医 科 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ),2009,29(4):488-490. [8] 周 红 光, 陈 海 彬, 徐 肇 敏, 等. 溃 克 灵 对 溃 疡 性 结 肠 炎 大 鼠 模 型 结 肠 黏 膜 ICAM-1 基 因 表 达 的 影 响. 南 京 中 医 药 大 学 学 报,2009,25(3):216-218. [9]Hu RW,Ouyang Q,Shen RX,et at.analysis of the articles of inflammatory bowel disease in the literature of China in recent fifteen years[j].chin J Gastroenterol,2007,12(2):74-77. [10] 余 绍 源, 罗 云 坚. 消 化 科 疾 病 中 医 临 床 诊 治 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,2000.122. [11] 危 北 海. 中 医 脾 胃 学 说 应 用 研 究 [M], 北 京 : 北 京 出 版 社,1993,276,330. [12] 吕 永 慧. 炎 症 性 肠 病 的 中 医 治 疗 闭. 实 用 医 学 杂 志,2003,19(5):457-459. [13] 危 北 海. 中 医 脾 胃 学 说 应 用 研 究 [M], 北 京 : 北 京 出 版 社,1993,276,330. [14] 吕 永 慧. 炎 症 性 肠 病 的 中 医 治 疗 [J]. 实 用 医 学 杂 志,2003,19(5):457-459. [15] 陆 树 文, 刘 红 菊, 赵 伟 等. 白 头 翁 汤 治 疗 炎 症 性 肠 病 的 分 子 机 制 研.1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House[J].549-552. [16] 王 青, 周 成 梅, 周 联, 等. 大 黄 牡 丹 汤 对 实 验 性 结 肠 炎 小 鼠 血 清 细 胞 因 子 的 影 响 [J].Progress in Modern Blomedicine,2007,12(7):1791-1793. [17] 伍 杰 勇. 清 香 散 对 炎 症 性 肠 病 大 鼠 模 型 急 性 期 疗 效 及 机 理 研 究 [D]. 广 州 : 第 一 军 医 大 学,2006. [18] 陈 爱 民, 刘 永 芬, 熊 雯 雯, 等. 芪 仙 汤 对 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 血 清 TNF-α,IL-8 的 影 响 及 疗 效 观 察 [J]. 中 国 实 验 方 剂 学 杂 志,2011,17(8):255-257. [19] 范 恒. 乌 梅 丸 对 溃 疡 性 结 肠 炎 大 鼠 组 织 细 胞 因 子 TNF-a IL-6 IL-8 IL-10 的 影 响 [A]. 第 三 届 全 国 中 医 药 免 疫 学 术 研 讨 会 论 文 汇 编 [C].2011:71-75. [20] 施 茵, 吴 焕 淦. 隔 药 饼 灸 治 疗 克 隆 氏 病 的 临 床 研 究 [J]. 江 西 中 医 药,2003,8(34):16-17. [21]Armitage EL,Aldhous MC,Anderson N,et al.incidence of juvenile-onset Crohn's kesease in Scotla 26

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 nd:association with northern latitude and affluence[j].gastroenterology,2004,127(4):1051-1057. [22] 克 罗 恩 病 与 某 些 食 物 的 联 系 [J]. 中 华 全 科 医 师 杂 志,2006,4(5):248. [23]Cosnes J,Beaugerie L,Carbonnel F,et al.smoking cessation and the course of Crohn's disease:an intervention study[j].gastroenterology,2001,120(5):1093-1099. [24] 冯 丽 英. 克 罗 恩 病 的 病 因 与 发 病 机 制 ( 连 载 二 )[J]. 临 床 荟 萃 2004,23(19):1379-1380. [25]Mitchell DN,Rees RJW.Agent transmissible from Crohn's disease tissue. Lancet,1970,2(7665):168. [26]Horing E,Gopfert D,Schroter G,et al.frequency and spectrum of microorganisms isolated from biopsyspecimens in chronic colitis. En-doscopy,1991,23(6):325. [27]Cartun RW,Van Kruiningen HJ,Pederson CA,et al.an immunocy-tochemical search for infectious a gents in Crohn's disease. Modem Pathol,1993,6(2):212. [28]Podolsky DK.Inflammatory bowel disease[j].n Engl J Med,2002,347(6):417-429. [29]Ambrose NS,Johnson M,Burdon DW,et al.incidence of pathogenic bacteria from mesenteric lymph nodes and ileal serosa during Crohn's disease.br J Surg,1984,71(8):623. [30]Sartor RB,Cromartie WJ,Powell DW,et al.granulomatousenterocolitis induced in rats by purified bacterial cell wall fragments[j].gastroenterology,1985,89(3):587. [31]Sartor RB.Microbial factors in the pathogenesis of Crohn's disease,ulcerative colitis and perimental intestinal inflammation. In:JosephB,Kirsener Roy Geds.Inflammatory bowel disease.new York:Elsevier, 1996:96. [32]Hugot JP,Laurent Pugi P,Gower-Rousseau C,et al.mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16[J].Nature,1996,37(6568):821-823. [33]Hugot JP,Chamaillard M,Zouali H,et al.association of NOD2 leucine-rich repeatvariants with susceptibility to Crohn 's disease[j].nature,2001,411(6837):599-603. [34]Ogura Y,Bonen DK,Inohara N,et al.a frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility t o Crohn's disease[j].nature,2001,411(6837):603-606. [35]Mc Govern DP,Yan Heel DA,Ahmad T,et al.nod2(card15),the first susceptibility gene for Crohn's disease[j].gut,2001,49(6):752-754. [36]Hampe J,Cuthbert A,Croucher PJ,et al.association between insertion mutition in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations[j].lancet,2001,357:1925-8. [37]Abreu MT,Taylor KD,Ying Chao Lin,et al.mutation in NOD2 are associated with Fibrostenosing disease in patients with Crohn's disease[j].gastroenterology,2002,123(3):679-88. [38] 张 迎 春, 智 发 朝, 龙 靖 华, 等, 不 同 人 群 CARD15/NOD2 基 因 多 态 性 与 克 罗 恩 病 发 病 的 荟 萃 分 析 [J]. 中 华 消 化 杂 志,2007. [39]Inoue N,Tamura K, Kinouchi Y,et al.lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease[j].gastroenterology,2002,123:86-91. [40]Leong RW,Armuzzi A,Ahmad T,et al.nod2/card15 gene polymorphisms and Crohn's disease in 27 带 格 式 的... [1] 带 格 式 的... [2] 带 格 式 的... [3] 带 格 式 的... [4] 带 格 式 的... [5] 带 格 式 的... [6] 带 格 式 的... [7] 带 格 式 的... [8] 带 格 式 的... [9] 带 格 式 的... [10] 带 格 式 的... [11] 带 格 式 的... [12] 带 格 式 的... [13] 带 格 式 的... [14]

参 考 文 献 the Chinese population[j].aliment Pharmacol Ther,2003,17:1465-70. [41]Lee GH,Kim CG,Kim JS,et al.frequency analysis of NOD2 gene mutations in Korean patients with Crohn's disease[j].korean J Gastroentero1,2005,45(3):162-68. [42]Tosa M,Negoro K,Kinouchi Y.et al.lack of association between IBD5 and Crohn's disease in Japa nese patients demonstrates population-specific differences in inflammatory bowel disease.scand.j.gast roenterol.2006,41(1):48-53. [43]Ban A,Atia O,Leitersdorf E.et a1.the relation between NOD2/CARD 15 mutations and the prewal ence and phenotypic heterogeneity of Crohn's disease:lessons from the Israeli Arab Crohn's disease co hort[j].dig.dis.scl.2005,50(9):1692-1697. [44]Seibold F,Stich O,Hufnagl R,et al.anti-saccharomyces cerevisiae antibodies in inflammatory bowel disease:a family study[j].scand J Gastroenterol,2001,36(2):196-201. [45]Hori S,Nomura T,Sakaguchi S.Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3[J].Science,2003,299(5609):1057-1061. [46]Ming OL,Richard AF.TGF-β:A Master of all T cell trades[j].cell,2008,134(3):392-404. [47]Zhou L,Chong MM,Littman DR.Plasticity of CD4 + T cell lineage differentiation[j].immunity,2009, 30(5):646-655. [48]Higgins PG,Wisplinghoff H,Stefanik D,et a1.selection of topoisom erase mutations and overexpress ion of adab rrna transcripts during an outbreak of Acinetobacter baumannii[j].j Antimicrob Chemoth er,2004,54(5):821-823. [49] Wang Y,Liu XP,Zhao ZB,Chen JH,Yu CG.Expression of CD4+ forkhead box P3 (FOXP3)+ regulatory T cells in inflammatory bowel disease[j].j Dig Dis.2011 Aug,12(4):286-94. [50]Izcue A,Hue S,Buonocore S,et al.in terleuk in-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis[j].immunity,2008,28(4):559-570. [51] 中 华 医 学 会 消 化 病 学 分 会. 对 炎 症 性 肠 病 诊 断 治 疗 规 范 的 建 议 [J]. 中 华 内 科 杂 志,2001,40:138-141. [52] 中 华 医 学 会 消 化 病 学 分 会 炎 症 性 肠 病 协 作 组. 对 我 国 炎 症 性 肠 病 诊 断 治 疗 规 范 的 共 识 意 见 [J]. 胃 肠 病 学,2007,12(8):488-495. [53] 王 晓 玉, 蒋 秋 燕, 凌 沛 学, 等. 猴 头 菌 活 性 成 分 及 药 理 作 用 研 究 进 展 [J]. 中 国 生 化 药 物 杂 志,2010,31(1):70-72. [54]Kawagishi H,Masui A,Tokuyama S,et al. Erinacines J and K from the mycelia of Hericium erinaceum[j].tetrahedron,2006,62(36):8463-8466. [55] 陈 敏, 田 汉 文. 猴 头 菌 提 取 物 颗 粒 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 的 研 究 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志,2008,17(29):4529-4531. [56] 陈 焱, 严 慧 芳, 陆 宏 琪, 等. 猴 头 菌 提 取 物 对 大 鼠 胃 粘 膜 损 伤 保 护 作 用 的 研 究 [J]. 食 用 菌 学 报,1999,6(1):14. [57] 孙 爱 涛. 猴 头 菌 颗 粒 联 合 柳 氮 磺 吡 啶 治 疗 轻 中 度 溃 疡 性 结 肠 炎 临 床 研 究 [J]. 滨 州 医 学 院 学 带 格 式 的... [15] 带 格 式 的... [16] 带 格 式 的... [17] 带 格 式 的... [18] 带 格 式 的... [19] 带 格 式 的... [20] 带 格 式 的 : 左, 允 许 文 字 在 单 词 中 间 换 行 带 格 式 的... [21] 28

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 报,2009,32(4):302-304. [58] 杨 焱, 周 昌 艳, 王 晨 光, 等. 猴 头 菌 多 糖 调 节 机 体 免 疫 功 能 的 研 究 [J]. 食 用 菌 学 报,2000,7(1):19-22. [59] 杨 容, 王 志, 习 洋, 等. 中 药 半 枝 莲 黄 酮 类 化 合 物 的 抗 氧 化 活 性 [J]. 河 北 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ),200727(5):489-492. [60]Yoichi S,Shino S,Takako N,et al.phytochemical flavones isolated from Scutellaria barbata and anti bacterial activity against methicillin resistant Staphylococcus aureus[j].ethnophamacol,2000,72:483-488. [61] 李 继 扬, 李 幸 慰, 黄 海, 等. 半 枝 莲 总 黄 酮 及 其 在 制 备 抗 流 感 病 毒 药 物 中 的 用 途 [P]. 中 国 :200710047257.2 1.2007-10-19. [62] 马 维 坤, 仰 榴 青, 吴 向 阳, 等. 半 枝 莲 多 糖 提 取 工 艺 及 其 免 疫 活 性 初 步 研 究 [J]. 江 苏 大 学 学 报 : 医 学 版,2007,17(4):315-318. [63] 张 秀 娟, 杨 姗 姗. 半 枝 莲 多 糖 体 内 抗 肿 瘤 及 其 免 疫 调 节 作 用 的 实 验 研 究 [J]. 亚 太 传 统 医 药,2008,4(2):54-56. [64] 余 园 媛, 王 伯 初, 彭 亮, 等. 黄 连 的 药 理 研 究 进 展 [J]. 重 庆 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ),2006,29(2):107-110. [65] 柴 惠, 余 军 伟, 马 建 龙, 等. 黄 连 素 对 肿 瘤 坏 死 因 子 TNF-α 介 导 的 炎 症 作 用 机 理 研 究 [J]. 浙 江 中 医 药 大 学 学 报,2011,35(4):489-491. [66] 何 贤 辉, 曾 耀 英, 徐 丽 慧, 等. 黄 连 素 对 T 淋 巴 细 胞 活 化 和 增 殖 的 抑 制 作 用 [J]. 中 国 病 理 生 理 杂 志,2002,18(10):1183-1186. [67] 余 园 媛, 王 伯 初, 彭 亮, 等. 黄 连 的 药 理 研 究 进 展 [J]. 重 庆 大 学 学 报 : 自 然 科 学 版,2006,29(2):107-111. [68] 陈 炎 明, 陈 静, 俞 桂 新. 苍 术 化 学 成 分 和 药 理 活 性 研 究 进 展 [J]. 上 海 中 医 药 大 学 学 报,2006, 20 (4):95-97. [69] 郭 金 鹏, 王 萍, 孙 如 宝, 等. 苍 术 挥 发 油 化 学 成 分 及 其 抗 菌 活 性 的 研 究 [J]. 时 珍 国 医 国 药,2011,22(3):566-5 68. [70] 金 诗 风, 王 汝 清, 周 光 镶, 等. 苍 术 烟 熏 对 空 气 消 毒 效 果 的 观 察 [J]. 中 国 消 毒 学 杂 志,2003,20(3):198. [71]Inagaki N,Komatsu Y,Sasaki H,et al.acidic po1ysaccharides from rhizomes of Atractylodes 1ancea as protective principle in Candida-1nfectedn mice[j].planta Med,2001,67(5):428. [72] 尹 秀 芝, 蒲 卓, 王 冰 梅, 等. 中 药 苍 术 抗 真 菌 作 用 的 研 究 及 临 床 观 察 [J]. 北 华 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ),2000,1(6):492-494. [73] 陈 晓 光, 金 正 男, 黄 红 延. 关 苍 术 乙 酸 乙 酯 提 取 物 的 抗 炎 作 用 实 验 研 究 [J]. 延 边 大 学 医 学 学 报,1999,22(2):106-110. [74] 王 金 华, 薛 宝 云, 梁 爱 化, 等. 苍 术 有 效 成 分 β- 桉 叶 醇 对 小 鼠 小 肠 推 进 功 能 的 影 响 [J]. 中 国 药 学 杂 志,2002,37(4):266. [75] 李 伟, 郑 天 珍, 丁 永 辉, 等. 苍 术 对 大 鼠 离 体 小 肠 结 肠 收 缩 活 动 的 影 响 [J]. 中 药 药 理 与 临 床,2000,16(5):26. [76]Zhang Y,Xu S,L In Y.Gastrointestinal inhibitory effects of sesquiterpene lactones from A tractylodes macrocephala[j].zhong Yao Cai,1999,22(12):636. [77]Yu KW,Kiyohara H, MatsumotoT, et al. In testinal Immune System Modulating Polysaccharides from 29

参 考 文 献 Rhirome sof Atractylode slancea[j].planta Med,1998,64(8):714-719. [78]Hwang JM,Tseng TH,Hsieh YS,et al.inhibitory effect of a tractylon on terbutylhydroperoxide induced DNA damage and hepatic toxicity in rat hepatocytes[j].arch Toxicol,1996,70(10):640. [79] 张 秋 华, 张 晓 枫, 张 秋 菊. 苍 术 的 化 学 成 分 与 药 理 研 究 进 展 [J]. 时 珍 国 药 研 究,1997,8(6):505-506. [80] 付 学 军, 董 新 伟, 金 海 珠. 厚 朴 的 抗 氧 化 性 能 [J]. 无 锡 轻 工 大 学 学 报,2003,22(6):59-63. [81 姬 长 新, 焦 镭, 朱 维 军, 等. 厚 朴 的 抗 菌 作 用 研 究 [J]. 农 业 科 学,2010,4(8):50. [82] 冯 瑾, 李 继 遥, 周 学 东. 厚 朴 活 性 成 分 对 致 龋 菌 生 长 和 产 酸 影 响 的 体 外 研 究 [J]. 四 川 大 学 学 报 ( 医 学 版 ),2007,38(3):456-458. [83] 朱 自 平, 张 明 发, 沈 雅 琴, 等. 厚 朴 对 消 化 系 统 的 药 理 作 用 [J]. 中 国 中 药 杂 志,1997,11(22):686-688. [84 李 茹 柳. 厚 朴 丸 方 中 单 味 药 药 效 学 研 究 [J]. 中 药 药 理 与 临 床,2004,20(4):4-6. [85]Shih HC,Wei YH,Lee CH.Magnolol alters the course of endotoxin tolerance and provides early pr otection against endotoxin challenge following sublethal hemorrhage in rats[j].shock,2004,22:358-363. [86]Lin YR,Chen HH,Ko CH,et al.effects of honokiol and magnolol on acute and inflammatory pain models in mice[j].life Sciences,2007,81:1071-1078. [87]Tachik A,Wa E,Takahash M,et al.effect of extract and ingredientsiso lated from Magnolia obovata thumbeng on catecholamine secret ion from bovine adrenal chromaff in cells.biochem Pharmacol,2000,60(3):433-440. [88] 吴 曙 光, 李 晓 辉, 魏 伟. 抗 炎 免 疫 药 理 学 进 展 [M]. 第 2 版. 上 海 : 第 二 军 医 大 学 出 版 社,2000:199-210. [89] 聂 晓 玉, 尚 诚, 王 雅 亮, 等. 大 孔 吸 附 树 脂 分 离 白 芍 中 芍 药 苷 实 验 研 究 [J]. 中 成 药,2005,27(3):350-351. [90] 吴 慧 丽, 李 慧. 白 芍 总 苷 对 溃 疡 性 结 肠 炎 大 鼠 细 胞 因 子 影 响 的 研 究 [J]. 中 南 药 学,2010,8(2):128-131. [91] 王 璞, 张 雯, 周 红 娟, 等. 芍 药 甘 草 汤 对 MRL/Lpr 小 鼠 CD4+CD25+Foxp3+ 调 节 性 T 细 胞 的 影 响 [J]. 浙 江 中 医 杂 志,2009,44(10):723. [92] 陈 光 星, 李 晓 娟, 全 世 明. 通 痹 灵 总 碱 对 大 鼠 机 体 细 胞 免 疫 的 调 节 作 用 [J]. 广 州 中 医 药 大 学 学 报,2003,20(1):1. [93] 张 琦, 吴 轰, 江 泳, 等. 桂 枝 芍 药 知 母 汤 对 转 基 因 小 鼠 胶 原 诱 导 性 关 节 炎 T 淋 巴 细 胞 增 殖 的 影 响 [J]. 成 都 中 医 药 大 学 学 报,2006,29(3):24. [94] 朱 骏. 芍 药 苷 在 MOG EAE 小 鼠 模 型 中 的 神 经 保 护 作 用 及 其 机 制 的 研 究 [D]. 上 海 : 复 旦 大 学,2007. [95] 王 豫 巍, 王 永 钧. 白 芍 总 苷 在 自 身 免 疫 性 疾 病 中 的 药 理 研 究 与 临 床 应 用 [J]. 浙 江 中 医 药 大 学 学 报,2007,3l(2):240. [96] 张 鸿 炼, 吴 文 蔚. 白 芍 总 甙 的 药 理 作 用 与 临 床 应 用 [J]. 中 国 医 院 药 学 杂 志,1995,8:371. [97] 李 俊, 粱 君 山, 周 爱 武. 白 芍 总 苷 对 B 淋 巴 细 胞 增 殖 和 白 介 素 1 生 成 的 调 节 作 用 [J]. 中 国 药 理 学 与 毒 理 学 杂 志,1994,8(1):53-54. [98] 朱 蕾, 魏 伟. 白 芍 总 苷 对 大 鼠 胶 原 性 关 节 炎 及 其 免 疫 功 能 的 影 响,2007,42(20):1547-1549. [99] 马 慕 英. 马 齿 苋 抑 菌 作 用 的 探 讨 [J]. 食 品 科 学,1992,12(1):36. [100] 王 岳, 郭 荣 汉, 陈 文 定.102 种 药 用 植 物 抗 菌 效 能 的 初 步 试 验 [J]. 植 物 学 报,1953,2(2):312. 30

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 [101] 贺 圣 文, 尤 敏, 苗 乃 法. 野 生 马 齿 苋 对 家 兔 淋 巴 细 胞 增 殖 的 影 响 [J]. 上 海 免 疫 学 杂 志,1996,16(5):269. [102] 吴 虹 雾, 兰 昌 云, 陈 媛. 槐 花 的 研 究 进 展 [J]. 广 东 微 量 元 素 科 学,2006,13(6):1-6. [103] 江 苏 新 医 学 院. 中 药 大 词 典. 上 海 : 上 海 人 民 出 版 社,1977.2434. [104]Kalashnikova NA,Gerashchenko GI.Antiphlogistic activity of several flavonoids.aktual.vopr.farm.1 974,2,352. [105]Von A.Wacker and HG.Eilmers.Antivirale Wirkung Von Pflanzeninhaltssstoffen.1.Mitteilung:Flavon oide.arzneim.forsch.1978,28:347. [106] 曹 仁 烈, 孙 在 原, 王 仲 德, 等. 中 药 水 浸 剂 在 试 管 内 抗 皮 肤 真 菌 作 用 [J]. 中 华 皮 肤 科 杂 志,1957,(4):286. [107] 李 欣, 于 成 功. 中 药 溃 克 灵 治 疗 炎 症 性 肠 病 临 床 疗 效 的 初 步 观 察 [D]. 南 京 : 南 京 中 医 药 大 学. [108] 许 洁 如. 中 药 溃 克 灵 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 的 随 机 对 照 临 床 研 究 [D]. 南 京 : 南 京 中 医 药 大 学,2010. [109] 张 润 莲, 倪 广 林. 白 及 愈 疡 汤 对 溃 疡 性 结 肠 炎 大 鼠 的 免 疫 调 节 作 用 的 影 响 [J]. 河 北 中 医,2011,33(6):916-917/921. [110] 沈 洪, 张 声 生, 王 垂 杰, 等. 中 药 分 期 序 贯 方 案 对 轻 中 度 溃 疡 性 结 肠 炎 血 沉 和 C 反 应 蛋 白 的 影 响 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 消 化 杂 志,2011,19(2):101-103. 31

不 足 与 展 望 不 足 与 展 望 目 前, 西 药 治 疗 CD 的 疗 效 尚 不 很 确 定, 并 且 长 期 服 用 有 较 严 重 的 毒 副 作 用 而 中 西 医 结 合 在 该 病 的 治 疗 上 有 其 独 特 的 优 势, 中 药 能 够 增 强 疗 效 的 同 时 也 能 抑 制 西 药 的 毒 副 作 用 但 是, 本 实 验 的 研 究 药 物 溃 克 灵 是 复 方 中 药 制 剂, 药 理 成 分 复 杂, 现 有 的 基 础 研 究 还 较 少, 对 作 用 机 理 的 研 究 不 够 深 入, 难 以 明 确 其 有 效 成 分 及 作 用 靶 点, 因 而 其 指 导 临 床 治 疗 的 依 据 还 不 够 充 分 在 今 后 的 工 作 中, 我 们 一 方 面 要 进 一 步 增 加 临 床 病 例 及 观 察 项 目 以 增 强 统 计 的 可 信 度, 使 疗 效 评 定 更 为 标 准 化 ; 另 一 方 面, 我 们 要 增 加 溃 克 灵 的 基 础 研 究, 为 中 药 治 疗 CD 提 供 充 分 的 科 学 依 据 我 们 相 信, 随 着 现 代 分 子 生 物 学 免 疫 学 药 理 学 等 的 飞 速 发 展, 对 于 溃 克 灵 的 临 床 及 实 验 研 究 也 将 取 得 进 一 步 深 入 的 成 果 32

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 缩 略 语 表 New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 二 号 IBD inflammatory bowel disease 炎 症 性 肠 病 CD Crohn's disease 克 罗 恩 病 UC ulcerative colitis 溃 疡 性 结 肠 炎 SASP Salicylazosulfapyridine 柳 氮 磺 胺 吡 啶 5-ASA 5-Aminosalicylic acid 5- 氨 基 水 杨 酸 P prednisone 强 的 松 ESR erythrocyte sedimentation rate 红 细 胞 沉 降 率 CRP C reactive protein C 反 应 蛋 白 CDAI Crohn's disease activity inde 克 罗 恩 病 活 动 指 数 33

攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 研 究 成 果 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 研 究 成 果 周 明, 于 成 功. 中 药 治 疗 炎 症 性 肠 病 作 用 靶 点 初 探 [J]. 辽 宁 中 医 药 大 学 学 报,2012,14(9):16-18. 34

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 致 谢 值 此 论 文 完 成 和 即 将 毕 业 之 际, 我 要 衷 心 感 谢 我 的 导 师 于 成 功 教 授! 导 师 于 成 功 教 授 渊 博 的 学 识 严 谨 的 治 学 态 度 诲 人 不 倦 的 师 长 之 风, 孜 孜 不 倦 的 敬 业 精 神, 时 时 刻 刻 影 响 着 我, 鼓 励 我 不 断 进 步, 将 使 我 终 生 受 益 在 课 题 研 究 中, 从 选 题 设 计 到 病 例 分 析, 导 师 于 成 功 教 授 都 对 我 悉 心 指 导, 这 不 仅 让 我 有 了 难 得 的 学 习 机 会, 而 且 使 课 题 研 究 得 以 顺 利 进 行, 同 时, 我 的 毕 业 论 文 得 到 圆 满 完 成 在 此, 我 向 他 表 示 衷 心 的 感 谢 并 致 以 崇 高 的 敬 意! 特 别 感 谢 南 京 鼓 楼 医 院 消 化 科 邹 晓 平 主 任 诸 葛 征 宇 主 任 曹 俊 副 主 任 李 振 磊 老 师 及 消 化 科 全 体 医 护 人 员 在 学 习 期 间 对 我 的 指 导 和 帮 助 衷 心 感 谢 南 京 中 医 药 大 学 基 础 医 学 院 及 第 一 临 床 医 学 院 全 体 老 师 对 我 的 关 心 和 培 养 衷 心 感 谢 各 位 师 兄 师 姐 在 课 题 上 对 我 的 热 心 帮 助, 以 及 各 位 同 学 同 事 在 学 习 和 生 活 中 对 我 的 帮 助 和 勉 励 最 后, 由 衷 的 感 谢 我 的 父 母, 是 他 们 真 切 的 关 怀 和 无 私 的 支 持, 使 我 顺 利 完 成 了 学 业 学 无 止 境, 我 愿 在 未 来 的 学 习 和 研 究 中, 以 更 加 丰 厚 的 成 果 来 感 谢 曾 经 关 心 帮 助 和 支 持 过 我 的 所 有 老 师 同 学 同 事 和 朋 友! 35

页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [1] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [2] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [2] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [3] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [3] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [3] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [4] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [5] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [6] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [7] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [8] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 27: [9] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [9] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [9] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [9] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [10] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [10] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [10] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [10] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [10] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [11] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [11] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [11] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [11] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 27: [12] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [12] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [12] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [12] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [13] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [13] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [14] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [14] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 27: [14] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [15] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [15] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [16] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [17] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [18] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [19] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00

页 28: [19] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [20] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [20] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [20] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00 页 28: [21] 带 格 式 的 Chenggong Yu 2012-4-29 22:56:00