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1 密 级 : 公 开 学 号 : 硕 士 学 位 论 文 苦 乐 清 汤 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 临 床 疗 效 观 察 研 究 研 究 生 指 导 教 师 徐 兴 龙 孙 丽 霞 副 教 授 学 科 专 业 中 医 学 ( 本 硕 连 读 ) 所 在 学 院 毕 业 时 间 第 一 临 床 医 学 院 2011 年 06 月

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3 The clinical research of treatment of Kuleqing Tang in Nonalcoholic Steatohepatitis A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Xu Xinglong Adviser:Prof. Sun Lixia Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

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5 学 号 : 硕 士 学 位 论 文 苦 乐 清 汤 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 临 床 疗 效 观 察 研 究 作 者 姓 名 徐 兴 龙 申 请 学 位 级 别 临 床 医 学 硕 士 学 位 指 导 教 师 姓 名 孙 丽 霞 职 称 副 教 授 学 科 专 业 中 医 内 科 学 研 究 方 向 肝 胆 病 学 学 习 时 间 自 2004 年 09 月 01 日 起 论 文 提 交 日 期 2011 年 04 月 06 日 学 位 授 予 单 位 南 京 中 医 药 大 学 至 2011 年 06 月 15 日 止 论 文 答 辩 日 期 2011 年 06 月 09 日 学 位 类 型 临 床 医 学

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7 原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指 导 下, 独 立 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 文 中 已 经 注 明 引 用 的 内 容 外, 本 论 文 不 包 含 任 何 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 作 品 成 果 对 本 文 的 研 究 做 出 重 要 贡 献 的 个 人 和 集 体, 均 已 在 文 中 以 明 确 方 式 标 明 本 人 完 全 意 识 到 本 声 明 的 法 律 结 果 由 本 人 承 担 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 学 位 论 文 版 权 使 用 授 权 书 本 学 位 论 文 作 者 完 全 了 解 学 校 有 关 保 留 使 用 学 位 论 文 的 规 定, 同 意 学 校 保 留 并 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版, 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅 本 人 授 权 南 京 中 医 药 大 学 可 以 将 本 学 位 论 文 的 全 部 或 部 分 内 容 编 入 有 关 数 据 库 进 行 检 索, 可 以 采 用 影 印 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 和 汇 编 本 学 位 论 文 保 密, 在 年 解 密 后 适 用 本 授 权 书 本 学 位 论 文 属 于 不 保 密 ( 请 在 以 上 方 框 内 打 ) 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 导 师 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日

8 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 目 录 摘 要... III Abstract... IV 符 号 说 明... VI 前 言... 1 第 一 部 分 理 论 研 究 西 医 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 认 识 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 定 义 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 因 及 发 病 机 制 诊 断 标 准 及 分 型 西 医 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 中 医 学 对 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 认 识 中 医 对 病 名 的 认 识 病 因 病 机 中 医 治 疗 中 医 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 优 势 第 二 部 分 临 床 研 究 临 床 资 料 与 方 法 病 例 选 择 一 般 资 料 治 疗 方 法 观 察 指 标 结 果 治 疗 前 后 临 床 症 状 及 体 征 变 化 评 估 治 疗 前 后 肝 功 能 血 脂 生 化 变 化 评 估 治 疗 前 后 B 超 变 化 评 估 治 疗 前 后 体 重 指 数 变 化 评 估 总 体 疗 效 评 定 I

9 2.6 安 全 性 指 标 第 三 部 分 分 析 与 讨 论 对 NASH 病 因 病 机 的 再 认 识 肝 肾 阴 虚, 湿 热 痰 瘀 阻 络 是 NASH 的 主 要 病 机 滋 养 肝 肾, 清 热 化 湿, 化 痰 通 络 是 治 疗 NASH 的 主 要 方 法 苦 乐 清 汤 的 组 方 依 据 及 分 析 组 方 依 据 方 药 分 析 苦 乐 清 汤 对 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 影 响 苦 乐 清 汤 具 有 改 善 临 床 症 状 功 效 苦 乐 清 汤 有 调 节 血 脂 疗 效 苦 乐 清 汤 有 改 善 肝 功 能 功 效 苦 乐 清 汤 具 有 改 善 肝 细 胞 浸 润 的 作 用 苦 乐 清 汤 具 有 减 轻 体 重 的 功 效 苦 乐 清 汤 能 有 效 降 低 患 者 的 尿 酸 水 平 总 有 效 率 的 评 价 安 全 性 评 价 第 四 部 分 问 题 与 展 望 第 五 部 分 结 语 参 考 文 献 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 学 术 成 果 致 谢 II

10 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 摘 要 研 究 背 景 : 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (NASH), 是 西 方 国 家 最 常 见 的 肝 脏 疾 病 之 一, 随 着 国 人 生 活 水 平 的 提 高, 糖 尿 病 高 脂 血 症 高 血 压 冠 心 病 等 富 贵 病 的 发 病 率 不 断 上 升,NASH 成 为 肝 源 性 转 氨 酶 升 高 的 主 要 原 因 之 一 也 是 隐 源 性 肝 硬 化 的 重 要 病 因 之 一, 目 前 尚 缺 乏 理 想 的 治 疗 药 物 苦 乐 清 汤 是 我 们 根 据 国 医 大 师 周 仲 瑛 教 授 多 年 临 证 经 验, 从 肝 肾 不 足, 痰 瘀 湿 阻 基 本 理 论 出 发, 综 合 国 内 外 多 家 研 究 成 果, 提 炼 整 理 出 来 的 治 疗 NASH 方 药 经 临 床 初 步 观 察 发 现 该 方 具 有 保 肝 降 酶 调 节 血 脂 和 血 糖 降 低 肝 内 脂 肪 含 量, 逆 转 肝 纤 维 化 及 早 期 肝 硬 化 等 多 重 作 用 研 究 目 的 : 通 过 临 床 试 验, 进 一 步 观 察 苦 乐 清 汤 治 疗 NASH 的 临 床 疗 效, 评 价 其 治 疗 NASH 临 床 疗 效, 观 察 其 安 全 性, 为 临 床 治 疗 NASH 提 供 有 效 药 物 方 法 : 选 择 40 例 符 合 入 选 病 例 标 准 的 患 者, 随 机 分 为 治 疗 组 和 对 照 组, 治 疗 组 予 苦 乐 清 汤, 对 照 组 予 易 善 复 ( 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 ) 3 个 月 为 1 疗 程, 观 察 ALT AST GGT AKP 等 肝 脏 酶 学 指 标 肝 脏 脂 肪 浸 润 程 度 及 相 关 安 全 性 指 标, 采 用 SPSS10.0 进 行 统 计 学 处 理 分 析, 客 观 评 价 苦 乐 清 汤 的 安 全 性 及 有 效 性 结 果 : 苦 乐 清 汤 具 有 明 显 的 改 善 NASH 患 者 乏 力 消 化 不 良 肝 区 隐 痛 等 临 床 症 状 及 体 征 作 用, 对 ALT AST GGT AKP 等 肝 脏 酶 学 指 标 改 善 作 用 显 著, 可 降 低 肝 脏 脂 肪 浸 润 的 程 度 及 体 重 指 数, 对 血 常 规 尿 常 规 肾 功 能 等 安 全 性 指 标 无 显 著 性 影 响 结 论 : 苦 乐 清 汤 确 是 有 效 治 疗 NASH 的 方 药, 值 得 进 一 步 深 入 研 究 关 键 字 : 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 苦 乐 清 汤 临 床 研 究 III

11 Abstract Abstract Background:Non-alcoholic steatohepatitis(nash) is one of the most commonly seen hepatopathy in western countries. While in China,with the improvement of living standard and the increasing in morbidity of the rich people's diseases like diabetes hyperlipidemia hypertension coronary heart disease,nash is becoming one of the primary causes to the rise of hepatogenic aminotransferase lacking of certain effective medicine currently and to cryptogenic cirrhosis. Kuleqing,based upon the experience of professor Zhou Zhongying a famous expert devoting his whole life to Chinese medicine,proceeding from the basic pathogenesis of 'deficiency of liver and kidney as well as phlegm accumulating with stagnation',combining the domestic and overseas research achievements,is expected to be an effective patent herbal medicine for NASH. After the preliminary observation, we find its multiple roles in protecting liver-cell and reducing aminotransferase adjusting the lipidemia and blood glucose lowering down the lipid content in the liver reversing liver fibrosis and early cirrhosis. Objective:to further test and verify the clinical effect of Kuleqing on NASH and to observe its safety,and all in all,to provide an effective medicine for the treatment of NASH. Method:we select 40 qualified cases and divide into treatment group(with Kuleqing) and control group(with Essentiale) randomly.we set 3 months as a therapeutic course and monitor the biological indicator as ALT AST TBIL GGT AKP and also the infiltrating degree of lipid in the liver as well as relevant safety indicator.then, we do the statistic analysis by SPSS10.0 and objectively evaluate its efficiency and safety. Result:Kuleqing can not only improve the clinical manifestations and signs like fatigue indigestion dull pain in the liver area hepatosplenomegaly but also the biological indicator markedly lower down the level of lipid infiltration and BMI.we IV

12 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 haven't found any adverse effect from the blood routine test urine routine test and renal function. Conclusion:it is true a effective medicine for NASH and deserve further researches. Key words: Non-alcoholic steatohepatitis; Kuleqingtang; Clinical research V

13 符 号 说 明 符 号 说 明 英 语 缩 写 NAFLD NASH MS IR TC TG ALT AST ROS FFA 英 文 全 称 nonaleoholic fatty liver disease nonalcoholic steatohepatitis metabolic syndrome insulin resistanee total cholesterol triglyceride alanine aminotransferase aspartate aminotransferase reactive oxygen species free fatty acids 中 文 名 称 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 代 谢 综 合 征 胰 岛 素 抵 抗 总 胆 固 醇 甘 油 三 酯 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 活 性 氧 簇 游 离 脂 肪 酸 VI

14 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 前 言 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (NASH) 是 在 1980 年 由 Ludwig 等 从 病 理 学 角 度 提 出 的, 是 指 除 外 酒 精 和 其 他 明 确 的 损 肝 因 素 所 致 的, 以 弥 漫 性 肝 细 胞 大 泡 性 脂 肪 变 并 伴 有 慢 性 肝 脏 炎 症 为 主 要 特 征 的 临 床 病 理 综 合 征 近 20 余 年 来, 由 于 对 NASH 的 研 究 不 断 深 入, 越 来 越 多 的 学 者 认 为, 从 非 酒 精 性 脂 肪 肝 (NAFLD) 到 脂 肪 性 肝 硬 化 的 转 化 过 程 中,NASH 是 一 个 重 要 的 中 间 环 节 NASH 不 再 是 良 性 肝 脏 病 变, 它 可 以 发 展 为 肝 纤 维 化 肝 硬 化 而 导 致 一 系 列 严 重 并 发 症, 是 隐 源 性 肝 硬 化 的 重 要 病 因 之 一, 及 早 认 识 和 治 疗 NASH 具 有 重 要 意 义 20 世 纪 90 年 代 开 始,NASH 成 为 西 方 国 家 最 常 见 的 肝 脏 疾 病 之 一, 最 新 资 料 显 示, 在 一 般 人 群 中 NAFLD 的 发 病 率 平 均 为 20%,NASH 的 发 病 率 为 2%~3% Wanless 和 Lentz 发 现, 尸 检 资 料 中 肥 胖 和 瘦 者 脂 肪 肝 检 出 率 分 别 为 70% 和 35%,NASH 检 出 率 分 别 是 18.5% 和 2.7% 肥 胖 患 者 中 60% 患 单 纯 性 脂 肪 肝,20%~25% 存 在 NASH,2%~3% 出 现 肝 硬 化 国 内 关 于 NASH 的 大 规 模 的 流 行 病 学 资 料 较 少,B 超 普 查 脂 肪 肝 的 检 出 率 为 3.6%~12.9% 不 等 随 着 国 人 生 活 水 平 的 提 高, 糖 尿 病 高 脂 血 症 高 血 压 冠 心 病 等 富 贵 病 的 发 病 率 不 断 上 升,NASH 成 为 肝 源 性 转 氨 酶 升 高 的 主 要 原 因 之 一 目 前 对 NASH 的 确 切 发 病 机 制 尚 不 明 确, 针 对 NASH 的 药 物 治 疗 的 目 的 在 于 减 轻 肝 细 胞 脂 肪 变, 防 治 肝 内 炎 症 坏 死 和 纤 维 化, 以 阻 止 肝 病 进 展 理 想 的 治 疗 药 物 应 具 备 高 效 安 全 应 用 方 便 及 便 宜 等 特 点, 但 至 今 尚 没 有 开 发 出 一 种 有 依 据 的 针 对 NASH 的 药 物, 而 且 在 临 床 治 疗 NASH 时 必 须 平 衡 其 疗 效 和 潜 在 的 毒 性 运 用 保 肝 药 物 是 目 前 治 疗 NASH 的 主 要 手 段, 这 类 药 物 主 要 有 水 飞 蓟 素 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 维 生 素 E 熊 去 氧 胆 酸 ( 优 思 弗 ) 等, 其 作 用 机 制 是 通 过 修 复 生 物 膜 拮 抗 氧 应 激 - 脂 质 过 氧 化 损 伤 以 及 抗 炎 和 抗 纤 维 化 等, 提 高 单 纯 性 脂 肪 肝 防 范 二 次 打 击 的 能 力, 减 轻 NASH 患 者 肝 脏 炎 症 坏 死 程 度, 从 而 阻 止 肝 病 进 展, 避 免 肝 硬 化 的 发 生 但 是 这 些 现 有 的 保 肝 药 物 均 不 能 有 效 减 少 肝 内 脂 肪 的 含 量 因 此, 寻 找 一 种 标 本 同 治 的 药 物, 仍 是 困 扰 医 学 界 的 难 题 中 医 药 治 疗 脂 肪 肝 历 史 悠 久, 有 明 显 的 优 势, 各 项 研 究 表 明, 中 药 不 仅 能 改 善 NASH 患 者 的 临 床 症 状, 血 清 酶 学 指 标, 还 能 减 轻 肝 内 脂 肪 沉 积 肝 脏 病 理 损 伤 等 大 多 数 中 医 学 者 认 为 其 病 因 病 机 为 饮 食 不 节, 或 起 居 无 常, 或 情 志 失 调, 或 久 病 体 虚, 引 起 肝 失 疏 泄, 脾 失 健 运, 湿 热 内 蕴, 痰 浊 郁 结, 久 则 瘀 血 阻 滞 而 最 终 形 成 痰 瘀 湿 阻, 闭 阻 肝 经 脉 络 病 位 在 肝, 与 脾 关 系 密 切, 与 痰 湿 瘀 有 关 国 医 大 师 周 仲 英 集 多 年 临 症 经 验, 提 出 本 病 基 本 病 机 为 肝 肾 不 足, 痰 瘀 湿 阻, 故 化 痰 祛 瘀 补 益 肝 肾 为 治 疗 脂 肪 肝 的 根 本 大 法, 临 床 取 得 较 好 的 疗 效 本 研 究 基 于 以 上 原 则 指 导 下, 采 用 苦 乐 清 汤 治 疗 NASH 患 者 与 西 药 易 善 复 对 照 观 察 比 较, 阐 明 本 方 在 治 疗 脂 肪 肝 方 面 的 疗 效, 为 临 床 治 疗 脂 肪 肝 提 供 有 效 方 药 1

15 第 一 部 分 理 论 研 究 第 一 部 分 理 论 研 究 1. 西 医 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 认 识 现 代 医 学 将 脂 肪 肝 分 为 酒 精 性 脂 肪 肝 和 非 酒 精 性 脂 肪 肝 两 类 酒 精 性 脂 肪 肝 是 由 于 长 期 大 量 饮 酒 导 致 的 中 毒 性 肝 损 害, 其 病 变 过 程 包 程 包 括 酒 精 性 脂 肪 肝 酒 精 性 肝 炎 酒 精 性 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 非 酒 精 性 脂 肪 肝 是 一 种 无 过 量 饮 酒 史, 以 肝 实 质 细 胞 变 性 和 脂 肪 贮 积 为 特 征 的 临 床 病 理 综 合 征 其 病 变 过 程 包 括 非 酒 精 性 脂 肪 肝 脂 肪 性 肝 炎 脂 肪 性 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 本 课 题 重 点 讨 论 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 1.1 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 定 义 非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 (nonaleoholic fatty liver disease NAFLD), 其 疾 病 谱 包 括 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (nonalcoholic steatohepatitis NASH) 及 其 相 关 肝 硬 化, 是 一 种 无 过 量 饮 酒 史, 以 肝 实 质 细 胞 脂 肪 变 性 和 脂 肪 贮 积 为 特 征 的 临 床 病 理 综 合 征 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 是 一 种 良 性 疾 病, 但 NASH 却 可 逐 渐 进 展 为 肝 硬 化 肝 癌 及 肝 功 能 衰 竭 等 终 末 期 肝 病 同 时, 目 前 认 为 NAFLD 是 代 谢 综 合 征 (metabolic syndrome,ms) 在 肝 脏 的 表 现, 它 不 但 使 肝 脏 对 其 它 损 伤 因 素 更 加 易 感, 更 与 MS 糖 尿 病 (diabetes mellitus,dm) 相 关 的 心 脑 血 管 疾 病 的 发 生 发 展 及 死 亡 密 切 相 关 因 此 NAFLD 的 全 球 高 发 病 率 及 对 人 类 的 危 害 已 成 为 全 球 关 注 的 医 学 研 究 热 点 在 西 方,NAFLD 普 通 人 群 中 患 病 率 为 10%~24%, 而 肥 胖 者 患 病 率 高 达 57.5%~74%,NAFLD 己 成 为 是 欧 美 发 达 国 家 第 一 大 肝 病 我 国 NAFLD 患 病 率 近 年 来 迅 猛 增 高, 目 前 成 人 患 病 率 为 15%~20%, 发 病 率 为 5%~9% 随 着 人 们 生 活 条 件 的 改 善 生 活 方 式 的 改 变 老 龄 化 人 群 的 增 加, 脂 肪 肝 及 其 相 关 疾 病 的 患 病 率 仍 将 显 著 上 升 1.2 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 因 及 发 病 机 制 NASH 根 据 发 病 原 因 可 以 分 为 原 发 性 和 继 发 性 两 大 类 原 发 性 的 十 分 常 见, 多 为 超 重 或 肥 胖 高 血 脂 症 2 型 糖 尿 病 等 代 谢 综 合 征 相 关 因 素 ; 继 发 性 NASH 常 见 于 因 营 养 不 良 胃 肠 外 营 养 减 肥 手 术 后 体 重 急 剧 下 降 药 物 ( 如 糖 皮 质 激 素 三 苯 氧 烷 甲 氨 蝶 呤 雌 激 素 类 制 剂 等 ) 及 工 业 毒 物 等 所 导 致 脂 肪 肝 NASH 的 病 理 过 程 非 常 复 杂, 发 病 机 制 至 今 仍 未 真 正 阐 明, 目 前 主 要 以 Day [1] 等 提 出 的 二 次 打 击 学 说 被 广 泛 认 可 初 次 打 击 为 以 胰 岛 素 抵 抗 (insulin resistance IR) 为 主 的 导 致 肝 细 胞 脂 肪 变, 形 成 单 纯 性 脂 肪 肝 ; 第 二 次 打 击 为 各 种 原 因 导 致 的 肝 脏 内 细 胞 氧 化 应 激 肝 细 胞 大 量 死 亡 和 纤 维 化 除 此, 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 3(caspase 3) 代 谢 性 核 受 体 肝 细 胞 铁 沉 积 线 粒 体 功 能 失 调 以 及 内 质 网 压 力 等 也 参 与 其 中 肝 脏 在 脂 类 代 谢 脂 类 和 脂 蛋 白 的 贮 存 和 输 出 及 游 离 脂 肪 酸 2

16 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 的 输 入 等 方 面 起 着 重 要 作 用 在 NAFLD 的 发 病 和 疾 病 发 展 过 程 中, 不 论 是 第 一 次 打 击 还 是 第 二 次 打 击, 活 性 氧 簇 (reactive oxygen species, ROS) 起 到 了 非 常 重 要 的 作 用 随 着 游 离 脂 肪 酸 (free fatty acids, FFA) 大 量 增 多, 肝 细 胞 脂 肪 变 性, 并 在 体 内 一 系 列 活 性 因 子 的 作 用 下, 大 量 产 生 ROS, 超 过 抗 氧 化 系 统 的 清 除 能 力, 产 生 氧 应 激 及 大 量 过 氧 化 产 物, 损 伤 蛋 白 及 核 酸, 导 致 肝 细 胞 损 伤, 使 大 量 肝 细 胞 在 二 次 打 击 中 死 亡, 刺 激 自 身 免 疫 系 统, 激 活 肝 库 普 弗 细 胞, 促 使 纤 维 化 的 发 生 NAFLD 的 发 生 就 是 促 脂 肪 变 性 与 抗 脂 肪 变 性, 促 炎 与 抗 炎 间 不 平 衡 的 结 果 (1) 胰 岛 素 抵 抗 胰 岛 素 抵 抗 导 致 高 胰 岛 素 血 症, 使 脂 质 分 解 增 多, 产 生 和 提 供 更 多 的 游 离 脂 肪 酸 到 肝 细 胞 内, 以 重 新 脂 化 和 进 行 β 氧 化, 促 进 游 离 脂 肪 酸 及 甘 油 三 酯 在 肝 细 胞 的 蓄 积, 并 可 能 诱 导 脂 质 过 氧 化 此 外, 脂 肪 酸 具 有 肝 细 胞 毒 性, 作 用 于 肝 细 胞 可 以 引 起 线 粒 体 肿 胀 和 通 透 性 增 加 肝 细 胞 变 性 坏 死 和 炎 细 胞 浸 润, 诱 导 细 胞 凋 亡 [2] (2) 氧 化 应 激 及 脂 质 过 氧 化 损 伤 近 年 来 研 究 表 明 氧 化 应 激 引 起 的 改 变 在 非 酒 精 性 脂 肪 肝 中 起 非 常 重 要 作 用 氧 化 应 激 在 脂 肪 储 积 的 肝 脏 中 增 强, 反 应 性 氧 产 物 随 脂 肪 肝 加 重 而 增 加 当 脂 肪 细 胞 内 活 性 氧 (ROS) 的 产 生, 超 过 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD) 还 原 型 谷 胱 甘 肽 (GSH) 及 维 生 素 E 等 组 成 的 抗 氧 化 系 统 的 清 除 能 力 时, 便 产 生 氧 应 激 导 致 脂 质 过 氧 化 损 伤, 使 枯 否 细 胞 激 活 并 释 放 肿 瘤 坏 死 因 子 等 炎 性 细 胞 因 子 和 递 质, 引 起 脂 肪 变 性 的 肝 细 胞 发 生 气 球 样 变 和 点 状 坏 死, 同 时 吸 引 淋 巴 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 趋 化 至 肝 小 叶, 形 成 脂 肪 性 肝 炎 而 且 氧 应 激 可 通 过 形 成 活 性 氧, 引 起 肝 细 胞 内 蛋 白 质 DNA 和 脂 质 变 性 并 积 聚, 进 而 形 成 Mallory 小 体 并 激 发 自 身 免 疫 反 应 (3) 肝 脂 类 代 谢 紊 乱 在 正 常 情 况 下, 脂 类 以 极 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 的 形 式 由 肝 脏 输 出, 由 微 粒 体 甘 油 三 酯 转 移 蛋 白 (MTP) 生 成 的 VLDL 必 须 先 通 过 与 甘 油 三 酯 结 合 进 入 载 脂 蛋 B 才 能 完 成 上 述 过 程 因 此, 当 MTP 活 性 下 降 或 载 脂 蛋 白 B 的 合 成 和 分 泌 减 少 时, 则 导 致 甘 油 三 酯 在 肝 细 胞 内 堆 积 (4) 局 部 微 循 环 障 碍 肝 窦 内 皮 细 胞 呈 筛 孔 状 结 构 ( 即 肝 筛 ) 对 脂 质 代 谢 具 有 选 择 性, 以 维 持 肝 脏 结 构 正 常 肝 筛 结 构 和 功 能 变 化 可 引 起 脂 质 代 谢 障 碍, 导 致 脂 肪 肝 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 长 期 脂 肪 肝 可 因 肝 内 代 谢 严 重 紊 乱 或 者 脂 变 的 肝 细 胞 压 迫 肝 窦, 引 起 肝 细 胞 缺 血 坏 死, 从 而 诱 发 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 (5) 炎 症 和 纤 维 变 性 介 质 脂 肪 细 胞 因 子 ( 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 即 TNF-α 瘦 素 和 脂 联 素 等 ) 线 粒 体 功 能 障 碍 游 离 脂 肪 酸 细 菌 内 毒 素 以 及 血 管 损 伤 等 均 3

17 第 一 部 分 理 论 研 究 可 能 与 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化 的 发 生 有 关 (6) 其 它 因 素 如 遗 传 环 境 营 养 状 态 等 因 素 均 与 脂 肪 肝 及 其 并 发 脂 肪 性 肝 炎 肝 硬 化 有 关 1.3 诊 断 标 准 及 分 型 诊 断 标 准 参 照 2002 年 中 华 医 学 会 肝 脏 病 学 分 会 脂 肪 肝 病 学 组 制 定 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 诊 断 标 准 凡 具 备 下 列 1~5 项 和 第 6 或 第 7 项 任 一 项 即 可 诊 断 : (l) 有 易 患 因 素 如 肥 胖 2 型 糖 尿 病 高 脂 血 症 和 女 性 等 ; (2) 无 饮 酒 史 或 饮 酒 折 合 酒 精 量 每 周 <40g; (3) 除 外 病 毒 性 肝 炎 药 物 性 肝 病 Wilson 病 全 胃 肠 外 营 养 和 自 身 免 疫 性 肝 病 等 ; (4) 除 原 发 病 临 床 表 现 外, 可 出 现 乏 力 肝 区 隐 痛 等 症 状, 可 伴 肝 脾 肿 大 ; (5) 血 清 转 氨 酶 可 升 高, 并 以 ALT 为 主, 可 伴 有 GGT 铁 蛋 白 和 尿 酸 等 增 高 ; (6) 有 影 像 学 诊 断 依 据 ; (7) 肝 脏 组 织 学 有 典 型 表 现 临 床 分 型 标 准 符 合 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 临 床 诊 断 标 准 者, 其 临 床 分 型 如 下 (1) 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 凡 具 备 下 列 第 1-2 项 和 第 3 或 第 4 项 任 一 项 者 即 可 诊 断 1. 具 备 临 床 诊 断 标 准 1-4 项 ; 2. 肝 功 能 检 查 基 本 正 常 ; 3. 影 像 学 表 现 符 合 轻 度 中 度 脂 肪 肝 ; 4. 肝 脏 组 织 学 表 现 符 合 单 纯 性 脂 肪 肝, 无 明 显 肝 内 炎 症 和 纤 维 化 (2) 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 凡 具 备 下 列 第 1-2 项 和 第 3 或 第 4 项 任 一 项 者 即 可 诊 断 1. 具 备 临 床 诊 断 标 准 1~4 项 ; 2. 血 清 ALT 和 ( 或 )GGT 水 平 高 于 正 常 值 上 限 的 1.5 倍, 持 续 时 间 大 于 4 周 ; 3 影 像 学 表 现 符 合 脂 肪 肝 诊 断 标 准 ; 4. 肝 脏 组 织 学 表 现 符 合 脂 肪 性 肝 炎 诊 断 标 准 (3) 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 纤 维 化 和 ( 或 ) 肝 硬 化 凡 具 备 下 列 第 1~2 项 和 第 3 或 第 4 项 任 一 项 者 即 可 诊 断 1. 具 有 临 床 诊 断 标 准 1~4 项 ; 2. 肝 功 能 和 血 清 肝 纤 维 标 志 可 正 常 或 异 常 ; 3. 影 像 学 提 示 脂 肪 肝 并 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 ; 4

18 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 4. 肝 脏 组 织 学 诊 断 证 实 1.4 西 医 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 现 代 医 学 对 于 脂 肪 肝 的 治 疗 包 括 一 般 治 疗 内 科 药 物 治 疗 及 外 科 手 术 治 疗 一 般 治 疗 脂 肪 肝 患 者 的 一 般 治 疗 主 要 是 饮 食 控 制 和 适 当 运 动 逐 渐 减 轻 体 重 配 合 血 糖 及 血 脂 的 控 制 对 脂 肪 肝 患 者 是 十 分 重 要 的 注 意 合 理 膳 食, 对 于 超 重 患 者 应 特 别 注 意 限 制 碳 水 化 合 物 脂 肪 摄 入, 多 吃 蔬 菜, 少 吃 油 炸 食 物, 适 当 补 充 植 物 蛋 白 质 及 各 种 维 生 素, 使 膳 食 结 构 合 理, 达 到 营 养 平 衡 同 时 配 合 适 宜 的 运 动, 如 步 行 游 泳 慢 跑 健 身 操 等, 对 脂 肪 肝 的 预 防 及 治 疗 均 有 较 好 疗 效 药 物 治 疗 脂 肪 肝 的 药 物 治 疗 不 仅 在 于 阻 止 肝 病 进 一 步 发 展, 更 应 注 重 防 治 代 谢 紊 乱 及 其 并 发 症 的 发 生 相 关 药 物 包 括 保 肝 降 酶 药 物 胰 岛 素 增 敏 剂 减 肥 药 调 脂 药 抗 氧 化 剂 细 胞 保 护 剂 抗 炎 细 胞 因 子 肠 道 微 生 态 调 整 剂 等 (1) 保 肝 降 酶 药 物 肝 细 胞 保 护 剂 和 抗 氧 化 剂 主 要 作 用 是 抑 制 氧 化 应 激 / 脂 质 过 氧 化 对 生 物 膜 的 结 构 性 和 生 化 性 破 坏, 具 有 抗 炎 抗 坏 死 凋 亡 抗 肝 纤 维 化 促 进 肝 细 胞 生 长 的 功 效 近 来 一 些 传 统 的 保 肝 药 亦 显 示 具 有 调 节 胆 汁 酸 代 谢 及 糖 脂 稳 态 改 善 胰 岛 素 抵 抗 的 作 用 文 献 报 道 用 于 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 保 肝 药 包 括 维 生 素 C 维 生 素 E 多 烯 磷 脂 酞 胆 碱 水 飞 蓟 素 甜 菜 碱 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA) S- 腺 普 蛋 氨 酸 牛 磺 酸 美 他 多 辛 二 氯 醋 酸 二 乙 丙 胺 己 酮 可 可 碱 等 (2) 胰 岛 素 增 敏 剂 主 要 药 物 有 二 甲 双 胍 和 噻 唑 烷 二 酮 类 1 二 甲 双 胍 : 可 改 善 胰 岛 抵 抗 患 者 的 脂 代 谢, 降 低 游 离 脂 肪 酸 和 组 织 酸 性 氧 化 产 物 水 平, 降 低 TG( 甘 油 三 醋 ) TC( 血 清 总 胆 固 醇 ) 和 LDL( 低 密 度 脂 蛋 白 ) 水 平, 维 持 或 升 高 HDL( 高 密 度 脂 蛋 白 ), 还 可 通 过 降 低 血 糖 来 减 轻 氧 化 压 力 并 减 少 脂 质 氧 化 2 噻 唑 烷 二 酮 类 : 通 过 激 活 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 活 化 受 体, 调 控 与 葡 萄 糖 产 生 转 运 利 用 及 脂 质 代 谢 的 某 些 通 路 相 关 基 因 转 录, 从 而 改 善 胰 岛 素 敏 感 性, 抑 制 脂 质 过 氧 化, 调 节 血 糖 和 游 离 脂 肪 酸 水 平 以 第 二 代 噻 唑 烷 二 酮 类 罗 格 列 酮 匹 格 列 酮 等 为 代 表, 均 可 有 效 地 改 善 肝 脏 酶 学 和 组 织 学, 但 该 类 药 物 有 导 致 周 围 组 织 脂 肪 增 加, 从 而 使 有 体 重 增 加 的 可 能 性 (3) 降 脂 治 疗 包 括 调 血 脂 药 物 和 减 肥 药 1 调 血 脂 药 物 : 脂 肪 肝 的 患 者 常 常 伴 有 高 脂 血 症, 因 此 脂 肪 肝 的 治 疗 常 包 括 降 血 脂 治 疗, 主 要 的 药 物 包 括 普 罗 布 考 吉 非 罗 齐 氯 贝 丁 醋 他 汀 类 药 物 普 伐 他 汀 和 阿 托 伐 他 汀 等 但 许 多 降 血 脂 药 可 促 使 血 脂 更 集 中 于 肝 脏 进 行 代 谢, 反 而 可 能 促 进 脂 质 在 肝 内 的 蓄 积, 并 进 一 步 损 害 肝 脏 对 目 5

19 第 一 部 分 理 论 研 究 前 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 应 用 降 血 脂 药 是 否 合 适 仍 有 争 论 2 减 肥 药 : 适 度 的 持 续 的 渐 进 的 体 重 减 轻 可 改 善 肝 脏 生 化 和 组 织 学 指 标, 一 般 情 况 下, 每 减 轻 1% 的 体 重 可 使 血 清 ALT 下 降 10%, 而 减 重 10% 可 改 善 脂 肪 肝 组 织 学 变 化 目 前 尚 无 减 肥 的 最 佳 速 度 和 比 率 通 常 以 6 个 月 减 去 体 重 的 10% 为 宜, 体 重 骤 减 会 加 重 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维 化, 甚 至 导 致 肝 衰 竭 这 种 矛 盾 现 象 的 出 现 是 由 于 脂 肪 酸 动 员 增 加, 导 致 血 循 环 中 来 自 脂 质 代 谢 的 游 离 脂 肪 酸 水 平 升 高, 使 肝 脏 代 谢 脂 肪 酸 的 负 担 增 加 肝 内 脂 肪 酸 水 平 升 高 可 加 重 氧 应 激 和 脂 质 过 氧 化, 诱 导 细 胞 因 子 合 成, 加 重 肝 损 害 当 前 推 荐 的 减 肥 药 物 有 两 种 : 即 西 布 曲 明 和 奥 利 司 他 肝 移 植 术 终 末 期 肝 病 的 脂 肪 肝 患 者 可 考 虑 行 肝 移 植 术 肝 移 植 术 虽 然 是 延 长 患 者 生 命 的 治 疗 选 择, 但 脂 肪 肝 在 移 植 肝 脏 中 仍 会 复 发, 且 很 快 可 从 单 纯 脂 肪 变 性 进 展 为 脂 肪 性 肝 炎 这 种 移 植 后 复 发 脂 肪 性 肝 病 表 明. 肝 移 植 术 不 能 治 愈 潜 在 的 代 谢 紊 乱 减 轻 体 重 纠 正 血 脂 异 常 和 充 分 治 疗 高 血 糖 症 是 肝 移 植 前 和 移 植 后 的 主 要 治 疗 目 标 现 代 医 学 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 研 究 虽 然 已 经 进 入 细 胞 因 子 分 子 的 水 平, 对 其 治 疗 亦 研 究 了 比 较 多 的 药 物, 但 是 至 今 尚 未 发 现 一 种 疗 效 显 著 的 治 疗 方 法 和 药 物, 大 多 数 药 物 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 均 有 不 同 程 度 的 副 作 用 及 不 良 反 应 2 中 医 学 对 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 认 识 2.1 中 医 对 病 名 的 认 识 中 医 学 无 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 病 名, 但 根 据 其 临 床 特 征, 多 数 学 者 主 张 将 其 归 入 积 证 肝 胀 痰 浊 胁 痛 肝 着 肥 气 等 范 畴 难 经 五 十 六 难 云 : 肝 之 积 名 曰 肥 气 ; 金 匮 要 略 载 : 积 者, 脏 病 也, 终 不 移 肝 胀 之 名 首 载 于 灵 枢 胀 论 : 肝 胀 者, 胁 下 满 而 痛 引 少 腹 2.2 病 因 病 机 本 病 的 主 要 病 因 病 机 为 劳 逸 过 度, 饮 食 不 节, 或 情 志 失 调, 或 久 病 体 虚, 引 起 肝 失 疏 泄, 脾 失 健 运, 肾 气 亏 虚, 从 而 导 致 气 郁 湿 阻, 瘀 血 阻 络, 脏 腑 虚 衰 病 因 (1) 劳 逸 失 度 由 于 生 活 工 作 节 奏 过 快 劳 神 过 度, 使 人 体 脏 腑 功 能 受 损, 久 则 及 肾, 耗 损 肾 中 精 气, 未 老 先 衰, 加 速 肾 虚 改 变, 从 而 导 致 气 郁 湿 阻, 瘀 血 阻 络, 终 成 痰 浊 瘀 血 或 不 良 的 生 活 方 式, 运 动 不 足, 使 气 血 运 行 不 畅, 日 久 引 起 脾 胃 功 能 减 弱, 脾 失 健 运, 痰 浊 内 生 王 孟 英 说 : 过 逸 则 脾 滞, 脾 气 因 滞 而 少 健 运, 则 饮 停 聚 湿 也 说 明 过 度 安 逸 则 脾 失 健 运, 津 停 痰 成, 气 滞 血 瘀, 阻 于 肝 脉 则 肝 气 不 舒 肝 血 瘀 滞 6

20 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 (2) 饮 食 失 节 肥 甘 厚 味 食 之 太 过, 必 伤 脾 胃, 肥 能 生 热, 甘 能 壅 中, 肥 性 粘 腻 阻 滞, 甘 性 偏 缓, 过 食 肥 甘 则 阻 碍 胃 肠 功 能, 脾 胃 气 机 失 常, 升 降 失 司, 中 焦 阻 滞, 水 停 湿 聚, 湿 久 化 热, 湿 久 痰 生 厚 味 肥 甘 入 胃 肠, 中 阳 不 运, 脂 质 浸 淫 脉 道, 血 脉 不 利, 气 机 失 畅, 气 滞 血 瘀, 肝 主 藏 血, 受 之 尤 重 同 样, 过 度 饮 酒, 酒 热 之 气 可 损 伤 脾 胃, 酿 成 湿 热 而 蕴 结 体 内, 影 响 肝 脏 疏 泄 (3) 情 志 失 畅 肝 主 疏 泄, 促 进 脾 胃 的 运 化 功 能 和 胆 汁 的 分 泌 排 泄, 情 志 失 调 可 影 响 肝 之 疏 泄, 导 致 气 机 不 畅 的 病 变 素 问 阴 阳 应 象 大 论 云 : 暴 怒 伤 阳, 暴 喜 伤 阴, 肝 气 郁 结, 气 滞 血 瘀, 肝 郁 乘 脾, 脾 运 失 健, 痰 浊 内 生, 终 成 痰 浊 瘀 血, 流 注 于 肝 则 成 脂 肪 肝 (4). 他 病 失 治 转 变 肝 病 迁 延 不 愈, 日 久 可 引 起 肝 阴 亏 虚, 肝 失 濡 养, 痰 浊 瘀 血 更 易 停 滞 于 肝 中 老 年 体 质 下 降, 脾 肾 之 气 日 虚, 痰 浊 瘀 积 体 内, 常 可 引 起 脂 肪 肝, 若 合 并 消 渴 等 症 则 更 易 致 使 本 病 的 发 生 病 机 (1) 脾 失 健 运, 痰 浊 内 生 证 治 准 绳 曰 : 脾 虚 不 分 清 浊, 停 留 津 液 而 痰 生 痰 饮 的 输 布 虽 与 肺 脾 肾 三 焦 均 有 关, 但 脾 失 健 运 是 主 因, 因 为 脾 为 生 痰 之 源, 而 脾 失 健 运 有 内 外 二 因 :1 脾 气 虚 弱 : 脾 气 虚 弱, 水 谷 精 微 不 布, 聚 而 成 痰 浊, 流 注 血 脉, 以 致 痰 瘀 湿 阻 2 湿 邪 困 脾 : 嗜 食 生 冷, 伤 及 脾 阳, 外 感 寒 湿, 内 舍 脾 胃, 脾 不 能 正 常 运 化 水 湿, 停 聚 而 成 痰 浊 痰 浊 阻 滞, 肝 失 疏 泄, 而 成 胁 痛 胁 胀 脘 闷 纳 差 诸 证 脾 失 健 运, 不 能 运 化 津 液, 水 湿 停 聚 成 痰, 痰 湿 互 结, 脂 质 积 聚 于 肝, 则 成 脂 肪 肝 (2) 肝 气 郁 结, 气 滞 成 瘀 肝 主 疏 泄, 调 畅 全 身 气 机, 调 节 气 血 津 液 代 谢, 情 志 抑 郁, 肝 气 郁 结, 气 滞 湿 阻, 痰 浊 内 停, 气 滞 血 运 失 畅 而 瘀 成, 痰 瘀 湿 阻 痰 浊 内 阻 加 重 肝 气 郁 滞, 两 者 互 为 因 果, 久 则 痰 瘀 互 阻, 阻 滞 血 脉, 痹 阻 于 肝 脉 (3) 肾 气 亏 虚, 清 浊 不 分 素 问 天 真 论 云 : 肾 主 水, 受 脏 腑 之 精 而 藏 之 素 问 六 节 脏 象 论 云 : 气 和 而 生, 津 液 相 成, 神 自 主 说 明 肾 主 体 内 五 液, 有 维 持 体 内 水 液 平 衡 的 功 能 肾 气 亏 虚, 气 化 失 司, 肾 气 虚 不 能 温 煦 脾 阳, 则 津 液 内 停, 清 阳 不 升, 浊 阴 不 降, 清 从 浊 化, 津 液 内 停 化 为 痰 浊 正 如 张 景 岳 所 言 : 痰 之 化 无 不 在 脾, 痰 之 本 无 不 在 肾 若 肾 阳 不 足, 藏 精 与 主 气 化 功 能 失 调, 不 能 蒸 化 津 液 为 水 气, 7

21 第 一 部 分 理 论 研 究 液 积 脂 凝 血 脉 而 肥 胖, 肾 虚 阳 亏, 火 不 暖 土, 脾 失 健 运, 浊 瘀 停 聚 于 肝 则 成 脂 肪 肝, 脂 肪 肝 患 者 中 肥 胖 者 比 例 高 于 正 常 人, 肥 胖 为 阳 虚 气 化 失 运 的 表 现 若 房 室 不 节, 暗 耗 肾 精, 或 久 病 伤 阴 途 穷 归 肾, 或 热 入 下 焦, 劫 耗 肾 精, 皆 可 成 肾 阴 亏 虚 肝 肾 同 源, 肾 阴 受 伐, 不 能 涵 养 肝 阴, 肝 之 阴 血 愈 亏, 阴 虚 火 旺 灼 津 成 痰 成 瘀 (4) 肝 阴 不 足, 津 伤 血 瘀 肝 脏 疾 患 迁 延 不 愈, 日 久 伤 及 肝 阴, 津 液 不 足, 脉 管 不 充, 血 运 失 畅 而 成 瘀 气 郁 日 久 化 火 可 劫 阴 伤 血, 如 杂 病 源 流 犀 浊 肝 病 源 流 云 : 气 郁, 由 大 怒 气 逆, 或 谋 虑 不 决, 皆 令 肝 火 动 甚 肝 阴 不 足, 加 之 其 他 因 素, 痰 瘀 更 易 积 聚 于 肝 而 成 脂 肪 肝 2.3 中 医 治 疗 中 医 治 疗 本 病 常 采 用 辨 证 论 治 方 法, 临 床 上 常 取 得 一 定 的 疗 效, 一 些 医 家 使 用 专 方 专 药 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 也 取 得 了 较 好 的 效 果 此 外 针 灸 治 疗 等 也 丰 富 了 本 病 的 治 疗 手 段 辨 证 治 疗 辨 证 治 疗 是 中 医 临 床 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 最 常 用 的 方 法, 客 观 准 确 的 辨 证 分 型 是 提 高 并 推 广 中 医 药 疗 效 的 关 键 所 在 但 目 前 尚 无 统 一 的 辨 证 分 型 标 准, 众 多 医 者 多 根 据 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 临 床 特 点 按 照 自 己 的 辨 证 施 治 经 验, 其 辨 证 分 型 诊 断 及 疗 效 评 定 标 准 各 不 相 同 [3] 如 林 艳 等 根 据 脂 肪 肝 临 床 主 症 之 不 同 病 程 长 短 体 质 强 弱 将 其 分 为 五 型 进 行 辨 证 治 疗 : 肝 气 郁 滞 型, 治 宜 疏 肝 解 郁 理 气 和 胃 方 选 柴 胡 疏 肝 散 加 减, 湿 热 内 蕴 型, 治 宜 疏 肝 利 胆, 清 热 化 湿 方 选 龙 胆 泻 肝 汤 加 减, 湿 热 内 蕴 型, 治 宜 燥 湿 健 脾 理 气 化 痰 方 选 平 胃 散 加 减, 瘀 血 阻 滞 型, 治 宜 活 血 化 瘀 通 络 止 痛 方 选 膈 下 逐 瘀 汤 加 减, 肝 肾 阴 虚 型, 治 宜 滋 阴 补 肾, 养 血 柔 肝 方 选 一 贯 煎 加 减, 结 果 治 疗 总 有 效 率 为 92.86% [4] 缪 锡 民 方 选 柴 胡 疏 肝 散 加 减 脾 气 虚 弱 ( 素 体 病 虚 居 多 ) 方 选 补 中 益 气 汤 加 减 湿 浊 内 阻 ( 症 状 重 多 有 血 脂 肝 功 能 异 常 ) 方 选 柴 胡 胃 苓 汤 加 减 气 滞 血 瘀 型 ( 病 情 最 重, 多 为 中 重 度 脂 肪 肝 ) 方 选 膈 下 逐 瘀 汤 和 血 府 逐 瘀 汤 加 减 [5] 许 雪 荷 等 分 5 型, 肝 郁 脾 虚 型, 方 选 柴 胡 疏 肝 散 逍 遥 散 : 痰 湿 内 阻 型, 方 选 二 陈 汤 和 茵 陈 蒿 汤 加 减 ; 湿 热 内 蕴 型, 方 选 茵 陈 蒿 汤 和 加 味 柴 胡 汤 加 减 ; 气 滞 血 瘀 型, 方 选 膈 下 逐 瘀 汤 和 血 府 逐 瘀 汤 加 减 ; 肝 肾 不 足 型, 方 选 六 味 地 黄 丸 或 杞 菊 地 黄 丸 加 减 [6] 朱 耀 群 等 将 本 病 分 为 肝 郁 气 滞 痰 湿 内 阻 痰 瘀 阻 络 型, 治 疗 结 果 显 示, 前 两 型 有 效 率 达 100%, 痰 瘀 阻 络 型 有 效 率 为 75%, 提 示 血 瘀 程 度 是 判 断 本 病 疗 8

22 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 效 和 预 后 的 指 征 之 一 [7] 阎 蔚 等 分 为 5 型 : 肝 郁 气 滞 型, 治 宜 疏 肝 解 郁 理 气 和 胃, 方 选 柴 胡 疏 肝 散 加 减 ; 湿 热 蕴 结 型, 治 宜 疏 肝 利 胆 清 热 利 湿, 方 选 龙 胆 泻 肝 汤 加 减 ; 脾 虚 痰 湿 型, 治 宜 燥 湿 化 痰 理 气 和 中, 方 选 平 胃 散 加 减 ; 气 滞 血 瘀 型, 治 宜 活 血 化 瘀 通 络 消 积, 方 选 复 元 活 血 汤 加 减 ; 阴 虚 肝 郁 型, 治 宜 滋 阴 补 肾 养 血 柔 肝, 方 选 滋 水 清 肝 饮 加 减 [8] 袁 氏 认 为 脂 肪 肝 由 于 肝 郁 气 滞 胆 失 疏 泄 脾 不 健 运 痰 湿 内 蕴 代 谢 障 碍 冲 任 失 调 气 血 不 和 瘀 阻 肝 络 所 致 将 脂 肪 肝 分 为 痰 瘀 湿 阻 肝 络 不 和, 痰 瘀 湿 阻 疫 毒 犯 肝, 痰 瘀 湿 阻 肝 胆 湿 热, 痰 瘀 湿 阻 肝 络 受 阻, 痰 瘀 奎 肝 阴 虚 阳 盛, 痰 瘀 奎 肝 冲 任 不 和 6 型 [9] 王 伯 祥 认 为 脂 肪 肝 可 分 为 4 型 : 肝 郁 气 滞 型, 治 以 疏 肝 理 气 法, 胡 疏 肝 散 加 减 ; 气 血 瘀 阻 型, 治 以 疏 肝 理 气, 活 血 止 痛, 隔 下 逐 瘀 汤 加 减 ; 痰 浊 内 阻 型, 治 以 疏 肝 理 气, 化 痰 散 结, 四 逆 散 合 导 痰 汤 加 减 ; 正 虚 瘀 结 型, 治 以 大 补 气 血, 活 血 化 瘀, 八 珍 汤 合 化 积 丸 加 减 [10] 李 富 分 2 型 施 治 : 肝 郁 气 滞 型, 治 以 疏 肝 健 脾, 用 逍 遥 散 加 减 ; 痰 湿 内 阻 型, 治 理 气 化 痰, 健 脾 利 湿, 用 二 陈 汤 与 柴 胡 疏 肝 散 加 减 共 治 疗 32 例,3 个 月 为 一 疗 程, 总 有 效 率 93.75% [11] 金 群 分 5 型 : 肝 气 郁 结 型, 用 柴 胡 疏 肝 散 加 减 ; 痰 湿 困 阻 型, 用 平 胃 散 加 减 ; 湿 热 内 蕴 型, 用 加 味 柴 胡 汤 ; 瘀 血 阻 络 型, 用 复 元 活 血 汤 加 减 ; 阴 虚 肝 郁 型, 用 滋 水 清 肝 饮 加 减, 共 治 疗 76 例, 疗 程 3 个 月, 总 有 效 率 96.1% [12] 裴 道 灵 分 为 3 型 : 肝 郁 脾 虚 型 治 宜 疏 肝 健 脾, 化 痰 和 络, 方 选 柴 芍 六 君 子 汤 或 丹 桅 逍 遥 散 加 减 ; 血 瘀 痰 阻 型 治 以 活 血 理 气, 化 痰 散 结, 方 选 隔 下 逐 瘀 汤 合 四 逆 散 加 减 ; 肝 肾 阴 虚 型 治 宜 补 益 肝 肾, 活 血 和 络, 方 选 一 贯 煎 合 六 味 地 黄 汤 加 减 总 有 效 率 92.86% [13] 王 利 军 等 将 本 病 分 6 型 辨 证 治 疗 : 肝 郁 气 滞 型, 方 选 逍 遥 散 或 柴 胡 疏 肝 散 加 减 ; 肝 胆 湿 热 型, 方 选 小 柴 胡 汤 合 茵 陈 篙 汤 加 减 ; 痰 湿 内 阻 型, 方 选 平 胃 散 合 二 陈 汤 加 减 ; 瘀 血 阻 络 型, 方 选 隔 下 逐 瘀 汤 加 减 ; 肝 肾 阴 虚 型, 方 选 滋 水 清 肝 饮 加 减 ; 脾 肾 亏 虚 型, 方 选 四 君 子 汤 合 真 武 汤 加 减 [14] 曹 建 春 治 疗 60 例 脂 肪 肝 按 中 医 辨 证 论 治 分 为 3 型 : 痰 浊 中 阻 型, 治 拟 燥 湿 化 痰 祛 浊, 方 选 二 陈 汤 合 三 子 养 亲 汤 加 减 ; 脾 气 虚 弱 型, 治 拟 益 气 健 脾 化 痰, 方 选 参 苓 白 术 散 加 减 ; 气 滞 血 瘀 型, 治 宜 理 气 活 血 化 瘀 通 络, 方 选 血 府 逐 瘀 汤 加 减 总 有 效 率 93.3%, 并 认 为 各 证 型 治 疗 中, 痰 浊 中 阻 型 疗 效 最 好, 脾 气 虚 弱 型 次 之, 气 滞 血 瘀 型 最 差 [15] 姚 国 科 分 为 4 型 : 肝 郁 气 滞 型 以 柴 胡 疏 肝 散 加 减 ; 气 滞 血 瘀 型 以 自 拟 的 消 脂 通 络 方 加 减 ; 痰 阻 血 瘀 型 宜 化 痰 通 络 活 血 化 瘀 之 剂 ; 肝 郁 湿 阻 宜 疏 肝 理 气 健 脾 9

23 第 一 部 分 理 论 研 究 化 湿 之 剂 总 有 效 率 83.3% 专 法 专 方 不 少 学 者 以 辨 证 论 证 为 基 础, 结 合 个 人 临 床 经 验, 运 用 专 法 专 方 治 疗 脂 肪 肝, 也 取 得 了 较 好 的 效 果 [16] 如 林 雪 等 人 用 净 肝 祛 脂 汤 ( 沙 棘 泽 泻 山 楂 柴 胡 茵 陈 等 ) 治 疗 脂 肪 肝 40 例, 另 设 对 照 组 40 例 ( 口 服 东 宝 肝 泰 ) 结 果 治 疗 组 总 有 效 率 85.0%, 对 照 组 [17] 总 有 效 率 60.0%,2 组 疗 效 比 较 有 显 著 差 异 (P<0.05) 时 萍 等 用 舒 肝 汤 ( 决 明 子 丹 参 泽 泻 陈 皮 柴 胡 等 ) 治 疗 脂 肪 肝, 结 果 80 例 中 显 效 48 例 有 效 26 例, 无 效 6 例, 总 有 效 率 93.85% [18] 陈 利 群 等 运 用 祛 湿 化 痰 理 气 活 血 法 ( 白 术 茯 苓 生 山 楂 泽 泻 草 决 明 郁 金 等 ) 治 疗 脂 肪 肝 56 例, 总 有 效 率 为 92.86%, 取 得 较 好 的 临 床 效 果 [19] 范 建 高 等 对 胆 宁 片 ( 大 黄 虎 杖 青 皮 陈 皮 等 ) 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 作 了 多 中 心 临 床 研 究, 发 现 此 药 可 改 善 非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 的 临 床 症 状 血 清 学 生 化 指 标 和 肝 内 脂 肪 沉 积 程 度 [7] 上 海 中 医 药 大 学 肝 病 研 究 所 以 健 脾 活 血 方 ( 丹 参 白 术 白 芍 泽 泻 枳 壳 等 ) 治 疗 脂 肪 肝 患 者 52 例, 以 东 宝 肝 泰 治 疗 24 例 作 对 照, 疗 程 3 个 月, 显 示 该 方 能 显 著 改 善 患 者 的 脂 肪 肝 B 超 影 像 变 化 ( 以 脂 肪 肝 程 度 积 分 判 定, 其 积 分 显 著 下 降 ), 可 减 轻 和 缓 解 临 床 症 状, 改 善 BMI 值 和 三 酰 甘 油 含 量 的 升 高 及 ALT 活 性 的 异 常 [20] ; [21] 张 慧 等 采 用 了 四 氯 化 碳 高 脂 低 蛋 白 饮 食 复 合 因 素 诱 导 大 鼠 脂 肪 肝 模 型, 并 予 以 祛 湿 化 瘀 方 ( 茵 陈 虎 杖 姜 黄 等 五 味 ) 干 预 治 疗, 研 究 结 果 显 示, 该 中 药 复 方 能 显 著 降 低 肝 脏 脂 肪 含 量, 同 时 可 显 著 降 低 在 模 型 组 中 异 常 升 高 的 肝 组 织 GGT 活 性 和 血 清 ALT AST 活 性, 有 显 著 的 抗 肝 损 伤 作 用, 并 能 显 著 降 低 血 清 TNF-α 含 量 及 肝 组 织 TNF-α 蛋 白 的 表 达, 表 明 该 方 可 通 过 抑 制 炎 症 介 质 TNFα, 减 轻 肝 脏 的 炎 症 ; [22] 杨 牧 祥 等 研 究 了 脂 肝 泰 胶 囊 ( 丹 参 泽 泻 茵 陈 蒿 郁 金 枳 实 大 黄 山 楂 生 黄 芪 炒 白 术 制 何 首 乌 等 ) 对 高 脂 血 症 性 脂 肪 肝 大 鼠 血 浆 内 皮 素 (ET-1) 含 量 的 影 响, 经 治 疗 用 药 后, 治 疗 组 大 鼠 血 浆 ET-1 的 含 量 均 低 于 模 型 组, 脂 肝 泰 胶 囊 可 显 著 降 低 ET-1 的 含 量, 调 节 肝 窦 状 隙 灌 流, 减 轻 其 对 肝 脏 的 进 一 步 损 害 ; [23] 赵 文 霞 等 比 较 不 同 中 药 复 方 ( 化 痰 祛 浊 疏 肝 健 脾 滋 阴 补 肾 凉 血 活 血 ) 对 大 鼠 脂 肪 肝 模 型 瘦 素 及 胰 岛 素 抵 抗 的 影 响, 探 讨 其 抗 脂 肪 肝 的 作 用 机 制, 结 果 发 现 4 种 治 法 方 药 均 有 不 同 程 度 的 改 善 瘦 素 及 胰 岛 素 抵 抗 的 作 用 单 味 中 药 的 研 究 10

24 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 柴 胡 实 验 证 明 柴 胡 可 降 低 小 鼠 血 清 总 胆 固 醇 甘 油 三 醋 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 而 且 柴 胡 皂 苷 还 可 以 有 效 地 稳 定 肝 细 胞 膜 系 统, 中 和 可 溶 性 细 胞 因 子 对 肝 细 胞 增 殖 的 抑 制 效 应, 防 止 肝 细 胞 损 伤 [24] 丹 参 丹 参 对 急 性 CCL4( 四 氯 化 碳 ) 肝 损 伤 的 大 鼠, 使 用 丹 参 注 射 液 能 使 明 显 降 低 的 肝 血 流 量 恢 复 至 正 常 水 平, 并 能 对 CCL4 引 起 的 急 性 肝 损 伤 有 降 低 ALT AST 的 作 用, 还 可 抑 制 血 栓 素 A2(TXA2) 的 增 高, 提 高 TXAZ 与 前 列 腺 素 的 比 值, 减 轻 肝 脏 脂 质 过 氧 化 损 伤, 减 轻 肝 脏 的 病 理 损 害 此 外, 丹 参 还 可 通 过 降 低 血 浆 肿 瘤 坏 死 因 子 -a(tnf-a) 的 水 平, 减 低 ALT 水 平 和 肝 坏 死 面 积, 从 而 发 挥 对 肝 损 伤 的 防 治 作 用 [25] 泽 泻 研 究 表 明, 泽 泻 可 降 低 高 脂 血 症 动 物 的 血 清 TC TG, 同 时 可 降 低 LDL, 升 高 HDL 泽 泻 还 对 大 鼠 低 蛋 白 饮 食 引 起 的 脂 肪 肝 有 治 疗 作 用, 其 作 用 与 胆 碱 卵 磷 脂 相 当 [26] 山 楂 实 验 证 明, 山 楂 及 山 楂 黄 酮 能 显 著 抑 制 高 脂 肪 高 胆 固 醇 饮 食 大 鼠 血 清 TC LDL-C 和 载 脂 蛋 白 B 的 浓 度, 显 著 升 高 HDL-C 的 浓 度, 但 对 TG 影 响 不 大 山 楂 及 山 楂 黄 酮 还 能 显 著 降 低 血 清 和 肝 脏 MDA( 脂 质 过 氧 化 产 物 丙 二 醛 ) 含 量, 增 强 红 细 胞 和 肝 脏 SOD( 超 氧 化 物 歧 化 酶 ) 活 性, 同 时 增 强 全 血 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 活 性, 显 著 升 高 大 鼠 肝 脏 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 水 平, 增 加 大 鼠 肝 脏 的 蛋 白 水 平 [27] 决 明 子 现 代 药 理 研 究 发 现, 决 明 子 有 保 肝 和 降 脂 作 用 决 明 子 乙 醇 提 取 物 对 D- 氨 基 半 乳 糖 所 致 大 鼠 急 性 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用, 可 抑 制 D- 氨 基 半 乳 糖 所 致 急 性 肝 损 伤 大 鼠 血 清 中 ALT AST 质 量 浓 度 的 升 高, 亦 可 提 高 大 鼠 血 清 及 肝 线 粒 体 中 SOD GSH-Px( 还 原 性 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 酶 ) 活 性, 降 低 大 鼠 血 清 及 肝 线 粒 体 中 的 MDA( 丙 二 醛 ) 含 量, 提 示 决 明 子 乙 醇 提 取 物 可 清 除 体 内 自 由 基, 起 到 保 护 细 胞 膜 结 构 与 功 能 的 作 用 决 明 子 对 胆 固 醇 的 合 成 有 一 定 的 抑 制 作 用 [28] 针 刺 治 疗 及 其 他 [29] 黎 启 娇 等 取 关 元 足 三 里 复 溜 合 谷 穴 等 穴 位 治 疗 脂 肪 肝,1 次 / 日, 10 次 为 1 个 疗 程, 对 照 组 口 服 血 脂 康 复 合 丹 参 片 结 果 : 治 疗 组 总 有 效 率 为 91.3%, 对 照 组 为 73.3%, 两 组 相 比, 差 异 有 显 著 性 意 义 (P<0.05) [30] 郭 广 英 用 HD-91-n 型 肝 病 治 疗 仪 治 疗 进 行 穴 位 电 刺 激 及 中 药 离 子 导 入 治 疗 脂 肪 肝 43 例, 另 设 对 照 组 21 例 ( 两 组 均 加 用 维 生 素 C 0.3g 3 次 / 天, 维 生 素 E 0.1g 3 次 / 天, 作 为 基 础 治 疗, 辅 以 饮 食 调 节 运 动 疗 法 ) 结 果 观 察 组 治 愈 4 例, 有 效 37 例, 无 效 2 例, 总 有 效 率 为 95.3%; 对 照 组 治 愈 有 效 无 效 为 1 例 15 例 5 例, 总 有 效 率 为 76.2% 两 组 总 有 效 率 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.01) 2.4 中 医 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 优 势 11

25 第 一 部 分 理 论 研 究 综 上 所 述, 与 西 医 学 相 比 较, 中 医 药 在 治 疗 脂 肪 肝 方 面 有 着 明 显 的 优 势, 不 仅 没 有 明 显 的 不 良 反 应 及 毒 副 作 用, 且 价 格 低 廉, 同 时, 无 论 是 临 床 观 察 还 是 实 验 研 究, 均 证 明 中 医 药 在 防 治 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 方 面 有 着 较 好 的 疗 效 目 前, 中 医 药 在 治 疗 脂 肪 肝 上 主 要 有 两 个 发 展 方 向 : 一 是 在 辨 证 分 型 和 基 本 方 辨 证 加 减 治 疗 的 基 础 上, 开 发 出 新 的 治 疗 方 剂, 并 向 专 方 专 药 的 中 成 药 方 向 发 展 二 是 对 中 药 机 理 的 研 究, 提 取 有 效 的 治 疗 成 份, 为 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 提 供 更 有 效 的 手 段 本 课 题 所 做 临 床 研 究 就 是 在 中 医 辨 证 论 治 的 基 础 上, 以 补 益 肝 肾 活 血 化 瘀 为 治 疗 原 则, 自 拟 苦 乐 清 汤 为 基 本 方, 观 察 其 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 临 床 疗 效, 以 期 推 动 中 药 治 疗 脂 肪 肝 的 发 展 12

26 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 第 二 部 分 临 床 研 究 1 临 床 资 料 与 方 法 1.1 病 例 选 择 2009 年 6 月 年 9 月, 选 择 在 江 苏 省 中 医 院 治 疗 的 NASH 患 者 40 例, 其 中 男 性 28 例, 女 性 12 例 ; 年 龄 22~68 岁, 平 均 42 岁 ; 体 重 超 重 者 15 例, 中 度 肥 胖 20 例, 轻 度 肥 胖 5 例, 伴 有 糖 尿 病 高 血 压 高 脂 血 症 肝 硬 化 等 疾 病 按 随 机 原 则 分 为 治 疗 组 (20 例 ) 和 对 照 组 (20 例 ) 西 医 诊 断 标 准 参 照 2002 年 中 华 医 学 会 肝 脏 病 学 分 会 脂 肪 肝 病 学 组 制 定 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 诊 断 标 准 凡 具 备 下 列 1~5 项 和 第 6 或 第 7 项 任 一 项 即 可 诊 断 : (l) 有 易 患 因 素 如 肥 胖 2 型 糖 尿 病 高 脂 血 症 和 女 性 等 ; (2) 无 饮 酒 史 或 饮 酒 折 合 酒 精 量 每 周 <40g; (3) 除 外 病 毒 性 肝 炎 药 物 性 肝 病 Wilson 病 全 胃 肠 外 营 养 和 自 身 免 疫 性 肝 病 等 ; (4) 除 原 发 病 临 床 表 现 外, 可 出 现 乏 力 肝 区 隐 痛 等 症 状, 可 伴 肝 脾 肿 大 ; (5) 血 清 转 氨 酶 可 升 高, 并 以 ALT 为 主, 可 伴 有 GGT 铁 蛋 白 和 尿 酸 等 增 高 ; (6) 有 影 像 学 诊 断 依 据 ; (7) 肝 脏 组 织 学 有 典 型 表 现 B 超 诊 断 (1) 肝 区 近 场 回 声 弥 漫 性 增 强 ( 强 于 肾 脏 和 脾 脏 ), 远 场 回 声 逐 渐 衰 减 ; (2) 肝 内 管 道 结 构 显 示 不 清 ; (3) 肝 脏 轻 至 中 度 肿 大, 边 缘 角 圆 钝 ; (4) 彩 色 多 普 勒 血 流 显 象 提 示 肝 内 彩 色 血 流 信 号 减 少 或 不 易 显 示, 但 肝 内 血 管 走 向 正 常 ; (5) 肝 右 叶 包 膜 及 横 膈 回 声 显 示 不 清 或 不 完 整 具 备 上 述 第 l 项 及 第 2-4 项 中 一 项 者 为 轻 度 脂 肪 肝 ; 具 备 上 述 第 l 项 及 第 2-4 项 中 两 项 者 为 中 度 脂 肪 肝 ; 其 备 上 述 第 1 项 以 及 2-4 项 中 两 项 和 第 5 项 者 为 重 度 脂 肪 肝 ) 中 医 证 候 纳 入 标 准 参 照 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 中 脂 肪 肝 的 分 类 标 准, 选 用 肝 肾 阴 虚 痰 瘀 湿 阻 证 (1) 主 症 : 胁 肋 隐 痛 或 刺 痛, 形 体 肥 胖, 口 干, 口 苦, 口 粘, 腹 胀 13

27 第 二 部 分 临 床 研 究 (2) 兼 症 : 纳 差 乏 力, 性 情 急 躁, 头 昏 头 晕, 时 作 哈 欠, 手 足 麻 木, 面 颧 潮 红, 牙 龈 易 衄, 脱 发, 肝 掌 明 显 (3) 舌 脉 象 : 舌 质 暗 红 瘀 斑 或 干 红, 苔 厚 腻 或 少 苔, 脉 弦 滑 或 细 数 中 医 证 候 评 分 量 表 无 (0 分 ) 轻 度 (1 分 ) 中 度 (2 分 ) 重 度 (3 分 ) 乏 力 无 活 动 后 倦 怠 乏 力 未 活 动 亦 感 倦 怠 乏 力 倦 怠 乏 力 严 重 腹 胀 无 偶 有, 食 后 腹 胀 1 小 时 内 偶 有, 食 后 腹 胀 1 一 2 小 时 整 天 腹 胀 不 适 胁 痛 无 右 上 腹 轻 度 不 适 偶 有 隐 痛 持 续 隐 痛, 但 不 影 响 正 常 工 作 疼 痛 较 为 明 显 纳 差 无 食 量 减 少 l/3 以 下 食 量 减 少 1/3 一 1/2 食 量 减 少 1/2 以 上 口 干 苦 粘 舌 苔 厚 腻 无 偶 有 口 干 口 苦 每 日 晨 起 口 干 口 苦 明 显 整 天 口 干 口 苦 明 显 舌 苔 薄 白 舌 苔 白 苔 白 腻 苔 黄 腻 舌 质 淡 红 红 暗 红 干 红 脉 象 平 和 稍 滑 弦 滑 细 数 纳 入 标 准 : (1) 凡 初 次 诊 断 符 合 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 标 准, 愿 意 参 加 本 试 验 的 患 者 (2) 既 往 已 经 诊 断 为 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎, 愿 意 停 止 正 在 使 用 的 其 他 保 肝 降 酶 药 物 而 参 加 本 试 验, 经 医 生 评 估 停 用 药 物 不 会 造 成 肝 功 能 损 害 严 重 加 重 者 (3) 年 龄 在 岁 之 间 (4) 根 据 辨 证 分 型 选 用 痰 瘀 湿 阻 肝 肾 阴 虚 证 的 患 者 入 组 14

28 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 排 除 标 准 : (1) 不 符 合 上 述 诊 断 标 准 的 病 例 (2) 年 龄 小 于 18 岁 或 大 于 75 岁 的 患 者 (3) 服 用 降 脂 药 物 者 (4) 糖 尿 病 的 患 者, 正 在 服 用 二 甲 双 胍 等 糖 代 谢 药 物 的 患 者 (5) 正 在 服 用 有 保 肝 作 用 药 物 的 患 者 (6) 妊 娠 妇 女 (7) 精 神 病 或 严 重 智 力 低 下 者 (8) 中 医 辨 证 不 属 于 痰 瘀 湿 阻 肝 肾 阴 虚 型 的 患 者 1.2 一 般 资 料 选 择 40 例 符 合 入 选 病 例 标 准 的 患 者, 按 分 层 随 机 化 的 方 法 随 机 分 为 治 疗 组 和 对 照 组, 两 组 患 者 在 年 龄 病 程 等 方 面 比 较, 差 异 无 显 著 意 义 (P>0.05), 具 有 可 比 性 表 1 治 疗 组 与 对 照 组 年 龄 比 较 组 别 例 数 18~20 岁 21~30 岁 31~40 岁 41~50 岁 51~75 岁 治 疗 组 对 照 组 经 卡 方 检 验,P>0.05, 说 明 两 组 具 有 可 比 性 表 2 治 疗 组 与 对 照 组 治 疗 前 病 程 比 较 组 别 例 数 <5 年 6~10 年 11~15 年 16~20 年 >20 年 治 疗 组 对 照 组 经 卡 方 检 验,P>0.05, 说 明 两 组 具 有 可 比 性 1.3 治 疗 方 法 一 般 处 理 : 两 组 病 人 均 须 控 制 脂 肪 类 动 物 内 脏 类 饮 食, 不 饮 酒 避 免 应 用 对 肝 功 能 可 能 损 害 的 药 物 坚 持 中 等 量 有 氧 运 动 3 个 月 为 1 疗 程 治 疗 组 : 予 苦 乐 清 汤 剂 每 日 2 次, 口 服 苦 乐 清 汤 剂 主 要 由 制 首 乌 15g 山 苦 瓜 30g 郁 金 15g, 僵 蚕 10g 五 味 子 粉 15g 山 楂 15g 山 慈 菇 10g 等 组 成 对 照 组 : 予 易 善 复 ( 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱, 安 万 特 ( 中 国 ) 投 资 有 限 公 司 上 海 分 公 司 ), 每 次 456mg, 每 日 3 次, 口 服 1.4 观 察 指 标 疗 效 指 标 (1) 治 疗 前 后 临 床 症 状 及 体 征 变 化 评 估 : 客 观 比 较 治 疗 前 后 乏 力 纳 差 胁 15

29 第 二 部 分 临 床 研 究 痛 腹 胀 口 苦 口 粘 舌 苔 厚 腻 等 (2) 治 疗 前 后 肝 功 能 等 变 化 评 估 : 包 括 ALT AST,TB TC UA 等 指 标 (3) 治 疗 前 后 B 超 变 化 评 估 :B 超 评 估 治 疗 前 后 肝 脏 脂 肪 浸 润 的 程 度, 即 轻 中 重 的 变 化 (4) 治 疗 前 后 体 重 指 数 变 化 评 估 : 测 量 所 有 对 象 的 身 高 体 重 腰 围, 按 公 式 ( 体 重 指 数 = 体 重 / 身 高 ) 计 算 体 重 指 数 疗 效 评 定 参 照 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 [31] 制 定 分 为 显 效 有 效 和 无 效 (1) 显 效 : 临 床 症 状 消 失 或 基 本 消 失,ALT 与 AST 降 至 正 常,TG 和 ( 或 )TC 下 降 20%, 尿 酸 降 至 正 常 值, 肝 脏 B 超 显 示 脂 肪 肝 声 像 图 基 本 恢 复 正 常 ; (2) 有 效 : 临 床 症 状 好 转,ALT 与 AST 部 分 恢 复,TG 和 ( 或 )TC 下 降 10%~19%, 尿 酸 下 降 20%,B 超 提 示 脂 肪 肝 程 度 减 轻 ; (3) 无 效 : 临 床 症 状 肝 功 血 脂 尿 酸 和 B 超 均 未 见 好 转 1.5 统 计 学 处 理 采 用 SPSS10.0 统 计 学 软 件 处 理 数 据, 计 量 资 料 用 x ±s 表 示, 采 用 t 检 验 分 析, 两 组 疗 效 比 较 用 χ 2 检 验 分 析 P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2. 结 果 2.1 治 疗 前 后 临 床 症 状 及 体 征 变 化 评 估 : 详 见 表 3 表 3 治 疗 前 后 症 状 体 征 积 分 变 化 组 别 乏 力 胁 痛 纳 差 腹 胀 口 干 苦 粘 舌 苔 厚 腻 舌 质 脉 象 治 疗 组 治 疗 前 2.59± ± ± ± ± ± ± ±0.56 (20 例 ) 治 疗 后 0.95±0.17 ** 1.10±0.39 ** 0.89±0.25 ** 0.33±0.12 ** 0.87±0.33 ** 0.67±0.22 ** 0.99±0.53 ** 1.02±0.53 ** 对 照 组 治 疗 前 2.98± ± ± ± ± ± ± ±0.60 (20 例 ) 治 疗 后 1.13±0.70 * 2.13± ± ±0.16 * 1.89± ± ± ±0.90 注 : **, 表 示 治 疗 前 后 比 较 P<0.05; *, 表 示 治 疗 前 后 比 较 P<0.05;, 表 示 治 疗 前 后 比 较 P>0.05( 下 同 ) 治 疗 前 后 积 分 差 值 采 用 秩 和 检 验 结 果 表 明 : 治 疗 组 症 状 体 征 治 疗 后 均 有 显 著 改 善 (P<0.05); 对 照 组 乏 力 腹 胀 显 著 改 善 (P<0.05), 但 其 它 症 状 体 征 并 无 16

30 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 明 显 改 善 2.2 治 疗 前 后 肝 功 能 血 脂 生 化 变 化 评 估 : 详 见 表 4 表 5 表 4 治 疗 前 后 肝 功 能 变 化 比 较 组 别 ALT(u/L) AST(u/L) GGT(u/L) AKP(u/L) 治 疗 组 (20 例 ) 治 疗 前 ± ± ± ±15.1 治 疗 后 35.48±20.81 ** 30.21±13.91 ** 52.63±28.64 ** 132±14.1 ** 对 照 组 (20 例 ) 治 疗 前 ± ± ± ±14.2 治 疗 后 38.44±22.37 * 32.38±14.69 * ± ±13.2 表 5 治 疗 前 后 血 脂 生 化 比 较 组 别 甘 油 三 酯 总 胆 固 醇 血 尿 酸 (mmol/l) (mmol/l) (U/L) 治 疗 组 (20 例 ) 对 照 组 (20 例 ) 治 疗 前 2.68± ± ±22.1 治 疗 后 1.53±1.1 ** 5.46± ±10.3 ** 治 疗 前 2.75± ± ±10.2 治 疗 后 2.85± ± ±16.3 注 : ** 表 示 治 疗 前 后 比 较 P<0.05; * 表 示 治 疗 前 后 比 较 P<0.05; 表 示 治 疗 前 后 比 较 P>0.05 表 4 表 5 表 明, 治 疗 组 治 疗 后 ALT AST GGT AKP 甘 油 三 酯 血 尿 酸 均 显 著 下 降 (P<0.05), 总 胆 固 醇 下 降 无 显 著 性 差 异 对 照 组 ALT AST 亦 有 显 著 性 差 异, 但 GGT AKP 甘 油 三 酯 总 胆 固 醇 血 尿 酸 下 降 无 显 著 性 差 异 (P>0.05) 2.3 治 疗 前 后 B 超 变 化 评 估 :B 超 评 估 治 疗 前 后 肝 脏 脂 肪 浸 润 的 程 度, 即 轻 中 重 的 变 化 17

31 第 二 部 分 临 床 研 究 表 6 治 疗 前 后 肝 脏 脂 肪 浸 润 程 度 比 较 组 别 轻 度 中 度 重 度 消 失 治 疗 组 (20 例 ) 对 照 组 (20 例 ) 治 疗 前 治 疗 后 治 疗 前 治 疗 后 经 卡 方 经 验, 两 组 治 疗 后 肝 脏 脂 肪 浸 润 程 度 有 显 著 性 差 异 (P<0.05) 2.4 治 疗 前 后 体 重 指 数 变 化 评 估 : 详 见 表 7 表 7 治 疗 前 后 体 重 指 数 变 化 比 较 组 别 例 数 治 疗 前 治 疗 后 治 疗 组 ± ±0.5 * 对 照 组 ± ±3.2 * 表 示 治 疗 前 后 比 较 P<0.05; 表 示 治 疗 前 后 比 较 P>0.05 表 7 表 明, 治 疗 组 治 疗 后 体 重 指 数 明 显 下 降, 统 计 分 析 有 显 著 性 差 异 ; 对 照 组 治 疗 后 体 重 指 数 下 降 无 显 著 性 差 异 2.5 总 体 疗 效 评 定 : 详 见 表 8 表 8 治 疗 组 与 对 照 组 疗 效 评 定 组 别 例 数 显 效 有 效 无 效 有 效 率 治 疗 组 20 13(65%) 6(30%) 1(5%) 95% 对 照 组 20 2(10%) 10(50%) 8(40%) 60% 治 疗 组 有 效 率 明 显 高 于 对 照 组, 经 卡 方 经 验, 统 计 分 析 有 显 著 性 差 异 2.6 安 全 性 指 标 : 通 过 对 治 疗 组 与 对 照 组 患 者 治 疗 前 后 血 常 规 尿 常 规 肾 功 能 变 化 检 测, 均 正 常, 没 有 明 显 差 异, 说 明 苦 乐 清 汤 没 有 明 显 毒 副 作 用 18

32 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 第 三 部 分 分 析 与 讨 论 1. 对 NASH 病 因 病 机 的 再 认 识 1.1 肝 肾 阴 虚, 湿 热 痰 瘀 阻 络 是 NASH 的 主 要 病 机 中 医 学 虽 无 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 名, 但 根 据 其 临 床 特 征, 一 般 认 为 可 参 照 胁 痛 膏 人 积 证 肝 胀 痰 浊 胁 痛 肝 着 肥 气 等 论 治 正 如 难 经 五 十 六 难 中 所 云 : 肝 之 积 名 曰 肥 气 ; 灵 枢 胀 论 : 肝 胀 者, 胁 下 满 而 痛 引 少 腹 本 病 的 主 要 病 因 不 外 劳 逸 过 度 恣 食 肥 甘 情 志 失 调, 或 久 病 体 虚 先 天 禀 赋 不 足 年 届 老 龄 等, 导 致 内 脏 功 能 失 调, 转 输 失 职, 津 液 不 归 正 化, 形 体 常 趋 肥 胖, 浊 脂 生 痰, 表 现 肥 人 多 脂 肥 人 多 痰 的 病 理 变 化, 日 久 浸 淫 脉 道, 痹 阻 血 络, 终 致 痰 阻 络 瘀 痰 瘀 与 湿 热 互 患, 影 响 肝 胆 疏 泄 功 能, 则 可 形 成 NASH 的 一 系 列 临 床 及 理 化 指 征 的 改 变 痰 瘀 与 湿 热 互 患, 如 痹 阻 心 脉 则 为 胸 痹 心 痛 ; 痹 阻 经 络 脑 脉 则 肢 体 麻 木 不 遂, 甚 至 发 为 中 风 等 (1) 劳 逸 失 度, 饮 食 不 节, 湿 热 痰 瘀 内 生 现 代 人 由 于 生 活 工 作 节 奏 过 快 劳 神 过 度, 耗 伤 肝 肾, 脏 腑 功 能 早 损 而 肾 主 津 液, 对 人 体 津 液 的 贮 存 分 布 利 用 及 津 液 精 血 之 间 的 转 化 起 主 导 作 用 肝 肾 早 衰, 肾 阴 不 足, 虚 火 灼 津, 肾 气 虚 弱, 气 不 化 津, 则 清 从 浊 化, 湿 热 阻 滞, 痰 浊 阻 络 又 可 导 致 瘀 血 阻 络 的 病 理 因 素, 终 则 湿 热 痰 瘀 湿 阻 为 患 现 代 人 不 良 的 生 活 方 式, 如 以 车 代 步, 长 期 坐 于 电 脑 前 伏 案 工 作 等, 致 机 体 运 动 不 足, 气 血 运 行 不 畅, 日 久 引 起 脾 胃 功 能 减 弱, 脾 失 健 运, 痰 浊 内 生 正 如 王 孟 英 所 说 : 过 逸 则 脾 滞, 脾 气 因 滞 而 少 健 运, 则 饮 停 聚 湿 也 经 云 膏 粱 之 变, 足 生 大 疔, 现 代 人 由 于 恣 食 肥 甘 厚 味, 而 肥 能 生 热, 甘 能 壅 中, 肥 性 粘 腻 阻 滞, 甘 性 偏 缓, 过 食 肥 甘 则 阻 碍 胃 肠 功 能, 脾 胃 气 机 失 常, 升 降 失 司, 中 焦 阻 滞, 水 停 湿 聚, 湿 久 化 热, 湿 久 痰 生 厚 味 肥 甘 入 胃 肠, 中 阳 不 运, 脂 质 浸 淫 脉 道, 血 脉 不 利, 气 机 失 畅, 气 滞 血 瘀, 肝 主 藏 血, 受 之 尤 重 同 样, 过 度 饮 酒, 酒 热 之 气 可 处 刑 伤 脾 胃, 酿 成 湿 热 而 蕴 结 体 内 (2) 七 情 失 节, 疏 泄 失 司, 痰 瘀 湿 阻 肝 主 疏 泄, 促 进 脾 胃 的 运 化 功 能 和 胆 汁 的 分 泌 排 泄, 情 志 失 调 可 影 响 肝 之 疏 泄, 导 致 气 机 不 畅 的 病 变 素 问 阴 阳 应 象 大 论 云 : 暴 怒 伤 阳, 暴 喜 伤 阴, 肝 气 郁 结, 气 滞 血 瘀, 肝 郁 乘 脾, 脾 运 失 健, 痰 浊 内 生, 终 成 痰 浊 瘀 血, 流 注 于 肝 则 成 脂 肪 肝 亦 如 杂 病 源 流 犀 浊 肝 病 源 流 所 云 : 气 郁, 由 大 怒 气 逆, 或 谋 虑 不 决, 皆 令 肝 火 动 甚 (3) 久 病 体 虚, 禀 赋 不 足, 痰 瘀 渐 生 19

33 第 三 部 分 分 析 与 讨 论 素 问 天 真 论 云 : 肾 主 水, 受 脏 腑 之 精 而 藏 之 素 问 六 节 脏 象 论 云 : 气 和 而 生, 津 液 相 成, 神 自 主 说 明 肾 主 体 内 五 液, 有 维 持 体 内 水 液 平 衡 的 功 能 久 病 发 瘀, 五 脏 穷 必 及 肾, 久 病 体 虚, 或 禀 赋 不 足, 肾 气 亏 虚, 气 化 失 司, 肾 气 虚 不 能 温 煦 脾 阳, 则 津 液 内 停, 清 阳 不 升, 浊 阴 不 降, 清 从 浊 化, 津 液 内 停 化 为 痰 浊 正 如 张 景 岳 所 言 : 痰 之 化 无 不 在 脾, 痰 之 本 无 不 在 肾 若 肾 阳 不 足, 藏 精 与 主 气 化 功 能 失 调, 不 能 蒸 化 津 液 为 水 气, 液 积 脂 凝 血 脉 而 肥 胖, 肾 虚 阳 亏, 火 不 暖 土, 脾 失 健 运, 浊 瘀 停 聚 于 肝 则 成 脂 肪 肝, 脂 肪 肝 患 者 中 肥 胖 者 比 例 高 于 正 常 人, 肥 胖 为 阳 虚 气 化 失 运 的 表 现 若 房 室 不 节, 暗 耗 肾 精, 或 久 病 伤 阴 途 穷 归 肾, 或 热 入 下 焦, 劫 耗 肾 精, 皆 可 成 肾 阴 亏 虚 肝 肾 同 源, 肾 阴 受 伐, 不 能 涵 养 肝 阴, 肝 之 阴 血 愈 亏, 阴 虚 火 旺 灼 津 成 痰 成 瘀 1.2 滋 养 肝 肾, 清 热 化 湿, 化 痰 通 络 是 治 疗 NASH 的 主 要 方 法 湿 热 痰 瘀 的 生 成, 虽 然 病 涉 多 个 脏 器, 但 病 变 主 脏 在 肾, 因 肾 主 津 液, 对 津 液 的 贮 存 分 布 利 用 及 津 液 精 血 之 间 的 转 化 起 主 导 作 用 肝 肾 阴 伤, 津 液 不 归 正 化 可 形 成 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 基 本 病 理 因 素 湿 热 痰 瘀 而 湿 痰 瘀 一 旦 形 成, 影 响 血 液 的 流 行 通 畅, 致 肝 肾 失 养 热 邪 本 就 可 伤 阴 耗 液, 加 重 肝 肾 阴 虚 不 足 的 病 理 状 况 因 此, 肝 肾 阴 伤 是 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 机 之 本, 湿 热 痰 瘀 是 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 机 之 标, 标 和 本 形 成 恶 性 循 环, 从 而 导 致 本 病 治 疗 困 难, 仅 从 脾 虚 湿 热 治 疗 效 果 欠 佳 的 临 床 现 状 因 此, 我 们 认 为 既 然 肝 肾 阴 虚, 湿 热 痰 瘀 阻 络 是 NASH 的 主 要 病 机, 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 病 理 性 质 多 为 虚 实 夹 杂, 故 治 疗 当 遵 内 经 实 者 泻 之, 虚 者 补 之 的 原 则, 以 滋 养 肝 肾, 清 热 化 湿, 化 痰 通 络 为 主 要 治 法, 标 本 兼 治, 以 冀 能 提 高 临 床 治 疗 效 果, 更 好 地 发 挥 中 医 药 的 治 疗 特 色 和 优 势 由 于 肝 肾 不 足 以 阴 虚 热 郁 为 多, 阳 气 虚 衰 者 少, 故 治 当 滋 养 阴 津, 浚 其 脉 道, 慎 投 温 肾 助 阳, 以 免 动 火 灼 津 乙 癸 同 源, 滋 肾 有 利 于 养 肝, 遂 其 生 发 条 达 之 性, 疏 土 运 脾 之 职 化 痰 祛 瘀 祛 除 病 理 产 物, 有 利 于 津 液 气 血 的 输 化 运 行, 且 脂 浊 困 脾, 积 湿 生 痰, 脾 实 不 运 者, 治 不 在 补 而 在 运, 化 痰 祛 浊 有 助 于 改 善 脾 的 运 化 功 能, 使 水 谷 精 微 归 于 正 化 2 苦 乐 清 汤 的 组 方 依 据 及 分 析 2.1 组 方 依 据 苦 乐 清 汤 是 根 据 著 名 国 医 大 师 周 仲 瑛 教 授 多 年 临 证 经 验, 从 肝 肾 不 足, 痰 瘀 湿 阻 基 本 理 论 出 发, 综 合 国 内 外 多 家 研 究 成 果, 汲 取 现 代 药 理 学 研 究 结 论, 是 在 周 仲 瑛 治 疗 高 脂 血 症 经 验 介 绍 [32] 降 脂 1 2 号 片 治 疗 高 脂 血 症 的 临 床 研 究 [33] 从 肝 肾 亏 虚 痰 瘀 痹 阻 辨 治 高 脂 血 症 的 研 究 [34] 血 脂 清 胶 囊 治 疗 高 脂 血 症 的 药 效 学 研 究 [35] 从 肝 肾 不 足 痰 瘀 阻 络 辨 治 高 脂 血 症 [36] 等 多 项 20

34 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 研 究 基 础 上, 结 合 非 酒 精 性 脂 肪 肝 临 床 特 点 进 一 步 提 炼 整 理 出 来 的 一 则 治 疗 NASH 的 有 效 方 药 它 具 有 明 显 降 低 脂 肪 肝 患 者 血 中 甘 油 三 酯 胆 固 醇, 升 高 高 密 度 脂 蛋 白, 改 善 脂 肪 肝 患 者 肝 脏 损 伤, 防 止 其 病 变 进 一 步 发 展 的 作 用 2.2 方 药 分 析 苦 乐 清 汤 主 要 由 制 首 乌 五 味 子 僵 蚕 山 慈 菇 山 苦 瓜 山 楂 郁 金 组 成 君 药 : 五 味 子, 制 首 乌 五 味 子 : 为 木 兰 科 植 物 五 味 子 的 干 燥 成 熟 果 实, 本 品 皮 肉 甘 酸, 核 中 辛 苦, 有 咸 味, 辛 甘 酸 苦 咸 五 味 皆 备, 归 肺 心 肾 经 可 收 敛 固 涩 益 气 生 津 补 肾 宁 心 用 于 久 嗽 虚 喘 梦 遗 滑 精 遗 尿 尿 频 久 泻 不 止 自 汗 盗 汗 津 伤 口 渴 内 热 消 渴 心 悸 失 眠 等 症 它 是 兼 具 精 气 神 三 大 补 益 的 少 数 药 材 之 一, 本 经 记 载, 五 味 子 主 益 气, 补 不 足, 强 阴, 益 男 子 精 能 益 气 强 肝 增 进 细 胞 排 除 废 物 的 效 率 供 应 更 多 氧 气 营 造 和 运 用 能 量 提 高 记 忆 力 及 性 持 久 力 五 味 子 在 神 农 本 草 经 中 列 为 上 品 明 代 李 时 珍 在 本 草 纲 目 中 说 : 酸 咸 入 肝 而 补 肾, 辛 苦 入 心 而 补 肺, 甘 入 中 宫 益 脾 胃 本 草 衍 义 补 遗 : 五 味 子, 今 谓 五 味, 实 所 未 晓, 以 其 大 能 收 肺 气, 宜 其 有 补 肾 之 功, 注 解 伤 寒 论 : 内 经 曰, 肺 欲 收, 急 食 酸 以 收 之 芍 药 五 味 子 之 酸, 以 收 逆 气 而 安 肺 现 代 研 究 认 为 五 味 子 含 有 丰 富 的 有 机 酸 维 生 素 类 黄 酮 植 物 固 醇 及 有 强 效 复 原 作 用 的 木 酚 素, 五 味 子 种 仁 中 提 取 的 五 味 子 乙 素 丙 素 醇 乙 酯 乙 酯 丙 酯 丁 等 为 降 低 转 氨 酶 有 效 成 分, 其 中 五 味 子 乙 素 能 明 显 降 低 CCl4 引 起 的 谷 - 丙 转 氨 酶 升 高, 并 能 减 轻 因 CCl4 中 毒 引 起 的 小 鼠 肝 脏 病 理 损 害, 研 究 还 发 现 五 味 子 对 肝 脏 合 成 蛋 白 质 及 糖 原 异 生 与 分 解 均 有 促 进 作 用, 并 能 提 高 肝 细 胞 微 粒 体 细 胞 色 [37, 素 P-450 含 量, 提 高 血 清 白 蛋 白 指 数, 从 而 增 强 肝 脏 的 解 毒 功 能 38] 何 首 乌 : 为 蓼 科 多 年 生 缠 绕 藤 本 植 物 味 苦 甘 涩, 性 微 温 归 肝, 肾 经 ; 何 首 乌 传 : 味 甘, 温, 无 毒 主 治 五 痔, 腰 膝 之 病, 冷 气 心 痛, 积 年 劳 瘦, 痰 癖, 风 虚 败 劣, 长 筋 力, 益 精 髓, 壮 气 驻 颜, 黑 发, 延 年, 妇 人 恶 血 萎 黄, 产 后 诸 疾, 赤 白 带 下, 毒 气 入 腹, 久 痢 不 止 本 草 求 真 云 : 首 乌 苦 涩 微 温, 阴 不 甚 滞, 阳 不 甚 燥, 得 天 地 中 和 之 气 为 阴 中 之 阳 药 本 草 正 义 亦 曰 首 乌, 专 入 肝 肾, 补 养 真 阴, 且 味 固 甚 厚, 稍 兼 苦 涩, 性 则 温 和, 皆 与 下 焦 封 藏 之 理 符 合, 故 能 填 精 益 气, 具 有 阴 阳 平 秘 作 用 何 首 乌 在 降 血 脂 方 面 有 降 低 血 清 胆 固 醇, 阻 止 胆 固 醇 在 肝 内 沉 积 等 制 何 首 乌 的 水 提 物 可 明 显 提 高 小 鼠 血 清 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 含 量, 降 低 TC 水 平, 结 合 HDL-C/TC 比 值 显 著 升 高, 何 首 乌 可 提 高 机 体 运 转 和 清 除 胆 固 醇 的 能 力, 降 低 血 脂 水 平, 延 缓 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 展 何 首 乌 所 含 的 二 苯 烯 化 合 物 对 过 氧 化 玉 米 油 所 致 大 鼠 脂 肪 肝 和 肝 功 能 损 害, 肝 脏 过 氧 化 脂 质 升 高 血 清 谷 丙 转 氨 酶 及 谷 草 转 氨 酶 升 高 等 均 有 明 显 对 抗 作 用, 并 使 血 21

35 第 三 部 分 分 析 与 讨 论 清 游 离 脂 肪 酸 及 肝 脏 过 氧 化 脂 质 含 量 下 降 在 体 外 能 抑 制 由 ADP NADPH 引 起 的 大 鼠 肝 微 粒 体 脂 质 过 氧 化 何 首 乌 还 有 增 加 肝 糖 原 作 用 生 首 乌 黑 豆 汁 制 首 乌 和 清 蒸 首 乌 水 煎 液 对 醋 酸 强 的 松 所 致 肝 脂 蓄 积 有 对 抗 作 用, 可 降 低 CCl4 引 起 的 肝 肿 大, 使 肝 重 系 数 降 低 臣 药 : 僵 蚕 山 慈 菇 山 苦 瓜 白 僵 蚕 : 来 源 为 蚕 蛾 科 昆 虫 蚕 蛾 的 幼 虫 感 染 白 僵 菌 而 僵 死 的 干 燥 全 虫 药 性 论 : 微 温, 有 小 毒 入 肝 肺, 胃 经 药 性 论 : 治 口 噤, 发 汗, 主 妇 人 崩 中 下 血 不 止 本 草 纲 目 : 散 风 痰 结 核, 瘰 疬, 头 风, 风 虫 齿 痛, 皮 肤 风 疮, 丹 毒 作 痒, 痰 疟 症 结, 妇 人 乳 汁 不 通, 崩 中 下 血, 小 儿 疳 蚀 鳞 体, 一 切 金 疮, 疔 肿 风 痔 祛 风 解 痉, 化 痰 散 结 现 代 药 理 研 究 表 明 : 僵 蚕 含 有 脂 肪 4.4%, 蛋 白 质 67%, 有 10 多 种 氨 基 酸 和 镁 钙 锌 铁 等 20 多 种 元 素, 还 有 多 种 生 物 活 性 物 质 僵 蚕 所 含 甾 体 11a- 羟 基 化 酶 系 蛋 白 质 成 分 有 促 进 人 体 合 成 激 素 的 作 用, 从 而 增 强 机 体 防 御 能 力, 而 达 到 保 健 治 病 的 目 的 实 验 证 明 僵 蚕 具 有 抗 凝 杭 血 检 促 纤 溶 作 用, 体 内 外 实 验 证 实 僵 蚕 水 提 液 具 有 较 强 的 抗 凝 作 用 模 型 动 物 注 射 僵 蚕 液 后, 其 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (APTT) 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 凝 血 酶 时 间 (TT) 均 有 延 长 僵 蚕 对 糖 尿 病 及 高 脂 血 症 有 治 疗 作 用, 白 僵 蚕 代 用 家 蚕 复 方 蛹 油 治 疗 20 例 轻 度 高 脂 血 症 的 结 果 表 明, 血 清 胆 固 醇 平 均 下 降 22.4mg/100mL, 甘 油 三 脂 平 均 下 降 47.14mg/100mL, 其 疗 效 机 理 可 能 与 其 他 高 度 不 饱 和 脂 肪 酸 一 样, 有 抑 制 体 内 胆 固 醇 合 成 促 进 胆 固 醇 的 排 泄 提 高 磷 脂 合 成 功 能 的 作 用 僵 蚕 对 动 物 有 镇 静 催 眠 作 用, 并 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 绿 脓 杆 菌 和 流 感 杆 菌 等 有 明 显 的 抑 制 作 用 山 慈 菇 : 为 兰 科 植 物 杜 娟 兰 独 蒜 兰 或 云 南 独 蒜 兰 的 干 燥 假 鳞 茎 药 性 甘 微 辛, 凉 归 肝 脾 经 本 品 具 有 清 热 解 毒, 消 痈 散 结 的 作 用 山 慈 菇 之 名, 首 见 于 唐 代 的 本 草 拾 遗 : 山 慈 菇, 有 小 毒, 生 山 中 湿 地, 惟 处 州 遂 昌 县 所 产 者 良, 叶 似 车 前, 根 如 慈 菇 本 草 再 新 言 其 治 烦 热 痰 火, 疮 疔 痧 痘, 瘰 疠 结 核 现 代 药 理 研 究 证 实, 山 茨 姑 中 含 有 秋 水 仙 碱, 故 不 但 可 用 来 治 疗 痛 风 等 代 谢 性 疾 病, 而 且 秋 水 仙 碱 也 是 治 疗 肝 纤 维 化 的 有 效 药 物 之 一 山 苦 瓜 : 又 名 癞 葡 萄, 性 味 苦 寒, 入 心 肝 肺 经, 具 有 化 湿 解 毒 清 暑 涤 热 明 目 功 效, 原 产 于 印 度 中 部, 现 引 进 种 植 于 无 锡 一 带 经 现 代 科 学 研 究 证 实, 癞 葡 萄 具 有 一 定 的 降 糖 降 脂 及 调 节 免 疫 作 用, 各 地 据 此 开 发 出 不 少 保 健 食 品 苦 瓜 的 记 载 最 早 始 于 明 代 滇 南 本 草, 生 生 编 : 除 邪 热, 解 劳 乏, 清 心 明 目 清 王 孟 英 随 息 居 饮 食 谱 : 苦 瓜 清 则 苦 寒 ; 涤 热, 明 目, 清 心 可 酱 可 腌 中 寒 者 ( 寒 底 ) 勿 食 熟 则 色 赤, 味 甘 性 平, 养 血 滋 肝, 润 脾 补 肾 现 代 研 22

36 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 究 表 明 苦 瓜 含 苦 瓜 5- 羟 基 色 胺 和 谷 氨 酸 丙 氨 酸 脯 氨 酸 Y- 氨 基 丁 酸 瓜 氨 酸 半 乳 糖 醛 酸 果 胶 醣 微 量 脂 肪 蛋 白 质 钙 磷 铁 胡 萝 卜 素 维 生 素 B1 维 生 素 B2 维 生 素 C 等, 具 有 清 热 解 毒, 滋 养 强 壮, 降 低 血 糖 等 功 效 [39] 药 理 试 验 中 发 现, 鲜 苦 瓜 果 汁 可 明 显 增 强 链 脲 霉 素 型 糖 尿 病 小 鼠 的 糖 耐 量 并 降 低 其 血 糖 高 峰 值, 其 效 果 优 于 阳 性 对 照 药 降 糖 灵 苦 瓜 具 有 抗 病 毒 作 用, 苦 瓜 素 在 [40] 体 内 外 对 CVB3 的 RNA 复 制 均 有 明 显 的 抑 制 作 用 苦 瓜 蛋 白 浓 度 在 ug/ml 对 柯 萨 奇 病 毒 B3(CVB3) 有 直 接 灭 活 作 用 [41] 苦 瓜 有 提 高 免 疫 力 作 用 : 苦 瓜 皂 苷 不 影 响 脾 脏 指 数, 但 胸 腺 指 数 有 升 高 趋 势, 实 验 组 吞 噬 指 数, 血 清 IL-2 水 平 明 显 升 高 苦 瓜 皂 苷 能 明 显 增 加 胸 腺 中 CD8+-T 细 胞 数, 显 著 降 低 胸 腺 [42] 和 脾 脏 中 CD+DC8+ 双 阳 性 T 细 胞 数 苦 瓜 具 有 抗 菌 作 用, 张 绪 忠 等 报 道 苦 瓜 提 取 液 (5g/ml) 对 11 种 165 株 革 兰 氏 阳 性 球 菌, 革 兰 氏 阳 性 杆 菌 和 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 具 有 抗 菌 作 用 ; 对 肉 类 食 品 具 有 抑 菌 防 腐 作 用 佐 药 : 山 楂 山 楂 : 为 蔷 薇 科 植 物 野 山 楂 或 山 里 红 的 干 燥 成 熟 果 实 味 酸 甘, 性 微 温 归 脾 胃 肝 经 据 本 草 纲 目 记 载 此 品 醇 甘 味 温 消 食 积, 补 脾 医 学 衷 中 参 西 录 : 山 楂, 若 以 甘 药 佐 之, 化 瘀 血 而 不 伤 新 血, 开 郁 气 而 不 伤 正 气, 其 性 尤 和 平 也 本 药 具 有 开 胃 消 食 化 滞 消 积 活 血 散 瘀 化 痰 行 气 用 于 肉 食 滞 积 症 瘕 积 聚 腹 胀 痞 满 瘀 阻 腹 痛 痰 饮 泄 泻 肠 风 下 血 等 现 代 研 究 证 明, 山 楂 中 主 要 含 有 熊 果 酸 黄 酮 有 机 酸 等 多 种 化 合 物, 这 些 化 合 物 具 有 多 方 面 的 作 用, 熊 果 酸 具 有 抗 肿 瘤 抗 肝 炎 活 性 [43] ; 山 楂 叶 总 黄 酮 能 有 效 防 治 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (NASH) 的 发 展, 明 显 缓 解 NASH 大 鼠 的 氧 化 应 激, 减 少 脂 质 过 氧 化, 显 著 增 强 机 体 抗 氧 化 能 力 山 楂 叶 总 黄 酮 对 大 鼠 肝 组 织 脂 肪 程 度 和 炎 症 程 度 较 模 型 大 鼠 显 著 降 低, 肝 匀 浆 总 胆 固 醇 量 和 血 清 谷 丙 转 氨 酸 (ALT) 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 水 平 较 同 期 模 型 组 明 显 减 轻, 肝 组 织 MDA 量 显 著 减 少,SOD GSH-Px 及 总 抗 氧 化 活 性 显 著 升 高, 表 明 山 楂 叶 总 黄 酮 能 调 节 脂 质 代 谢 紊 乱, 对 高 脂 饮 食 诱 导 的 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 有 较 好 的 防 治 作 用 [44] 山 楂 香 菇 粥 具 有 健 脾 消 食 活 血 化 瘀 降 脂 作 用, 对 脂 肪 肝 病 人 具 有 很 好 的 保 护 作 用 [45] 使 药 : 郁 金 郁 金 : 郁 金 为 姜 科 姜 黄 属 植 物 温 郁 金 姜 黄 广 西 莪 术 或 蓬 莪 术 的 干 燥 块 根, 本 药 性 寒, 味 辛 苦 归 肝 心 肺 经, 具 有 行 气 化 瘀, 清 心 解 郁, 利 胆 退 黄, 凉 血 止 血 的 作 用 本 草 汇 言 : 郁 金, 清 气 化 痰, 散 瘀 血 之 药 也 其 性 轻 扬, 能 散 郁 滞, 顺 逆 气, 上 达 高 巅, 善 行 下 焦, 心 肺 肝 胃 气 血 火 痰 郁 遏 不 行 者 最 验 唐 本 草 记 载 本 药 主 血 积, 下 气, 生 肌, 止 血, 破 恶 血, 血 淋, 尿 血, 金 疮 本 草 备 要 : 行 气, 解 郁 ; 泄 血, 破 瘀 现 代 研 究 表 明 郁 金 块 根 含 的 挥 发 油 和 23

37 第 三 部 分 分 析 与 讨 论 姜 黄 素 郁 金 挥 发 油 不 仅 具 有 杀 菌 抗 病 毒 抗 炎 及 活 血 化 瘀 去 腐 生 肌 的 作 用, 而 且 还 可 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 生 长, 对 预 防 宫 颈 癌 有 积 极 作 用 姜 黄 素 具 有 抗 肿 瘤 抗 炎 抗 菌 抗 氧 化 等 多 种 药 理 作 用, 且 毒 性 低 温 郁 金 可 通 过 诱 导 肝 脏 微 粒 体 细 胞 色 素 P-450, 提 高 肝 脏 对 趋 肝 毒 物 的 生 物 转 化 技 能, 增 强 肝 脏 的 解 毒 作 用, 对 抗 或 减 轻 毒 物 对 肝 的 破 坏, 促 进 肝 细 胞 损 伤 修 复 [46] 温 郁 金 注 射 液 对 CCl4 代 谢 物 与 肝 微 粒 体 脂 质 和 蛋 白 质 共 价 结 合 具 有 强 烈 的 抑 制 作 用, 从 而 保 护 肝 细 胞 膜 的 结 构 和 功 能 完 整 [47] 姜 黄 (C.longa) 的 提 取 物 能 显 著 降 低 高 胆 固 醇 饮 食 饲 养 兔 血 清 脂 过 氧 化 酶, 提 高 a-- 生 育 酚 和 辅 酶 Q 水 平, 结 果 表 明 姜 黄 具 有 预 防 动 脉 粥 样 硬 化 作 用 [48] [49] 陶 琳 等 认 为 在 治 疗 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 时 加 用 活 血 之 品, 既 体 现 了 治 未 病 的 思 想, 又 与 脂 肪 肝 的 主 要 发 病 机 制 吻 合 一 致 诸 药 合 用, 共 奏 补 益 肝 肾 化 痰 散 结, 活 血 通 络, 柔 肝 利 胆, 清 热 利 湿 之 功 3. 苦 乐 清 汤 对 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 影 响 3.1 苦 乐 清 汤 具 有 改 善 临 床 症 状 功 效 在 本 临 床 研 究 中, 实 验 组 治 疗 后 较 治 疗 前 中 医 证 候 积 分 有 明 显 下 降, 自 身 治 疗 前 后 比 较 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05), 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 对 于 不 同 程 度 脂 肪 肝 患 者 的 倦 怠 乏 力 腹 胀 肋 胁 疼 痛 口 干 口 苦 等 主 要 临 床 症 状 有 改 善 作 用 而 西 药 组 仅 在 乏 力 腹 胀 两 项 中 医 症 候 有 显 著 改 善, 其 他 症 状 体 征 无 明 显 改 善, 治 疗 后 各 组 组 间 比 较 显 示 : 实 验 组 治 疗 后 中 医 证 候 积 分 较 西 药 对 照 组 低, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.01), 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 在 改 善 脂 肪 肝 患 者 临 床 症 状 方 面 优 于 西 药 易 善 复 3.2 苦 乐 清 汤 有 调 节 血 脂 疗 效 本 临 床 研 究 中, 运 用 实 验 组 西 药 对 照 组 治 疗 不 同 程 度 的 脂 肪 肝 患 者 共 40 例 各 组 治 疗 前 后 血 脂 比 较 显 示 : 实 验 组 治 疗 后 Tc 值 较 治 疗 前 有 不 同 程 度 的 降 低 (P<0.05), 而 TG 无 明 显 降 低, 其 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05), 说 明 中 药 苦 乐 清 汤 具 有 降 低 TC 的 作 用, 西 药 对 照 组 治 疗 前 后 TC TG 均 无 明 显 下 降, 其 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05), 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 有 调 节 血 脂 的 作 用 治 疗 结 束 时 两 组 血 脂 比 较 显 示 : 实 验 组 TC 明 显 低 于 西 药 对 照 组, 其 差 异 均 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05) 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 在 调 节 血 脂 代 谢 方 面 优 于 西 药 易 善 复 3.3 苦 乐 清 汤 有 改 善 肝 功 能 功 效 在 本 临 床 研 究 中, 通 过 治 疗 前 后 自 身 比 较 : 实 验 组 和 西 药 对 照 组 治 疗 后 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 均 有 不 同 程 度 的 下 降, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05,P<0.05) 即 说 明 中 药 苦 乐 清 汤 和 西 药 易 善 复 对 于 改 善 脂 肪 肝 患 者 的 各 项 肝 功 能 指 标 方 面 均 有 一 定 的 疗 效 治 疗 结 束 时 各 组 肝 功 能 指 标 比 较 : 实 验 组 ALT AST AKP 及 γ-ggt 明 显 低 于 西 药 对 照 组, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 24

38 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 (P<0.05) 说 明 中 药 苦 乐 清 汤 在 改 善 脂 肪 肝 患 者 肝 功 能 方 面 疗 效 优 于 西 药 易 善 复 3.4 苦 乐 清 汤 具 有 改 善 肝 细 胞 浸 润 的 作 用 在 本 临 床 研 究 中, 通 过 治 疗 前 后 自 身 影 像 学 比 较 : 实 验 组 和 西 药 对 照 组 治 疗 后 B 超 显 示 肝 细 胞 脂 肪 浸 润 均 较 治 疗 前 有 明 显 改 善, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05), 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 和 西 药 易 善 复 均 可 改 善 脂 肪 肝 患 者 肝 细 胞 脂 肪 浸 润 治 疗 结 束 后 两 组 影 像 学 比 较 : 实 验 组 治 疗 后 B 超 显 示 肝 细 胞 脂 肪 浸 润 改 善 程 度 较 西 药 对 照 组 明 显, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05), 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 在 改 善 脂 肪 肝 患 者 肝 细 胞 脂 肪 浸 润 方 面 优 于 西 药 易 善 复 3.5 苦 乐 清 汤 具 有 减 轻 体 重 的 功 效 在 本 临 床 研 究 中, 经 治 疗 后, 治 疗 组 治 疗 后 体 重 指 数 明 显 下 降, 统 计 分 析 有 显 著 性 差 异 ; 对 照 组 治 疗 后 体 重 指 数 下 降 无 显 著 性 差 异 (P>0.05) 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 改 善 脂 肪 肝 患 者 的 体 重 指 数 方 面 明 显 优 于 西 药 易 善 复 组 3.6 苦 乐 清 汤 能 有 效 降 低 患 者 的 尿 酸 水 平 在 本 临 床 研 究 中, 经 治 疗 后, 治 疗 组 治 疗 后 尿 酸 水 平 下 降 明 显, 统 计 分 析 有 显 著 性 差 异 (P<0.05); 对 照 组 治 疗 后 体 重 指 数 下 降 无 显 著 性 差 异 (P>0.05) 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 改 善 脂 肪 肝 患 者 的 体 重 指 数 方 面 明 显 优 于 西 药 易 善 复 组 3.7 总 有 效 率 的 评 价 在 本 临 床 研 究 中, 经 治 疗 后, 实 验 组 显 效 13 例, 有 效 6 例, 无 效 1 例, 总 有 效 率 为 95.0%, 西 药 对 照 组 显 效 10 例, 有 效 6 例, 无 效 4 例, 总 有 效 率 为 80%, 组 间 比 较, 其 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05) 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 改 善 脂 肪 肝 患 者 临 床 症 状 肝 功 及 血 脂 等 生 化 指 标, 改 善 肝 细 胞 脂 肪 浸 润, 促 使 肝 细 胞 修 复 等 综 合 疗 效 方 面 优 于 西 药 易 善 复 3.8 安 全 性 评 价 观 察 组 在 整 个 临 床 研 究 观 察 过 程 中, 患 者 无 任 何 不 良 反 应, 观 察 结 束 后 复 查 三 大 常 规 心 电 图 肾 功 能 方 面 均 未 见 明 显 异 常, 西 药 对 照 组 在 临 床 研 究 观 察 过 程 中 亦 无 出 现 任 何 不 良 反 应, 观 察 结 束 后 复 查 三 大 常 规 心 电 图 肾 功 能 方 面 亦 未 见 明 显 异 常 表 明 中 药 苦 乐 清 汤 和 西 药 易 善 复 安 全 性 均 较 高, 无 明 显 不 良 反 应 及 毒 副 作 用, 耐 受 性 良 好 25

39 第 四 部 分 问 题 与 展 望 第 四 部 分 问 题 与 展 望 本 研 究 由 于 时 间 经 费 及 客 观 条 件 的 限 制, 本 研 究 上 存 在 一 些 问 题, 有 待 进 一 步 深 入 研 究 ; 一 本 研 究 为 中 医 药 治 疗 脂 肪 肝 的 临 床 研 究, 目 前 脂 肪 肝 诊 断 的 金 指 标 为 肝 脏 穿 刺 组 织 活 检, 但 由 于 客 观 条 件 的 限 制 及 依 从 性 等 问 题, 本 临 床 研 究 并 未 进 行 肝 脏 穿 刺 组 织 活 检, 致 使 实 验 结 果 可 信 度 降 低, 希 望 以 后 能 在 诊 断 方 面 进 一 步 完 善 本 研 究 二 由 于 时 间 及 病 人 的 依 从 性 问 题, 本 临 床 研 究 所 收 集 病 例 有 限, 可 能 致 使 研 究 结 果 有 所 偏 差, 希 望 以 后 能 扩 大 样 本 量 继 续 进 行 相 关 的 研 究 工 作 三 本 研 究 在 临 床 疗 效 观 察 过 程 中 发 现 苦 乐 清 具 有 明 显 降 低 患 者 尿 酸 作 用, 其 作 用 机 理 未 进 行 深 入 的 研 究, 希 望 以 后 的 研 究 能 进 一 步 探 讨 26

40 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 第 五 部 分 结 语 本 课 题 通 过 对 中 药 苦 乐 清 汤 和 西 药 易 善 复 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 临 床 疗 效 研 究 观 察, 初 步 得 出 以 下 结 论 : 1 肝 肾 阴 虚, 湿 热 痰 瘀 阻 络 是 NASH 的 主 要 病 机, 治 疗 当 遵 内 经 实 者 泻 之, 虚 者 补 之 的 原 则, 以 滋 养 肝 肾, 清 热 化 湿, 化 痰 通 络 为 主 要 治 法 2 通 过 实 验 组 ( 苦 乐 清 汤 ) 与 西 药 对 照 组 ( 易 善 复 ) 统 计 学 比 较, 说 明 苦 乐 清 汤 无 论 是 在 改 善 中 医 主 要 证 候 体 征 上, 还 是 调 节 血 脂 改 善 肝 功 能 及 肝 细 胞 浸 润 等 方 面 疗 效 均 优 于 西 药 易 善 复 3 苦 乐 清 汤 安 全 有 效, 尚 未 发 现 该 方 有 明 显 毒 副 作 用 4 本 课 题 为 苦 乐 清 汤 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 临 床 运 用 提 供 了 参 考, 今 后 需 进 一 步 加 强 实 验 机 理 研 究, 明 确 作 用 机 制, 发 挥 中 医 药 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 优 势, 进 一 步 提 高 临 床 疗 效 27

41 参 考 文 献 参 考 文 献 [1]Day CP, James OF.Steatohepatitis:a tale of two hits?[j]. Gastroenterology, 1998, 114: [2] Marchesini G,Brizi M,Bianchi G,et al. Nonalcoholic fatty liver disease :a feature of the metabolic syndrome[j].diabetes,2001,50(8): [3] 林 艳, 于 敏, 田 谧 等 辨 证 治 疗 脂 肪 肝 112 例. 中 国 中 医 急 症,2007,16(8): [4] 缪 锡 民. 脂 肪 肝 的 中 医 分 型 证 治. 浙 江 中 医 学 院 学 报,1998,22(6):24 [5] 许 雪 荷, 贺 松 其, 段 慧, 等. 非 酒 精 性 脂 肪 肝 133 例 疗 效 观 察 [J]. 新 中 医,2009(41):9-10 [6] 朱 耀 群, 陈 军 贤. 辨 证 分 型 治 疗 脂 肪 肝 52 例 临 床 观 察. 新 中 医,2001,33(1l):26 [7] 阎 蔚, 刘 敏. 中 医 辨 证 分 型 治 疗 脂 肪 肝 对 患 者 体 重 指 数 腰 臀 围 比 及 血 糖 血 脂 水 平 影 响 的 临 床 研 究 [J]. 新 中 医,2006,38(6):42-43 [8] 袁 晴, 花 根 才. 分 型 辨 治 脂 肪 肝 158 例. 辽 宁 中 医 杂 志,1999,26(7):305 一 309 [9] 王 伯 祥. 中 医 肝 胆 病 学 M. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社,1993:435 [10] 李 富, 高 世 文, 李 万 萍, 等. 辨 证 治 疗 脂 肪 肝 32 例 临 床 观 察. 吉 林 中 医 药,1995(3):18 [11] 金 群. 中 医 分 型 辨 治 脂 肪 肝 76 例 [J]. 江 苏 中 医,1997,15(s):10 [12] 裴 道 灵, 周 玉 琴, 张 先. 辨 证 治 疗 脂 肪 肝 168 例. 河 南 中 医,2001,21(5) [13] 王 利 军, 杨 学 峰. 中 医 对 脂 肪 肝 的 认 识 及 辨 证 施 治 [J] 中 医 研 究,2002,35(l):541 [14] 曹 建 春. 辨 证 治 疗 脂 肪 肝 60 例 疗 效 观 察 [J]. 浙 江 中 西 医 结 合 杂 志,2002,12(8):490 [15] 姚 国 科. 辨 证 治 疗 脂 肪 肝 46 例 [J]. 中 国 医 药 学 报 1995,10(6):31 [16] 林 雪, 尚 玉 红, 周 斌 净 肝 祛 脂 汤 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 临 床 研 究. 中 国 中 西 医 结 合 急 救 杂 志, (2): [17] 时 萍, 丁 海 燕, 郝 晓 佳 舒 肝 汤 治 疗 脂 肪 肝 80 例 超 声 观 察. 陕 西 中 医, (9): [18] 陈 利 群, 王 维 谆 祛 湿 化 痰 理 气 活 血 法 治 疗 脂 肪 肝 临 床 观 察. 江 西 中 医, (3):22 [19] 范 建 高, 刘 厚 钰. 胆 宁 片 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 多 中 心 临 床 试 验. 国 外 医 学 消 化 系 疾 病 分 册,2004,24(2):23-24 [20] 何 东 仪, 胡 义 扬, 薛 惠 明. 健 脾 活 血 方 治 疗 脂 肪 肝 的 临 床 疗 效 观 察. 中 国 中 西 医 结 合 消 化 杂 志,2001,9(1):37 [21] 张 慧, 冯 琴, 胡 义 扬, 等. 祛 湿 化 瘀 方 对 CCL 4 复 合 高 脂 低 蛋 白 饮 食 诱 导 的 大 鼠 脂 肪 肝 的 防 治 作 用. 上 海 中 医 药 杂 志,2006,40(3):52 [22] 杨 牧 祥, 张 一 昕, 李 平 山. 脂 肝 泰 胶 囊 对 高 脂 血 症 性 脂 肪 肝 患 者 内 皮 素 -1 的 影 响. 临 床 荟 萃,2003,18(3):152 [23] 赵 文 霞, 张 永 艳, 陈 天 朝, 等.4 种 中 药 复 方 对 大 鼠 脂 肪 肝 模 型 胰 岛 素 抵 抗 及 瘦 素 的 影 响. 郑 州 大 学 学 报 ( 医 学 版 ),2004,39(4):600 [24] 陈 爽, 责 长 恩, 杨 美 娟 柴 胡 皂 试 对 肝 细 胞 增 殖 及 基 质 合 成 的 实 验 研 究. 中 国 中 医 基 础 医 学 杂 志,1999.5(5):21 [25] 李 青 丹 参 素 对 实 验 性 肝 细 胞 损 伤 的 防 护 作 用. 中 西 医 结 合 肝 病 杂 志,1996,6(3):29 [26] 沈 映 君 中 药 药 理 学, 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,2000:444 [27] 林 秋 实, 陈 吉 棣 山 植 及 山 植 黄 酮 预 防 大 鼠 脂 质 代 谢 紊 乱 的 分 子 机 制 研 究. 营 养 学 报, (2): [28] 何 菊 英, 刘 松 青, 彭 永 富 决 明 子 降 血 脂 作 用 机 制 研 究. 中 国 药 房, (4):202 [29] 黎 启 娇 针 灸 治 疗 脂 肪 肝 疗 效 观 察. 中 国 针 灸, (4): [30] 郭 广 英, 刘 彬, 张 晔 等 HD 肝 病 治 疗 仪 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 的 疗 效 观 察. 包 头 医 学 院 学 28

42 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 报,2004.(24):61-62 [31] 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 ( 试 行 ) 一 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社.2002,29-31 [32] 施 建 勇. 周 仲 瑛 治 疗 高 脂 血 症 经 验 介 绍. 中 医 杂 志,1989,(6):13 [33] 周 仲 瑛, 陈 文 恺, 等. 降 脂 1 2 号 片 治 疗 高 脂 血 症 的 临 床 研 究. 中 国 医 药 学 报,1990,(2): 19 [34] 周 仲 瑛. 从 肝 肾 亏 虚 痰 瘀 痹 阻 辨 治 高 脂 血 症 的 研 究. 南 京 中 医 药 大 学 学 报,1995,11(2): 37 [35] 顾 勤, 周 仲 瑛 等. 血 脂 清 胶 囊 治 疗 高 脂 血 症 的 药 效 学 研 究. 中 医 药 学 刊,2003,(3):365 [36] 陈 四 清. 从 肝 肾 不 足 痰 瘀 阻 络 辨 治 高 脂 血 症. 江 苏 中 医 药,2006,27(7):41 [37] 张 玲 霞, 王 永 怡. 肝 炎 防 治 400 问. 第 2 版. 北 京 : 金 盾 出 版 社, [38] 曾 晓 虎. 中 西 汇 通 中 药 手 册. 北 京 : 人 民 军 医 出 版 社, [39] 肖 志 艳 陈 迪 华 斯 建 勇. 苦 瓜 的 化 学 成 分 研 究 [ J]. 中 草 药, 2000, 8(31): 571 [40] 李 双 杰 等. 苦 瓜 素 对 柯 萨 奇 B3 病 素 RNA 复 制 抑 制 作 用 的 研 究. 上 海 中 医 药 杂 志, 2001, 5: 45 [41] 李 双 杰 等. 苦 瓜 蛋 白 质 体 外 抗 柯 萨 奇 B3 病 毒 感 染. 湖 南 医 科 大 学 学 报, 1999, 24 (6): 583 [42] 张 绪 忠 等. 苦 瓜 抑 菌 防 腐 作 用 的 实 验 研 究. 预 防 医 学 情 报 杂 志, 1996, 12 (1): 17 [43] 陈 武, 李 开 全, 王 雪, 等. 乌 索 酸 的 化 学 药 理 及 临 床 研 究 [J]. 宜 春 医 专 学 报,2001,13(2): [44] 陈 芝 芸, 严 茂 祥, 何 蓓 晖. 大 鼠 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 形 成 中 氧 化 应 激 水 平 变 化 及 山 楂 总 黄 酮 对 其 影 响 [J] 医 学 研 究 杂 志, 2007, 36(6): [45] 陈 芝 芸, 严 茂 祥, 何 蓓 晖. 山 楂 叶 总 黄 酮 防 治 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 研 究 [J] 浙 江 中 医 药 大 学 学 报, 2007, 6: [46] 刘 保 林, 梁 德 年. 温 郁 金 Ⅰ 号 注 射 液 对 小 鼠 肝 微 粒 体 细 胞 色 素 P 450 和 脂 质 氧 化 的 影 响 中 药 通 报,1988;13(1):46-47 [47] 张 伟 荣. 温 郁 金 注 射 液 对 14CCl4 代 谢 物 与 肝 微 粒 体 脂 质 和 蛋 白 质 共 价 结 合 的 抑 制 作 用 研 究 中 医 药 学 报 1990;(2):46-48 [48]Quiles JL,Mesa MD,Ramirez-Tortosa CL,et al.curcumalonga extract supplementation reduces oxidative stress and attenuates aortic fatty steak development in rabbits,arte-rioscler Thromb Vasc Biol, 2002;22(7): [49] 陶 琳, 张 声 生. 疏 肝 化 浊 活 血 法 治 疗 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 30 例 的 临 床 观 察 中 华 中 医 药 杂 志 2008,6(23):23 29

43 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 学 术 成 果 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 学 术 成 果 1 徐 兴 龙 陈 四 清 孙 丽 霞 从 肝 论 治 痤 疮 刍 议 江 苏 中 医 药 2010,42(10): 徐 兴 龙 陈 四 清 孙 丽 霞 苦 乐 清 汤 治 疗 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 的 临 床 观 察 长 春 中 医 药 大 学 学 报 2011,27(2):

44 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 致 谢 两 年 的 研 究 生 实 习 即 将 结 束, 在 此, 谨 向 所 有 曾 经 关 心 和 帮 助 过 我 的 老 师 同 学 表 示 诚 挚 的 敬 意 首 先 衷 心 感 谢 导 师 孙 丽 霞 副 教 授 及 江 苏 省 中 医 院 的 陈 四 清 副 主 任 医 师, 无 论 是 在 理 论 学 习 阶 段, 还 是 在 论 文 的 选 题 资 料 查 询 开 题 研 究 和 撰 写 的 每 一 个 环 节, 无 不 得 到 导 师 的 悉 心 指 导 和 亲 切 关 怀 两 年 来 导 师 严 谨 的 治 学 风 范 勤 勉 的 工 作 精 神 使 我 受 益 匪 浅, 是 我 学 习 的 榜 样, 我 将 对 此 铭 感 终 生 衷 心 感 谢 临 床 实 习 期 间 我 校 附 属 医 院 感 染 科 邵 铭 主 任, 赵 建 学 主 任, 赵 红 斌 主 任 及 全 体 医 护 老 师 给 予 我 的 关 心 和 帮 助! 非 常 感 谢 我 的 家 人 对 我 的 支 持 与 爱 护 感 谢 答 辩 委 员 会 的 老 师 在 百 忙 之 中 评 阅 我 的 论 文, 参 加 我 的 答 辩 谢 谢 大 家! 31