卡培他滨片使用说明书

核 准 日 期 :2007 年 02 月 14 日 修 改 日 期 :2007 年 03 月 23 日 2008 年 06 月 30 日 2008 年 07 月 01 日 2008 年 07 月 29 日 2010 年 02 月 12 日 2010 年 05 月 27 日 2011 年 09 月 14 日 2012 年 05 月 15 日 2012 年 08 月 24 日 2014 年 01 月 06 日 2014 年 08 年 27 日 卡 培 他 滨 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 对 于 同 时 服 用 卡 培 他 滨 和 香 豆 素 类 衍 生 物 抗 凝 药 如 华 法 令 和 苯 丙 香 豆 素 的 患 者, 应 该 频 繁 监 测 抗 凝 反 应 指 标, 如 INR 或 凝 血 酶 原 时 间, 以 调 整 抗 凝 剂 的 用 量 在 合 并 用 药 期 间, 曾 有 凝 血 参 数 改 变 和 / 或 出 血, 包 括 死 亡 的 报 告 发 生 时 间 : 在 开 始 卡 培 他 滨 治 疗 后 几 天 到 几 个 月 时 间 内, 也 可 能 在 停 止 使 用 卡 培 他 滨 后 1 个 月 内 观 察 到 易 感 因 素 : 年 龄 >60, 诊 断 为 癌 症 药 品 名 称 通 用 名 称 : 卡 培 他 滨 片 商 品 名 称 : 希 罗 达 英 文 名 称 :Capecitabine Tablets 汉 语 拼 音 :Kapeitabin Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 卡 培 他 滨 化 学 名 称 :5 - 脱 氧 -5- 氟 -N-[( 戊 氧 基 ) 羰 基 ]- 胞 ( 嘧 啶 核 ) 苷 化 学 结 构 式 : O N H N O Me 4 3 O 1 2 N HO OH F O 1

分 子 式 :C 15 H 22 FN 3 O 6 分 子 量 :359.35 性 状 0.15g: 双 凸 长 方 形 浅 桃 色 包 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 一 面 有 XELODA 字 样, 另 一 面 有 150 字 样 ; 0.5g: 双 凸 长 方 形 桃 色 包 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 一 面 有 XELODA 字 样, 另 一 面 有 500 字 样 适 应 症 结 肠 癌 辅 助 化 疗 : 卡 培 他 滨 适 用 于 Dukes C 期 原 发 肿 瘤 根 治 术 后 适 于 接 受 氟 嘧 啶 类 药 物 单 独 治 疗 的 结 肠 癌 患 者 的 单 药 辅 助 治 疗 其 治 疗 的 无 病 生 存 期 (DFS) 不 亚 于 5- 氟 尿 嘧 啶 和 甲 酰 四 氢 叶 酸 联 合 方 案 (5-FU/LV) 卡 培 他 滨 单 药 或 与 其 他 药 物 联 合 化 疗 均 不 能 延 长 总 生 存 期 (OS), 但 已 有 试 验 数 据 表 明 在 联 合 化 疗 方 案 中 卡 培 他 滨 可 较 5-FU/LV 改 善 无 病 生 存 期 医 师 在 开 具 处 方 使 用 卡 培 他 滨 单 药 对 Dukes C 期 结 肠 癌 进 行 辅 助 治 疗 时, 可 参 考 以 上 研 究 结 果 用 于 支 持 该 适 应 症 的 数 据 来 自 国 外 临 床 研 究 ( 见 临 床 试 验 部 分 内 容 ) 结 直 肠 癌 : 卡 培 他 滨 单 药 或 与 奥 沙 利 铂 联 合 (XELOX) 适 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 的 一 线 治 疗 乳 腺 癌 联 合 化 疗 : 卡 培 他 滨 可 与 多 西 紫 杉 醇 联 合 用 于 治 疗 含 蒽 环 类 药 物 方 案 化 疗 失 败 的 转 移 性 乳 腺 癌 乳 腺 癌 单 药 化 疗 : 卡 培 他 滨 亦 可 单 独 用 于 治 疗 对 紫 杉 醇 及 含 蒽 环 类 药 物 化 疗 方 案 均 耐 药 或 对 紫 杉 醇 耐 药 和 不 能 再 使 用 蒽 环 类 药 物 治 疗 ( 例 如 已 经 接 受 了 累 积 剂 量 400 mg/m 2 阿 霉 素 或 阿 霉 素 同 类 物 ) 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 耐 药 的 定 义 为 治 疗 期 间 疾 病 继 续 进 展 ( 有 或 无 初 始 缓 解 ), 或 完 成 含 有 蒽 环 类 药 物 的 辅 助 化 疗 后 6 个 月 内 复 发 胃 癌 : 卡 培 他 滨 适 用 于 不 能 手 术 的 晚 期 或 者 转 移 性 胃 癌 的 一 线 治 疗 规 格 (1) 0.15g; (2)0.5g 用 法 用 量 卡 培 他 滨 的 推 荐 剂 量 为 1250mg/m 2, 每 日 2 次 口 服 ( 早 晚 各 1 次 ; 等 于 每 日 总 剂 量 2500mg/m 2 ), 治 疗 2 周 后 停 药 1 周,3 周 为 一 个 疗 程 卡 培 他 滨 片 剂 应 在 餐 后 30 分 钟 内 用 水 吞 服 在 与 多 西 紫 杉 醇 联 合 使 用 时, 卡 培 他 滨 的 推 荐 剂 量 为 1250 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 与 之 联 用 的 多 西 紫 杉 醇 推 荐 剂 量 为 75 mg/m 2, 每 3 周 1 次, 静 脉 滴 注 1 小 时 根 据 多 西 紫 杉 醇 的 说 明 书, 在 对 接 受 卡 培 他 滨 和 多 西 紫 杉 醇 联 合 化 疗 的 患 者 使 用 多 西 紫 杉 醇 前, 应 常 规 应 用 一 些 化 疗 辅 助 药 物 与 奥 沙 利 铂 联 合 使 用 时, 在 对 患 者 给 予 奥 沙 利 铂 ( 剂 量 为 130 mg/m 2, 静 脉 输 注 2 小 时 ) 后 的 当 天 即 可 开 始 卡 培 他 滨 的 治 疗, 剂 量 为 1000 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周 有 关 奥 沙 利 铂 用 药 以 及 用 药 前 给 予 预 治 疗 药 物 的 详 细 信 息, 参 见 奥 沙 利 铂 的 药 品 说 明 书 表 1 和 表 2 分 别 介 绍 了 卡 培 他 滨 的 起 始 剂 量 为 1250 mg/m 2 或 1000 mg/m 2 时, 标 准 剂 量 和 降 低 剂 量 的 计 算 方 法 ( 见 剂 量 调 整 指 南 ) 2

当 用 于 Dukes C 期 结 肠 癌 患 者 的 辅 助 治 疗 时, 推 荐 治 疗 时 间 为 6 个 月, 即 卡 培 他 滨 1250mg/m 2, 每 日 2 次 口 服, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 以 3 周 为 一 个 疗 程, 共 计 8 个 疗 程 (24 周 ) 表 1. 根 据 体 表 面 积 计 算 的 卡 培 他 滨 标 准 剂 量 和 降 低 后 的 剂 量, 起 始 剂 量 1250mg/m 2 体 表 面 积 (m 2 ) 标 准 剂 量 降 低 后 的 剂 量 (75%) 950 mg/m 2 降 低 后 的 剂 量 (50%) 625 mg/m 2 * 每 次 给 药 剂 量 (mg) 每 次 给 药 片 数 ( 早 晨 和 晚 上 ) * 每 次 给 药 剂 量 (mg) * 每 次 给 药 剂 量 (mg) 150mg 500mg 1.25 1500-3 1150 800 1.26~1.37 1650 1 3 1300 800 1.38~1.51 1800 2 3 1450 950 1.52~1.65 2000-4 1500 1000 1.66~1.77 2150 1 4 1650 1000 1.78~1.91 2300 2 4 1800 1150 1.92~2.05 2500-5 1950 1300 2.06~2.17 2650 1 5 2000 1300 2.18 2800 2 5 2150 1450 * 每 日 总 剂 量 分 为 早 晚 各 1 次 口 服, 早 晚 剂 量 相 等 表 2. 根 据 体 表 面 积 计 算 的 卡 培 他 滨 标 准 剂 量 和 降 低 后 的 剂 量, 起 始 剂 量 1000mg/m 2 体 表 面 积 (m 2 ) * 每 次 给 药 剂 量 (mg) 标 准 剂 量 每 次 给 药 片 数 ( 早 晨 和 晚 上 ) 降 低 后 的 剂 量 (75%) 750 mg/m 2 * 每 次 给 药 剂 量 (mg) 降 低 后 的 剂 量 (50%) 500mg/m 2 * 每 次 给 药 剂 量 (mg) 150mg 500mg 1.26 1150 1 2 800 600 1.27~1.38 1300 2 2 1000 600 1.39~1.52 1450 3 2 1100 750 1.53~1.66 1600 4 2 1200 800 1.67~1.78 1750 5 2 1300 800 1.79~1.92 1800 2 3 1400 900 1.93~2.06 2000-4 1500 1000 2.07~2.18 2150 1 4 1600 1050 2.19 2300 2 4 1750 1100 3

* 每 日 总 剂 量 分 为 早 晚 各 1 次 口 服, 早 晚 剂 量 相 等 剂 量 调 整 指 南 : 在 使 用 中 卡 培 他 滨 用 药 剂 量 可 能 需 要 调 整, 以 达 到 适 应 患 者 个 体 化 的 需 求 使 用 中 应 密 切 监 测 不 良 反 应, 并 根 据 需 要 调 整 剂 量 以 使 患 者 能 够 耐 受 治 疗 ( 参 见 临 床 试 验 部 分 内 容 ) 卡 培 他 滨 所 致 的 不 良 反 应 可 通 过 对 症 治 疗 停 药 和 调 整 剂 量 等 方 式 处 理 药 物 一 经 减 量, 以 后 便 不 应 再 增 加 剂 量 当 苯 妥 英 和 香 豆 素 衍 生 物 类 抗 凝 剂 类 药 物 与 卡 培 他 滨 合 用 时, 可 能 需 要 减 量 ( 见 药 物 相 互 作 用 : 抗 凝 剂 ) 发 生 不 良 反 应 时, 卡 培 他 滨 的 剂 量 调 整 方 案 可 参 照 下 表 进 行 处 理 ( 见 表 3 和 表 4) 表 3. 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 化 疗 时 剂 量 调 整 方 案 NCIC 毒 性 分 级 * 首 次 出 现 2 级 3 级 4 级 在 卡 培 他 滨 治 疗 的 14 天 内 发 生 时 : 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级, 在 该 疗 程 内 按 卡 培 他 滨 原 剂 量 继 续 治 疗, 疗 程 中 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 在 卡 培 他 滨 治 疗 的 14 天 内 发 生 时 : 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级, 在 该 疗 程 内 按 卡 培 他 滨 原 剂 量 的 75% 继 续 治 疗, 疗 程 中 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 中 止 治 疗, 除 非 主 管 医 师 认 为 用 卡 培 他 滨 原 剂 量 的 50% 继 续 治 疗 对 患 者 最 有 利 若 2 级 不 良 反 应 持 续 到 应 进 行 下 一 次 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 疗 程 时 : 延 迟 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级, 然 后 以 原 剂 量 的 卡 培 他 滨 和 多 西 紫 杉 醇 继 续 治 疗 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 若 3 级 不 良 反 应 持 续 至 应 进 行 下 一 次 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 疗 程 时 : 延 迟 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 对 在 疗 程 中 任 何 时 候 出 现 3 级 不 良 反 应 的 患 者, 当 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 时, 以 原 卡 培 他 滨 剂 量 的 75% 和 多 西 紫 杉 醇 55mg/m 2 继 续 以 后 的 疗 程 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 4

NCIC 毒 性 分 级 * 同 一 不 良 反 应 再 次 出 现 2 级 3 级 4 级 在 卡 培 他 滨 治 疗 的 14 天 内 发 生 时 : 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级, 在 该 疗 程 内 按 卡 培 他 滨 原 剂 量 的 75% 继 续 治 疗, 疗 程 中 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 在 卡 培 他 滨 治 疗 的 14 天 内 发 生 时 : 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级, 在 该 疗 程 内 按 卡 培 他 滨 原 剂 量 的 50% 继 续 治 疗, 疗 程 中 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 中 止 治 疗 若 2 级 不 良 反 应 持 续 到 应 进 行 下 一 次 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 疗 程 时 : 延 迟 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 若 3 级 不 良 反 应 持 续 到 应 进 行 下 一 次 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 疗 程 时 : 延 迟 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 同 一 不 良 反 应 第 三 次 出 现 对 在 疗 程 中 任 何 时 候 再 次 出 现 2 级 不 良 反 应 的 患 者, 当 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 时, 以 原 卡 培 他 滨 剂 量 的 75% 和 多 西 紫 杉 醇 55mg/m 2 继 续 以 后 的 疗 程 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 在 卡 培 他 滨 治 疗 的 14 天 内 发 生 时 : 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 ; 在 该 疗 程 内 按 卡 培 他 滨 原 剂 量 的 50% 继 续 治 疗, 疗 程 中 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 对 在 疗 程 中 任 何 时 候 再 次 出 现 3 级 不 良 反 应 的 患 者, 当 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 时, 以 原 卡 培 他 滨 剂 量 的 50% 继 续 以 后 的 疗 程, 停 止 使 用 多 西 紫 杉 醇 有 条 件 时 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 中 止 治 疗 若 2 级 不 良 反 应 持 续 至 应 进 行 下 一 次 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 疗 程 时 : 延 迟 治 疗, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 对 在 疗 程 中 任 何 时 候 第 3 次 出 现 2 级 不 良 反 应 的 患 者, 当 不 良 反 应 缓 解 至 0~1 级 时, 5

NCIC 毒 性 分 级 * 同 一 不 良 反 应 第 四 次 出 现 2 级 3 级 4 级 以 原 卡 培 他 滨 剂 量 的 50% 继 续 以 后 的 疗 程, 停 止 使 用 多 西 紫 杉 醇 有 条 件 时 可 采 用 辅 助 措 施 预 防 不 良 反 应 中 止 治 疗 * 除 手 足 综 合 征 外, 使 用 加 拿 大 临 床 试 验 组 国 家 癌 症 研 究 所 (NCIC) 制 定 的 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 (CTC)( 见 注 意 事 项 ) 卡 培 他 滨 用 作 单 药 化 疗 时 的 剂 量 调 整 见 表 4 表 4. 卡 培 他 滨 单 药 化 疗 时 剂 量 调 整 方 案 NCIC 不 良 反 应 分 级 * 治 疗 过 程 中 下 一 疗 程 剂 量 调 整 (% 起 始 剂 量 ) 1 级 维 持 原 剂 量 维 持 原 剂 量 2 级 - 第 一 次 出 现 暂 停 用 药, 直 至 恢 复 到 0~1 级 100% - 第 二 次 出 现 暂 停 用 药, 直 至 恢 复 到 0~1 级 75% - 第 三 次 出 现 暂 停 用 药, 直 至 恢 复 到 0~1 级 50% - 第 四 次 出 现 永 久 终 止 治 疗 3 级 - 第 一 次 出 现 暂 停 用 药, 直 至 恢 复 到 0~1 级 75% - 第 二 次 出 现 暂 停 用 药, 直 至 恢 复 到 0~1 级 50% - 第 三 次 出 现 永 久 终 止 治 疗 4 级 - 第 一 次 出 现 永 久 终 止 治 疗 或 若 医 师 认 为 继 续 治 疗 对 患 者 最 有 利, 则 暂 停 用 药, 直 至 缓 解 到 0~1 级 后 继 续 治 疗 * 除 手 足 综 合 征 外, 使 用 加 拿 大 临 床 试 验 组 国 家 癌 症 研 究 所 制 定 的 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 ( 见 注 意 事 项 ) 发 生 1 级 不 良 反 应 时, 不 建 议 进 行 剂 量 调 整 若 出 现 2 级 或 3 级 不 良 反 应 时, 应 暂 停 卡 培 他 滨 治 疗 一 旦 不 良 反 应 消 失 或 严 重 程 度 降 为 1 级, 可 以 用 原 剂 量 卡 培 他 滨 或 按 照 上 表 调 整 的 剂 量 重 新 开 始 治 疗 若 出 现 4 级 不 良 反 应, 应 暂 停 治 疗 直 至 不 良 反 应 消 失 或 严 重 程 度 降 为 1 级 后, 再 以 原 剂 量 的 50% 重 新 开 始 治 疗 由 于 毒 性 反 应 而 漏 服 的 卡 培 他 滨 剂 量 不 再 补 充 或 恢 复 ; 患 者 改 为 继 续 计 划 疗 程 50% 6

特 殊 人 群 起 始 剂 量 的 调 整 : 肝 功 能 损 害 : 对 由 肝 转 移 引 起 的 轻 到 中 度 肝 功 能 障 碍 患 者 不 必 调 整 起 始 剂 量, 但 应 对 患 者 密 切 监 测 目 前 尚 未 对 重 度 肝 功 能 障 碍 患 者 进 行 研 究 肾 功 能 损 害 : 对 轻 度 肾 功 能 损 害 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 =51-80ml/ 分 [Cockroft 和 Gault, 计 算 公 式 详 见 下 文 ]) 不 建 议 调 整 卡 培 他 滨 的 起 始 剂 量 对 中 度 肾 功 能 损 害 患 者 ( 基 线 肌 酐 清 除 率 =30-50ml/ 分 ), 当 用 于 单 药 化 疗 或 与 多 西 紫 杉 醇 联 合 化 疗 时, 建 议 卡 培 他 滨 起 始 剂 量 减 为 标 准 剂 量 的 75%( 从 1250mg/m 2, 每 日 2 次 减 为 950mg/m 2 一 天 2 次 )( 见 药 代 动 力 学 : 特 殊 人 群 ) 患 者 出 现 2 级 到 4 级 不 良 事 件 ( 见 注 意 事 项 ) 后 相 应 的 剂 量 调 整 建 议 根 据 表 3 和 表 4 的 要 求 进 行 对 肾 功 能 中 度 受 损 患 者 起 始 剂 量 的 调 整 建 议 既 可 应 用 于 卡 培 他 滨 单 药 治 疗, 也 可 应 用 于 卡 培 他 滨 和 多 西 紫 杉 醇 联 合 治 疗 Cockroft 和 Gault 方 程 : 男 性 肌 酐 清 除 率 = (140- 年 龄 [ 岁 ])( 体 重 [kg]) (72)( 血 清 肌 酐 [mg/dl]) 女 性 肌 酐 清 除 率 = 0.85 男 性 肌 酐 清 除 率 老 年 患 者 : 卡 培 他 滨 单 药 治 疗 时, 不 需 要 对 起 始 剂 量 进 行 调 整 与 年 轻 患 者 相 比, 卡 培 他 滨 在 老 年 患 者 (>60 岁 ) 中 的 不 良 反 应 更 为 显 著 卡 培 他 滨 与 奥 沙 利 铂 联 合 使 用 时, 老 年 患 者 ( 65 岁 ) 与 年 轻 患 者 相 比 出 现 更 多 的 3~4 度 不 良 反 应 以 及 导 致 停 药 的 不 良 反 应 医 生 应 该 密 切 监 测 卡 培 他 滨 对 老 年 患 者 的 作 用 当 卡 培 他 滨 与 多 西 他 赛 联 合 使 用 时, 在 60 岁 及 以 上 的 患 者 中 可 观 察 到 3 度 或 4 度 药 物 相 关 性 不 良 事 件 的 发 生 率 升 高 因 此, 对 于 60 岁 及 以 上 接 受 卡 培 他 滨 加 多 西 他 赛 联 合 治 疗 的 患 者, 建 议 将 卡 培 他 滨 的 起 始 剂 量 降 低 至 75% 与 顺 铂 联 合 应 用, 卡 培 他 滨 的 推 荐 剂 量 是 1000mg/m 2,1 天 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周 顺 铂 剂 量 80mg/m 2, 于 每 3 周 疗 程 的 第 1 天, 静 脉 滴 注,2 小 时 滴 完 首 剂 卡 培 他 滨 于 第 一 天 晚 间 服 用, 最 后 一 剂 于 第 15 天 早 晨 服 用 接 受 卡 培 他 滨 和 顺 铂 联 合 治 疗 的 患 者, 在 给 予 顺 铂 前, 需 按 照 顺 铂 的 产 品 说 明 书 给 予 充 分 的 水 化 和 止 吐 治 疗 与 顺 铂 联 合, 出 现 了 主 治 医 生 考 虑 的 并 不 严 重 或 无 生 命 危 险 的 毒 副 作 用, 如 : 脱 发 食 欲 改 变 指 甲 变 色 等, 可 以 继 续 按 始 剂 量 治 疗, 而 不 需 减 量 或 中 断 如 需 要 进 一 步 关 于 顺 铂 的 资 料 请 查 询 顺 铂 说 明 书 信 息 对 于 血 液 毒 性 剂 量 调 整 如 果 疗 程 开 始 时, 患 者 的 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 (ANC) 大 于 1000 10 6 /l, 血 小 板 计 数 大 于 100,000 10 6 /l, 可 以 开 始 新 的 3 周 疗 程 否 则, 治 疗 需 要 推 迟 直 到 血 液 指 标 恢 复 后 血 液 毒 性 剂 量 调 整 的 详 细 指 导 见 表 5 表 5. 卡 培 他 滨 (X) 联 合 顺 铂 (P) 在 计 划 治 疗 期 间 根 据 血 液 毒 性 进 行 的 剂 量 调 整 方 案 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 ANC 计 数 ( 10 6 血 小 板 计 数 ( 10 6 卡 培 他 滨 和 顺 铂 在 治 疗 重 新 开 始 /l) /l) 时 的 剂 量 调 整 1500 和 100,000 X: 100% 起 始 剂 量, 无 需 延 迟 P: 100% 起 始 剂 量, 无 需 延 迟 1000 且 < 1500 和 100,000 X: 75% 起 始 剂 量, 无 需 延 迟 P: 75% 起 始 剂 量, 无 需 延 迟 7

< 1000 和 / 或 < 100,000 X: 延 迟 直 至 ANC 1000 和 血 小 板 100,000, 然 后 当 ANC 1000 至 < 1500 时 治 疗 量 为 起 始 剂 量 的 75%, 当 ANC 1500 时 治 疗 量 为 起 始 剂 量 的 100% P: 延 迟 直 至 ANC 1000 和 血 小 板 100,000, 然 后 当 ANC 1000 至 < 1500 时 治 疗 量 为 原 剂 量 的 75%, 当 ANC 1500 时 治 疗 量 为 起 始 剂 量 的 100% 如 果 治 疗 期 间 进 行 的 非 计 划 评 估 发 现 剂 量 限 制 性 毒 性, 必 须 中 断 这 一 疗 程 中 卡 培 他 滨 的 给 药, 在 此 后 的 疗 程 中 卡 培 他 滨 和 顺 铂 应 减 量, 见 表 6 表 6. 卡 培 他 滨 (X) 联 合 顺 铂 (P) 治 疗 期 间 出 现 血 液 毒 性 时 进 行 的 剂 量 调 整 方 案 剂 量 限 制 性 毒 性 卡 培 他 滨 与 顺 铂 剂 量 调 整 * 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 症 超 过 5 天 X: 75% 起 始 剂 量 P: 75% 起 始 剂 量 * 4 级 血 小 板 减 少 症 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热, 中 性 粒 细 胞 减 少 性 败 血 症, 中 性 粒 细 胞 减 少 性 感 染 * 根 据 NCIC 分 级 标 准 X: 50% 起 始 剂 量 P: 50% 起 始 剂 量 X: 中 断 治 疗, 除 非 医 师 认 为 血 液 毒 性 恢 复 至 0~1 级 后, 继 续 以 50% 起 始 剂 量 治 疗, 对 患 者 最 有 利 P: 中 断 治 疗, 除 非 医 师 认 为 血 液 毒 性 恢 复 至 0~1 级 后, 继 续 以 50% 起 始 剂 量 治 疗, 对 患 者 最 有 利 非 血 液 毒 性 时 的 剂 量 调 整 : 卡 培 他 滨 卡 培 他 滨 剂 量 调 整 的 建 议 适 用 于 与 卡 培 他 滨 有 关 的 毒 副 作 用 而 不 是 与 顺 铂 或 联 合 治 疗 有 关 的 毒 副 作 用 如 : 神 经 毒 性 或 耳 毒 性 并 不 需 要 减 少 卡 培 他 滨 剂 量 如 果 发 生 2 3 或 4 级 非 血 液 毒 性 反 应, 必 须 马 上 中 断 或 停 止 卡 培 他 滨 治 疗, 见 表 3( 也 可 见 第 一 节, 注 意 事 项 ) 卡 培 他 滨 治 疗 中 断 应 被 算 作 治 疗 时 间 的 缺 失, 缺 失 的 剂 量 不 予 补 偿 应 该 继 续 维 持 原 定 的 治 疗 方 案 如 果 治 疗 中 计 算 的 肌 酐 清 除 率 小 于 30ml/min, 应 停 止 卡 培 他 滨 治 疗 表 7 总 结 了 根 据 肌 酐 清 除 率 进 行 的 卡 培 他 滨 和 顺 铂 剂 量 调 整 非 血 液 毒 性 的 剂 量 调 整 : 顺 铂 顺 铂 剂 量 调 整 的 建 议 适 用 于 与 顺 铂 治 疗 有 关 的 毒 副 作 用 而 不 是 与 卡 培 他 滨 或 联 合 给 药 有 关 的 毒 副 作 用 顺 铂 剂 量 调 整 见 顺 铂 说 明 书 信 息 肾 毒 性 : 治 疗 前 肌 酐 清 除 率 应 大 于 60ml/min, 同 时 应 在 每 一 疗 程 前 根 据 Cockroft-Gault 公 式 计 算 出 肌 酐 清 除 率 第 1 个 疗 程 后, 如 果 肌 酐 清 除 率 <60ml/min, 水 化 24 小 时 后 必 须 重 新 计 算 肾 功 能 受 损 的 患 者, 顺 铂 剂 量 的 调 整 必 须 与 顺 铂 说 明 书 信 息 中 的 指 导 一 致 在 应 用 卡 培 他 滨 和 顺 铂 的 临 床 研 究 中, 顺 铂 剂 量 调 整 见 表 7 表 7. 顺 铂 和 卡 培 他 滨 根 据 肌 酐 清 除 率 进 行 的 剂 量 调 整 方 案 肌 酐 清 除 率 顺 铂 剂 量 卡 培 他 滨 剂 量 60 ml/min 全 量 全 量 41-59 ml/min 顺 铂 剂 量 mg/m 2 的 数 值 与 肌 酐 清 除 率 ml/min 数 值 相 同, 如 肌 酐 清 除 率 为 45 全 量 8

ml/min, 顺 铂 剂 量 为 45 mg/m 2 40 ml/min 永 久 停 用 顺 铂 全 量 * 30 ml/min 永 久 停 用 卡 培 他 滨 * 如 果 肌 酐 清 除 低 于 40ml/min, 可 以 继 续 单 用 卡 培 他 滨 治 疗, 只 要 肌 酐 清 除 率 > 30 ml/min 恶 心 或 呕 吐 : 对 于 3 4 级 恶 心 或 呕 吐, 尽 管 已 充 分 预 防, 后 续 疗 程 中 顺 铂 应 减 量 至 60 mg/m 2 耳 毒 性 : 有 听 力 减 退 新 出 现 耳 鸣 或 新 的 听 力 图 高 频 听 力 显 著 丧 失, 应 终 止 顺 铂, 但 继 续 应 用 卡 培 他 滨 神 经 毒 性 : 出 现 2 级 NCI-CTC 神 经 毒 性 的 患 者 应 停 用 顺 铂, 但 卡 培 他 滨 应 继 续 应 用 不 良 反 应 研 究 者 认 为, 在 卡 培 他 滨 针 对 不 同 适 应 症 进 行 单 药 治 疗 ( 结 肠 癌 辅 助 治 疗, 转 移 性 结 直 肠 癌 和 转 移 性 乳 腺 癌 治 疗 ) 和 进 行 联 合 化 疗 方 案 时 都 有 可 能 发 生 不 良 反 应 根 据 7 项 临 床 试 验 集 中 分 析 所 得 出 的 最 高 发 生 率, 将 各 种 不 良 反 应 归 入 以 下 表 格 中 的 相 应 分 类 中 各 频 率 分 类 中, 不 良 反 应 按 严 重 程 度 由 重 到 轻 排 列 频 率 分 为 非 常 常 见 ( 1/10) 常 见 ( 5/100 - < 1/10) 和 不 常 见 ( 1/1000 - < 1/100) 希 罗 达 单 药 治 疗 - 关 于 希 罗 达 单 药 治 疗 安 全 性 的 资 料 来 自 对 结 肠 癌 辅 助 治 疗 和 转 移 性 乳 腺 癌 或 转 移 性 结 直 肠 癌 治 疗 患 者 的 报 告 安 全 性 信 息 包 括 1 项 结 肠 癌 辅 助 治 疗 III 期 试 验 (995 例 患 者 接 受 希 罗 达 治 疗,974 例 患 者 接 受 5-FU/LV 静 脉 输 注 治 疗 ) 4 项 女 性 乳 腺 癌 II 期 试 验 (N=319) 及 3 项 (1 项 II 期 试 验,2 项 III 期 试 验 ) 男 女 结 直 肠 癌 试 验 (N=630) 的 资 料 希 罗 达 单 药 治 疗 的 安 全 性 在 结 肠 癌 辅 助 治 疗 患 者 中 与 转 移 性 乳 腺 癌 或 转 移 性 结 直 肠 癌 治 疗 患 者 相 似 不 良 反 应 的 强 度 分 级 依 据 NCIC CTC 分 级 系 统 的 毒 性 分 级 表 8. 卡 培 他 滨 单 药 治 疗 时 5% 患 者 报 告 不 良 反 应 的 总 结 身 体 系 统 不 良 反 应 非 常 常 见 ( 10%) 常 见 ( 5% - < 10%) 代 谢 及 营 养 厌 食 (G3/4:1%) 脱 水 (G3/4: 3%) 食 欲 低 下 (G3/4:<1%) 神 经 系 统 感 觉 异 常, 味 觉 障 碍 (G3/4:<1%), 头 痛 (G3/4:<1%), 头 晕 ( 除 眩 晕 外 )(G3/4:<1%) 眼 流 泪 增 多 结 膜 炎 (G3/4:<1%) 胃 肠 道 腹 泻 (G3/4: 13%) 呕 吐 (G3/4: 4%) 恶 心 (G3/4: 4%) 口 腔 炎 ( 全 部 )* (G3/4: 4%) 腹 痛 (G3/4: 3%) 肝 胆 管 皮 肤 和 皮 下 组 织 手 - 足 综 合 征 (G3/4: 17%), 皮 炎 (G3/4:<1%) 全 身 及 给 药 部 位 疲 劳 (G3/4: 3%), 困 倦 (G3/4:<1%) * 口 腔 炎, 粘 膜 炎 症, 粘 膜 溃 疡, 口 腔 溃 疡 便 秘 (G3/4:<1%) 上 腹 痛 (G3/4: 1%) 消 化 不 良 (G3/4:<1%), 高 胆 红 素 血 症 (G3/4:1%) 皮 疹, 脱 发, 红 斑 (G3/4:1%), 皮 肤 干 燥 (G3/4:<1%), 发 热 (G3/4:<1%), 无 力 (G3/4:<1%), 乏 力 (G3/4:<1%) 9

7 项 已 完 成 的 临 床 试 验 数 据 表 明, 不 到 2% 的 患 者 出 现 皮 肤 龟 裂, 可 能 与 接 受 卡 培 他 滨 治 疗 有 关 (N=949) 以 下 为 氟 嘧 啶 治 疗 的 已 知 毒 性, 据 报 告 在 7 项 已 完 成 的 临 床 试 验 (N=949) 中 发 生 率 不 到 5%, 可 能 与 卡 培 他 滨 使 用 有 关 胃 肠 道 病 症 : 口 干 胃 胀, 黏 膜 炎 症 / 溃 疡, 如 食 管 炎 胃 炎 十 二 指 肠 炎 结 肠 炎 及 胃 肠 出 血 心 脏 疾 患 : 下 肢 水 肿 心 源 性 胸 痛 ( 如 心 绞 痛 ) 心 肌 病 心 肌 缺 血 / 梗 死 心 力 衰 竭 猝 死 心 动 过 速 心 律 不 齐 ( 如 心 房 纤 颤, 室 性 早 搏 ) 神 经 系 统 病 症 : 味 觉 异 常 失 眠 意 识 模 糊 脑 病 小 脑 功 能 障 碍 ( 如 共 济 失 调 发 音 困 难 平 衡 功 能 失 调 异 常 共 济 失 调 ) 感 染 和 侵 染 疾 病 : 骨 髓 抑 制 免 疫 系 统 损 害 和 / 或 粘 膜 屏 障 受 损 的 相 关 疾 病, 如 局 部 和 致 命 全 身 感 染 ( 包 括 细 菌 病 毒 真 菌 性 ) 以 及 脓 毒 症 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 : 贫 血 骨 髓 抑 制 全 血 细 胞 减 少 症 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 : 瘙 痒 局 部 表 皮 剥 脱 皮 肤 色 素 沉 着 指 甲 病 变 光 敏 反 应 放 射 治 疗 回 忆 综 合 征 全 身 病 症 和 给 药 部 位 : 肢 痛 胸 痛 ( 非 心 源 性 胸 痛 ) 眼 : 眼 睛 刺 激 呼 吸 系 统 : 呼 吸 困 难 咳 嗽 肌 肉 骨 骼 : 背 痛 肌 痛 关 节 痛 精 神 障 碍 : 抑 郁 临 床 试 验 阶 段 和 上 市 后 用 药 经 验 中 有 报 道 肝 功 能 衰 竭 和 胆 汁 郁 积 性 肝 炎 尚 不 能 给 出 这 两 种 疾 病 与 卡 培 他 滨 使 用 之 间 的 因 果 关 系 卡 培 他 滨 联 合 治 疗 表 9 列 出 了 希 罗 达 联 合 多 种 化 疗 方 案 治 疗 各 种 适 应 症 时 发 生 的, 和 / 或 发 生 频 率 更 高 的 不 良 反 应, 其 中 排 除 了 希 罗 达 单 药 治 疗 时 观 察 到 的 药 物 不 良 反 应 各 适 应 症 和 联 合 方 案 组 的 安 全 性 资 料 相 似 希 罗 达 联 合 其 它 化 疗 治 疗 时, 这 些 不 良 事 件 的 发 生 率 5% 根 据 各 临 床 试 验 中 最 高 的 发 生 率, 将 不 良 事 件 归 入 下 表 的 各 类 事 件 中 一 些 不 良 反 应 在 化 疗 时 常 见 ( 如 多 西 紫 杉 醇 或 奥 沙 利 铂 治 疗 时 发 生 的 周 围 感 觉 神 经 病 ), 或 者 在 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时 常 见 ( 如 高 血 压 ); 但 不 能 排 除 希 罗 达 治 疗 加 重 了 这 些 不 良 反 应 的 可 能 表 9. 希 罗 达 联 合 不 同 化 疗 方 案 时 非 常 常 见 或 常 见 的 不 良 反 应 ( 除 希 罗 达 单 药 治 疗 时 观 察 到 的 不 良 事 件 外 ) 身 体 系 统 不 良 事 件 非 常 常 见 10% 常 见 5% - <10% 感 染 和 侵 染 感 染 + 口 腔 念 珠 菌 病 血 液 和 淋 巴 系 统 + 中 性 粒 细 胞 减 少 症 + 白 细 胞 减 少 症 + 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 + 血 小 板 减 少 症 + 贫 血 代 谢 及 营 养 食 欲 低 下 低 钾 血 症 体 重 减 轻 10

精 神 疾 病 神 经 系 统 眼 血 管 呼 吸 系 统 周 围 神 经 病 变 周 围 感 觉 神 经 病 变 神 经 病 变 味 觉 异 常 感 觉 错 乱 味 觉 障 碍 感 觉 迟 钝 头 痛 流 泪 增 多 血 栓 / 栓 塞 高 血 压 下 肢 水 肿 咽 部 不 适 咽 喉 痛 失 眠 感 觉 减 退 鼻 衄 发 声 困 难 鼻 漏 呼 吸 困 难 口 干 胃 肠 道 便 秘 消 化 不 良 皮 肤 和 皮 下 组 织 脱 发 指 甲 疾 病 肌 肉 骨 骼 系 统 关 节 痛 颌 骨 疼 痛 肌 痛 背 痛 四 肢 痛 全 身 及 给 药 部 位 发 热 + 发 热 乏 力 疼 痛 无 力 寒 热 不 耐 受 除 了 + 标 记 的 不 良 反 应 的 频 率 是 基 于 3/4 级 不 良 反 应 之 外, 其 他 所 有 不 良 反 应 的 频 率 均 基 于 所 有 分 级 的 不 良 反 应 希 罗 达 联 合 化 疗 时, 报 告 超 敏 反 应 (2%) 和 心 肌 缺 血 / 心 肌 梗 塞 事 件 (3%) 常 见, 但 其 发 生 率 不 到 5% 希 罗 达 联 合 其 它 化 疗 时 报 告 的 罕 见 或 不 常 见 的 不 良 反 应 与 希 罗 达 单 药 或 所 联 合 化 疗 药 物 单 药 治 疗 时 报 告 的 不 良 反 应 一 致 ( 见 联 合 治 疗 药 物 的 处 方 信 息 ) 实 验 室 异 常 下 表 列 出 了 卡 培 他 滨 辅 助 治 疗 995 名 结 肠 癌 患 者 和 949 名 转 移 性 乳 腺 癌 和 结 直 肠 癌 患 者 中 观 察 到 的 实 验 室 异 常 ( 不 论 是 否 与 治 疗 有 关 ) 表 10. 实 验 室 异 常 : 卡 培 他 滨 单 药 辅 助 治 疗 结 肠 癌 转 移 性 乳 腺 癌 和 结 直 肠 癌 a 参 数 希 罗 达 1250 mg/m 2, 每 天 两 次 间 歇 给 药 3/4 级 实 验 室 异 常 (%) 丙 氨 酸 转 氨 酶 ( 血 清 谷 丙 转 氨 酶 ) 升 高 1.6 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 ( 血 清 谷 草 转 氨 酶 ) 升 高 1.1 碱 性 磷 酸 酯 酶 升 高 3.5 高 钙 1.1 低 钙 2.3 粒 细 胞 减 少 0.3 11

a 血 红 蛋 白 降 低 3.1 淋 巴 细 胞 减 少 44.4 中 性 粒 细 胞 减 少 3.6 中 性 粒 细 胞 / 粒 性 白 细 胞 减 少 2.4 血 小 板 减 少 2.0 低 钾 0.3 血 清 肌 酐 升 高 0.5 低 钠 0.4 胆 红 素 升 高 20 高 血 糖 症 4.4 实 验 室 异 常 分 级 参 照 NCIC CTC 分 级 系 统 下 表 显 示 了 302 例 卡 培 他 滨 联 用 顺 铂 治 疗 的 胃 癌 患 者 发 生 的 实 验 室 异 常, 无 论 这 些 异 常 是 否 与 治 疗 相 关 表 11. 实 验 室 异 常 : 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 一 线 治 疗 晚 期 或 转 移 性 胃 癌 卡 培 他 滨 1000 mg/m 2 每 天 2 5-FU 800 mg/m 2 /d, 第 1 到 5 次, 连 续 2 周 ; 天 ; 顺 铂 80 mg/m 2, 第 1 天,3 周 顺 铂 80 mg/m 2, 第 1 天, 3 周 (N=156) 发 生 3/4 级 毒 性 患 者 (%) 发 生 4 级 毒 性 患 者 (%) (N=155) 发 生 3/4 级 毒 性 患 者 (%) 发 生 4 级 毒 性 患 者 (%) 血 红 蛋 白 减 少 症 23.1 3.2 19.4 8.4 中 性 粒 细 胞 减 少 症 23.1 2.6 21.9 8.4 中 性 粒 细 胞 / 粒 细 胞 减 少 症 26.9 3.2 25.2 8.4 血 小 板 减 少 症 5.1 0.6 3.9 1.9 钠 降 低 9.6 0.6 6.5 1.3 钾 降 低 7.1 1.3 5.8 1.3 胆 红 素 升 高 3.8 1.3 2.6 1.3 碱 性 磷 酸 酶 升 高 1.9 0.6 4.5 0.6 ALT (SGPT) 升 高 0.0 0.0 3.2 0.6 AST (SGOT) 升 高 0.0 0.0 3.2 1.3 白 蛋 白 降 低 5.2 0.0 3.9 0.0 肌 酐 升 高 0.6 0.0 1.3 0.0 空 腹 血 糖 升 高 4.5 0.6 1.9 0.0 粒 细 胞 减 少 症 4.5 0.6 3.2 0.0 白 细 胞 (WBC) 减 少 症 8.3 1.3 11 2.6 上 市 后 报 告 上 市 后 发 现 以 下 不 良 反 应 : 系 统 器 官 分 类 (SOC) ADR(s) 发 生 频 率 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 继 发 于 脱 水 的 急 性 肾 功 能 衰 竭 ( 见 注 罕 见 意 事 项 ) 神 经 系 统 疾 病 中 毒 性 脑 白 质 病 未 知 肝 胆 系 统 疾 病 肝 功 能 衰 竭 胆 汁 淤 积 性 肝 炎 非 常 罕 见 皮 肤 和 皮 下 组 织 类 疾 病 皮 肤 型 红 斑 狼 疮, 严 重 皮 肤 反 应, 如 非 常 罕 见 Stevens-Johnson 综 合 征 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 (TEN),( 见 注 意 事 项 ) 眼 器 官 疾 病 泪 管 狭 窄 NOS 角 膜 疾 病, 包 括 角 膜 炎 非 常 罕 见 12

- 禁 忌 已 知 对 卡 培 他 滨 或 其 任 何 成 份 过 敏 者 禁 用 既 往 对 氟 尿 嘧 啶 有 严 重 非 预 期 的 反 应 或 已 知 对 氟 嘧 啶 过 敏 患 者 禁 用 卡 培 他 滨 同 其 他 氟 尿 嘧 啶 药 物 一 样, 卡 培 他 滨 禁 用 于 已 知 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 (DPD) 缺 乏 的 患 者 卡 培 他 滨 不 应 与 索 立 夫 定 或 其 类 似 物 ( 如 溴 夫 定 ) 同 时 给 药 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 卡 培 他 滨 禁 用 于 严 重 肾 功 能 损 伤 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 低 于 30 ml/ 分 ) 联 合 化 疗 时, 如 存 在 任 一 联 合 药 物 相 关 的 禁 忌 症, 则 应 避 免 使 用 该 药 物 对 顺 铂 的 禁 忌 症 同 样 适 用 于 卡 培 他 滨 和 顺 铂 联 合 治 疗 注 意 事 项 腹 泻 : 卡 培 他 滨 可 引 起 腹 泻, 有 时 比 较 严 重 对 于 出 现 严 重 腹 泻 的 患 者 应 给 予 密 切 监 护, 若 患 者 开 始 出 现 脱 水, 应 立 即 补 充 液 体 和 电 解 质 在 适 当 的 情 况 下, 应 及 早 开 始 使 用 标 准 止 泻 治 疗 药 物 ( 如 洛 哌 丁 胺 ) 必 要 时 需 降 低 给 药 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 脱 水 : 必 须 预 防 脱 水, 并 且 在 脱 水 出 现 时 及 时 纠 正 病 人 出 现 厌 食 虚 弱 恶 心 呕 吐 或 腹 泻 时 早 期 即 可 出 现 脱 水 脱 水 可 能 导 致 急 性 肾 功 能 衰 竭, 特 别 是 肾 功 能 不 全 的 患 者, 或 与 卡 培 他 滨 合 并 应 用 肾 毒 性 药 物 的 患 者 在 这 些 情 况 下, 已 有 肾 功 能 衰 竭 并 导 致 死 亡 的 报 告 当 出 现 2 级 ( 或 以 上 ) 脱 水 症 状 时, 必 须 立 即 停 止 本 品 的 治 疗, 同 时 纠 正 脱 水 直 到 病 人 脱 水 症 状 消 失, 且 导 致 脱 水 的 直 接 原 因 被 纠 正 和 控 制 后, 才 可 以 重 新 开 始 本 品 治 疗 针 对 此 不 良 事 件, 调 整 给 药 剂 量 是 必 要 的 已 观 察 到 的 卡 培 他 滨 的 心 脏 毒 性 与 氟 尿 嘧 啶 药 物 类 似, 包 括 心 肌 梗 死 心 绞 痛 心 律 不 齐 心 脏 停 搏 心 功 能 衰 竭 和 心 电 图 改 变 既 往 有 冠 状 动 脉 疾 病 史 的 患 者 中 这 些 不 良 事 件 可 能 更 常 见 既 往 有 因 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 缺 乏 (DPD) 引 起 的 5- 氟 尿 嘧 啶 相 关 的 罕 见 难 以 预 料 的 严 重 毒 性 ( 例 如 口 腔 炎 症 腹 泻 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 神 经 毒 性 ) 发 生 因 此 无 法 排 除 DPD 水 平 降 低 与 5- 氟 尿 嘧 啶 潜 在 致 死 性 毒 性 效 应 增 强 之 间 存 在 关 联 的 可 能 希 罗 达 可 以 引 起 严 重 皮 肤 反 应, 如 Stevens-Johnson 综 合 征 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 (TEN) 可 能 因 使 用 希 罗 达 治 疗 而 引 发 严 重 皮 肤 反 应 的 患 者, 应 永 久 性 停 用 希 罗 达 卡 培 他 滨 可 引 起 手 足 综 合 征 ( 手 掌 - 足 底 红 肿 疼 痛 或 化 疗 引 起 肢 端 红 斑 ), 一 种 皮 肤 毒 性 转 移 性 肿 瘤 患 者 接 受 卡 培 他 滨 单 药 治 疗, 手 足 综 合 征 出 现 的 中 位 时 间 为 79 天 ( 范 围 从 11 到 360 天 ), 严 重 程 度 为 1 到 3 级 1 级 手 足 综 合 征 定 义 为 出 现 下 列 任 一 现 象 : 手 和 / 或 足 的 麻 木 感 觉 迟 钝 / 感 觉 异 常 麻 刺 感 红 斑 和 / 或 不 影 响 正 常 活 动 的 不 适 2 级 手 足 综 合 征 定 义 为 手 和 / 或 足 的 疼 痛 性 红 斑 和 肿 胀 和 / 或 影 响 患 者 日 常 生 活 的 不 适 3 级 手 足 综 合 征 定 义 为 手 和 / 或 足 湿 性 脱 屑 溃 疡 水 疱 或 严 重 的 疼 痛 和 / 或 使 患 者 不 能 工 作 或 进 行 日 常 活 动 的 严 重 不 适 出 现 2 或 3 级 手 足 综 合 征 时 应 暂 停 使 用 卡 培 他 滨, 直 至 恢 复 正 常 或 严 重 程 度 降 至 1 级 出 现 3 级 手 足 综 合 征 后, 再 次 使 用 卡 培 他 滨 时 应 减 低 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 卡 培 他 滨 与 顺 铂 联 合 治 疗 时, 针 对 手 足 综 合 征 不 建 议 使 用 维 生 素 B6( 吡 哆 醇 ) 改 善 症 状 或 二 级 预 防, 原 因 是 有 报 道 维 生 素 B6 可 能 降 低 顺 铂 的 疗 效 有 证 据 表 明 右 泛 醇 能 有 效 帮 助 应 用 希 罗 达 治 疗 的 患 者 预 防 手 - 足 综 合 症 卡 培 他 滨 可 引 起 高 胆 红 素 血 症 如 果 药 物 相 关 的 胆 红 素 升 高 >3.0 ULN 或 肝 转 氨 酶 (ALT, AST) 升 高 >2.5 ULN, 应 立 即 暂 停 使 用 卡 培 他 滨 当 胆 红 素 降 低 至 3.0 ULN 或 者 肝 转 氨 酶 2.5 ULN, 可 恢 复 使 用 卡 培 他 滨 一 项 药 物 相 互 作 用 研 究 显 示, 卡 培 他 滨 与 单 剂 量 华 法 林 联 合 给 药 时,S- 华 法 林 的 平 均 AUC 13

显 著 增 加 (+57%) 研 究 结 果 提 示 该 相 互 作 用 可 能 是 由 于 卡 培 他 滨 对 细 胞 色 素 P450-2C9 同 工 酶 系 统 的 抑 制 作 用 对 使 用 卡 培 他 滨 同 时 口 服 香 豆 素 类 衍 生 物 抗 凝 剂 的 患 者, 应 密 切 监 测 其 抗 凝 反 应 (INR 或 PT), 并 相 应 调 整 抗 凝 剂 的 剂 量 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 应 严 密 监 测 卡 培 他 滨 治 疗 的 毒 性 反 应 大 多 数 不 良 反 应 是 可 逆 的, 虽 然 剂 量 可 能 需 要 限 制 或 降 低, 但 无 需 终 止 用 药 ( 见 用 法 用 量 ) 肾 功 能 损 害 卡 培 他 滨 应 用 于 肾 功 能 损 害 患 者 时 须 谨 慎 同 5- 氟 尿 嘧 啶 一 样, 中 度 肾 功 能 损 害 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 为 30~50 ml/min[cockroft 和 Gault]) 治 疗 相 关 3 或 4 级 不 良 事 件 的 发 生 率 较 高 对 中 度 肾 功 能 损 害 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 为 30~50 ml/min[cockroft 和 Gault]), 建 议 卡 培 他 滨 的 起 始 给 药 剂 量 减 为 标 准 剂 量 的 75% 这 一 剂 量 调 整 建 议 既 适 用 于 卡 培 他 滨 单 药 治 疗, 也 适 用 于 卡 培 他 滨 联 合 治 疗 如 患 者 出 现 2~4 级 不 良 事 件, 应 严 密 监 测 并 立 即 暂 停 给 药, 随 后 的 剂 量 调 整 可 参 考 相 应 的 剂 量 调 整 表 格 肝 功 能 损 害 卡 培 他 滨 用 于 肝 功 能 损 害 患 者 时 应 密 切 监 测 非 肝 转 移 引 起 的 肝 损 伤 或 严 重 肝 损 伤 对 卡 培 他 滨 体 内 分 布 的 影 响 尚 不 明 确 ( 见 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 和 特 殊 用 药 指 南 ) 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 未 进 行 卡 培 他 滨 用 于 妊 娠 妇 女 的 研 究 基 于 卡 培 他 滨 的 药 理 毒 理 性 质, 可 推 断 出 卡 培 他 滨 用 于 妊 娠 妇 女 可 能 引 起 胎 儿 损 伤 在 动 物 生 殖 毒 性 研 究 中, 卡 培 他 滨 引 起 胚 胎 死 亡 和 畸 形 这 些 发 现 均 在 氟 嘧 啶 衍 生 物 的 预 期 效 应 范 围 内 卡 培 他 滨 可 能 是 一 种 人 类 致 畸 剂 妊 娠 期 间 禁 止 使 用 卡 培 他 滨 如 果 妊 娠 期 间 使 用 卡 培 他 滨, 或 患 者 在 用 药 期 间 怀 孕, 应 告 知 患 者 该 药 对 胎 儿 的 潜 在 风 险 应 劝 告 育 龄 妇 女 在 接 受 卡 培 他 滨 治 疗 期 间 避 免 怀 孕 哺 乳 期 妇 女 药 物 是 否 经 人 乳 汁 分 泌 尚 不 确 定 哺 乳 小 鼠 给 予 单 剂 卡 培 他 滨 口 服 后 可 见 乳 汁 中 含 大 量 卡 培 他 滨 代 谢 产 物 由 于 卡 培 他 滨 可 能 致 哺 乳 幼 儿 出 现 严 重 不 良 反 应, 建 议 哺 乳 期 妇 女 在 接 受 卡 培 他 滨 治 疗 时 停 止 授 乳 儿 童 用 药 卡 培 他 滨 对 18 岁 以 下 患 者 的 安 全 性 和 疗 效 尚 未 证 实 老 年 用 药 卡 培 他 滨 单 药 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌,60~79 岁 患 者 中 胃 肠 道 毒 性 的 发 生 率 与 总 体 人 群 近 似 可 逆 的 3 或 4 级 胃 肠 道 不 良 反 应 在 80 岁 以 上 的 患 者 中 发 生 率 较 高, 如 腹 泻 恶 心 呕 吐 ( 见 特 殊 用 药 指 南 ) 当 卡 培 他 滨 与 其 它 药 物 联 用 时, 老 年 患 者 ( 65 岁 ) 与 年 轻 患 者 相 比 出 现 更 多 的 3 级 4 级 及 导 致 停 药 的 不 良 反 应 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 用 于 60 岁 以 上 患 者 的 安 全 性 分 析 显 示, 治 疗 相 关 3 和 4 级 不 良 事 件 治 疗 相 关 的 严 重 不 良 事 件 以 及 因 不 良 事 件 提 前 退 出 治 疗 的 发 生 率 高 于 60 岁 以 下 患 者 组 药 物 相 互 作 用 香 豆 素 类 抗 凝 剂 : 在 使 用 卡 培 他 滨 并 伴 随 华 法 林 及 苯 丙 香 豆 素 等 香 豆 素 衍 生 物 类 抗 凝 剂 治 疗 的 患 者 中, 已 有 凝 血 指 标 改 变 和 / 或 出 血 的 报 道 这 些 情 况 发 生 于 卡 培 他 滨 治 疗 后 数 天 至 数 月 内, 一 些 患 者 出 现 在 卡 培 他 滨 停 用 1 个 月 内 在 一 项 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 单 次 服 用 14

20mg 华 法 林 后 给 予 卡 培 他 滨 治 疗,S- 华 法 林 的 平 均 AUC 增 加 57%,INR 增 加 91% 对 使 用 卡 培 他 滨 同 时 口 服 香 豆 素 类 衍 生 物 抗 凝 剂 的 患 者, 应 常 规 监 测 其 抗 凝 参 数 (INR 或 PT), 并 相 应 调 整 抗 凝 剂 的 剂 量 细 胞 色 素 P-450 2C9 底 物 : 卡 培 他 滨 与 其 他 已 知 经 细 胞 色 素 P-450 2C9 代 谢 药 物 间 的 相 互 作 用 尚 未 进 行 正 式 研 究 卡 培 他 滨 应 慎 与 此 类 药 物 同 用 苯 妥 英 : 据 报 道, 卡 培 他 滨 和 苯 妥 英 同 时 服 用 会 增 加 苯 妥 英 的 血 浆 浓 度 尚 未 进 行 卡 培 他 滨 与 苯 妥 英 药 物 相 互 作 用 的 正 式 研 究, 但 推 测 相 互 作 用 的 机 制 可 能 为 卡 培 他 滨 抑 制 CYP2C9 同 工 酶 ( 见 香 豆 素 类 抗 凝 剂 ) 对 使 用 卡 培 他 滨 同 时 服 用 苯 妥 英 的 患 者, 应 常 规 监 测 苯 妥 英 的 血 浆 浓 度 药 物 - 食 物 相 互 作 用 : 在 所 有 的 临 床 试 验 中 都 指 导 患 者 在 餐 后 30 分 钟 内 服 用 卡 培 他 滨 现 有 的 安 全 性 和 疗 效 资 料 都 是 基 于 与 食 物 一 同 服 用, 因 此 建 议 卡 培 他 滨 与 食 物 一 同 服 用 制 酸 剂 : 在 恶 性 肿 瘤 患 者 中 研 究 了 一 种 含 氢 氧 化 铝 和 氢 氧 化 镁 的 制 酸 剂 (Maalox) 对 卡 培 他 滨 药 代 动 力 学 的 影 响 卡 培 他 滨 及 其 一 种 代 谢 产 物 (5 -DFCR) 的 血 浆 浓 度 轻 微 增 加 ; 对 三 种 主 要 代 谢 产 物 (5 -DFUR 5-FU 和 FBAL) 没 有 影 响 甲 酰 四 氢 叶 酸 ( 亚 叶 酸 ): 在 恶 性 肿 瘤 患 者 中 研 究 了 甲 酰 四 氢 叶 酸 对 卡 培 他 滨 药 代 动 力 学 的 影 响, 结 果 显 示 其 对 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 的 药 代 动 力 学 无 影 响 但 甲 酰 四 氢 叶 酸 对 卡 培 他 滨 的 药 效 学 有 影 响, 且 可 能 增 加 卡 培 他 滨 的 毒 性 索 立 夫 定 及 其 类 似 物 : 文 献 显 示, 由 于 索 立 夫 定 对 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 的 抑 制 作 用, 索 立 夫 定 与 5- 氟 尿 嘧 啶 药 物 间 存 在 显 著 的 临 床 相 互 作 用 这 种 相 互 作 用 导 致 氟 嘧 啶 毒 性 升 高, 有 致 死 的 可 能 因 此, 卡 培 他 滨 不 应 与 索 立 夫 定 及 其 类 似 物 ( 如 溴 夫 定 ) 同 时 给 药 ( 见 禁 忌 ) 在 结 束 索 立 夫 定 及 其 类 似 物 治 疗 ( 如 溴 夫 定 ) 到 开 始 卡 培 他 滨 治 疗 之 间 必 须 有 至 少 4 周 的 等 待 期 奥 沙 利 铂 : 奥 沙 利 铂 与 卡 培 他 滨 联 合 用 药 时 ( 伴 有 或 不 伴 有 贝 伐 单 抗 ), 卡 培 他 滨 或 其 代 谢 物, 游 离 铂 或 总 铂 的 暴 露 量 无 临 床 上 显 著 差 异 贝 伐 单 抗 : 贝 伐 单 抗 对 卡 培 他 滨 或 其 代 谢 物 的 药 代 动 力 学 参 数 无 显 著 临 床 意 义 的 影 响 药 物 过 量 急 性 药 物 过 量 的 表 现 为 : 恶 心 呕 吐 腹 泻 粘 膜 炎 胃 肠 道 刺 激 和 出 血, 以 及 骨 髓 抑 制 药 物 过 量 的 医 疗 处 理 应 包 括 : 常 规 治 疗 支 持 治 疗 ( 旨 在 纠 正 临 床 表 现 ) 及 预 防 并 发 症 临 床 试 验 在 晚 期 和 / 或 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 中 通 过 一 个 开 放 随 机 临 床 研 究 探 索 卡 培 他 滨 连 续 治 疗 (1331mg/m 2 / 天, 每 日 2 次 口 服,n=39), 卡 培 他 滨 间 断 治 疗 (2510mg/m 2 / 天, 每 日 2 次 口 服,n=34) 以 及 卡 培 他 滨 联 合 口 服 甲 酰 四 氢 叶 酸 (LV)( 卡 培 他 滨 1657 mg/m 2 / 天, 每 日 2 次 口 服,n=35; 甲 酰 四 氢 叶 酸 60mg/ 天 ) 的 疗 效 和 安 全 性, 并 以 之 确 定 卡 培 他 滨 的 推 荐 剂 量 卡 培 他 滨 加 甲 酰 四 氢 叶 酸 对 提 高 缓 解 率 并 无 明 显 优 势, 而 不 良 反 应 却 有 所 增 加 基 于 总 体 安 全 性 和 疗 效, 选 择 卡 培 他 滨 1250 mg/m 2, 每 日 2 次 口 服, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周 的 方 案 用 于 进 一 步 临 床 研 究 结 肠 癌 辅 助 化 疗 在 Dukes C 期 结 肠 癌 患 者 中 进 行 了 一 项 多 中 心 随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验 (X-ACT 研 究 ), 研 究 提 供 了 卡 培 他 滨 辅 助 治 疗 结 肠 癌 患 者 的 相 关 数 据 该 研 究 旨 在 比 较 卡 培 他 滨 与 5- 氟 尿 嘧 啶 / 甲 酰 四 氢 叶 酸 (5-FU/LV) 静 脉 滴 注 的 无 病 生 存 率 (DFS) 该 研 究 中,1987 例 患 者 随 机 接 受 卡 培 他 滨 或 5- 氟 尿 嘧 啶 和 甲 酰 四 氢 叶 酸 治 疗 卡 培 他 滨 用 药 剂 量 为 1250 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 即 3 周 为 一 个 疗 程, 共 计 8 个 疗 程 (24 周 );5- 氟 尿 嘧 啶 和 甲 酰 四 氢 叶 酸 用 药 剂 量 分 别 为 425 mg/m 2 和 20 mg/m 2, 在 第 1 天 至 第 5 天 静 脉 滴 注, 以 4 15

周 为 一 个 疗 程, 共 计 6 个 疗 程 (24 周 ) 入 组 患 者 需 满 足 以 下 条 件 : 年 龄 18 至 75 岁, 组 织 学 证 实 Dukes C 期 结 肠 癌, 有 至 少 一 个 淋 巴 结 阳 性, 且 接 受 过 原 发 性 肿 瘤 根 治 术 ( 在 随 机 分 组 前 8 周 内 ), 无 肉 眼 或 显 微 镜 下 残 余 肿 瘤 的 证 据 此 外, 患 者 之 前 应 未 接 受 过 细 胞 毒 性 化 疗 或 免 疫 治 疗 ( 类 固 醇 激 素 治 疗 除 外 ), 且 在 随 机 分 组 时,ECOG 体 能 评 分 为 0 或 1(KPS 70%), 嗜 中 性 粒 细 胞 绝 对 数 (ANC) 1.5 10 9 /L, 血 小 板 100 10 9 /L, 血 清 肌 酐 1.5 倍 ULN( 正 常 上 限 ), 总 胆 红 素 1.5 倍 ULN( 正 常 上 限 ), 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 / 丙 氨 酸 转 氨 酶 (AST/ALT) 2.5 倍 ULN( 正 常 上 限 ), 癌 胚 抗 原 在 正 常 范 围 内 表 12 中 给 出 了 卡 培 他 滨 组 和 5-FU/LV 组 患 者 的 人 口 统 计 学 基 线 数 据 两 组 之 间 的 基 线 特 征 均 衡 良 好 表 12. 基 线 特 点 年 龄 ( 中 位 数, 岁 ) 范 围 性 别 男 (n, %) 女 (n, %) ECOG 体 能 评 分 0 (n, %) 1 (n, %) 肿 瘤 分 期 - 原 发 性 肿 瘤 PT1 (n, %) PT2 (n, %) PT3 (n, %) PT4 (n, %) 其 它 (n, %) 肿 瘤 分 期 - 淋 巴 结 pn1 (n, %) pn2 (n, %) 其 它 (n, %) 卡 培 他 滨 (n=1004) 62 (25~80) 542 (54) 461 (46) 849 (85) 152 (15) 12 (1) 90 (9) 763 (76) 138 (14) 1 (0.1) 695 (69) 305 (30) 4 (0.4) 5-FU/LV (n=983) 63 (22~82) 532 (54) 451 (46) 830 (85) 147 (15) 6 (0.6) 92 (9) 746 (76) 139 (14) 0 (0) 694 (71) 288 (29) 1 (0.1) 所 有 肾 功 能 正 常 或 轻 度 受 损 的 患 者, 按 照 完 整 的 起 始 剂 量 1250 mg/m 2 每 日 两 次 口 服 接 受 治 疗 肾 功 能 中 度 受 损 ( 肌 酐 清 除 率 为 30 至 50 ml/min) 患 者 的 起 始 剂 量 有 所 降 低 ( 参 见 用 法 用 量 部 分 内 容 ) 随 后, 所 有 患 者 的 用 药 剂 量 根 据 毒 性 情 况 按 需 调 整 卡 培 他 滨 的 剂 量 调 整 包 括 降 低 剂 量 疗 程 延 迟 以 及 暂 停 治 疗 ( 见 表 13) 16

表 13. X-ACT 研 究 中 剂 量 调 整 总 结 卡 培 他 滨 N = 995 5-FU/LV N = 974 中 位 相 对 剂 量 强 度 (%) 93 92 完 成 整 个 疗 程 的 患 者 数 (%) 83 87 治 疗 暂 停 患 者 数 (%) 15 5 疗 程 延 迟 患 者 数 (%) 46 29 剂 量 降 低 患 者 数 (%) 42 44 治 疗 暂 停 疗 程 延 迟 或 剂 量 降 低 的 患 者 数 (%) 57 52 中 位 随 访 时 间 为 53 个 月 在 无 病 生 存 率 (DFS) 方 面, 卡 培 他 滨 对 比 5-FU/LV 的 风 险 比 为 0.87(95% 置 信 区 间 为 0.76-1.00) 由 于 风 险 比 的 双 侧 可 信 区 间 上 限 值 低 于 1.20, 故 认 为 卡 培 他 滨 的 疗 效 同 5-FU/LV 相 比 具 有 非 劣 效 性 非 劣 效 性 界 值 为 1.20, 相 当 于 保 留 了 75% 的 5-FU/LV 治 疗 收 益 中 位 随 访 时 间 53 个 月 进 行 分 析 时, 存 活 率 数 据 并 不 完 善 两 组 总 生 存 期 无 显 著 的 统 计 学 差 异 ( 风 险 比 0.88,95%C.I. 0.74-1.05,p=0.169) 表 14. 结 肠 癌 a 辅 助 治 疗 中 卡 培 他 滨 与 5- 氟 尿 嘧 啶 / 甲 酰 四 氢 叶 酸 的 疗 效 比 较 所 有 随 机 分 组 患 者 卡 培 他 滨 (n=1004) 5-FU/LV (n=983) 中 位 随 访 时 间 ( 月 ) 53 53 3 年 无 病 生 存 率 66.0 62.9 HR ( 卡 培 他 滨 /5-FU/LV) (HR95% C.I. p 值 b ) a 约 85% 的 患 者 有 3 年 的 无 病 生 存 期 信 息 0.87 (0.76 1.00) p = 0.055 b 对 卡 培 他 滨 与 5-FU/LV 之 间 的 差 异 进 行 对 数 秩 (Log-rank) 检 验 转 移 性 结 直 肠 癌 从 两 项 包 括 了 1207 例 患 者 的 开 放 随 机 多 中 心 临 床 研 究 得 到 的 资 料, 支 持 卡 培 他 滨 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 的 一 线 治 疗 这 两 项 临 床 研 究 设 计 完 全 相 同, 在 不 同 国 家 的 120 个 中 心 进 行 研 究 1 在 美 国 加 拿 大 墨 西 哥 和 巴 西 进 行 ; 研 究 2 在 欧 洲 以 色 列 澳 大 利 亚 新 西 兰 和 台 湾 进 行 两 个 试 验 总 共 603 例 患 者 随 机 分 入 卡 培 他 滨 治 疗 组 (1250 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 即 3 周 为 一 个 疗 程 );604 例 患 者 随 机 分 入 5-FU 和 甲 酰 四 氢 叶 酸 ( 甲 酰 四 氢 叶 酸 20 mg/m 2 静 脉 注 射 后 5 氟 尿 嘧 啶 425mg/m 2 静 脉 快 速 注 射, 第 1 天 至 第 5 天 用 药, 每 28 天 一 个 疗 程 ) 治 疗 组 两 个 试 验 都 对 总 体 生 存 期 疾 病 进 展 时 间 及 缓 解 率 ( 完 全 及 部 分 缓 解 ) 进 行 了 评 估 缓 解 根 据 WHO 的 标 准 定 义, 并 提 交 给 一 个 独 立 的 审 查 委 员 会 (IRC) 赞 助 方 在 未 揭 盲 的 情 况 下 根 据 即 定 规 则 对 研 究 者 与 IRC 之 间 评 估 的 差 异 进 行 调 和 存 活 时 间 的 评 估 按 非 劣 效 性 分 析 卡 培 他 滨 组 和 5-FU/LV 组 患 者 的 基 线 人 口 统 计 学 特 征 见 表 15 17

表 15. 结 直 肠 癌 对 照 试 验 的 基 线 人 口 统 计 学 特 征 研 究 1 研 究 2 卡 培 他 滨 (n=302) 5-FU/LV (n=303) 卡 培 他 滨 (n=301) 5-FU/LV (n=301) 年 龄 ( 中 位 数, 岁 ) 64 63 64 64 范 围 (23~86) (24~87) (29~84) (36~86) 性 别 男 性 (%) 181(60) 197(65) 172(57) 173(57) 女 性 (%) 121(40) 106(35) 129(43) 128(43) Karnofsky PS( 中 位 数 ) 范 围 90 (70-100) 90 (70-100) 90 (70-100) 90 (70-100) 结 肠 (%) 222(74) 232(77) 199(66) 196(65) 直 肠 (%) 79(26) 70(23) 101(34) 105(35) 既 往 曾 接 受 过 放 疗 (%) 既 往 接 受 过 5-FU 辅 助 治 疗 (%) 52(17) 62(21) 42(14) 42(14) 84(28) 110(36) 56(19) 41(14) 两 项 III 期 临 床 试 验 的 疗 效 终 点 见 表 16 及 表 17 表 16. 卡 培 他 滨 及 5-FU/LV 对 结 直 肠 癌 患 者 的 疗 效 ( 研 究 1) 卡 培 他 滨 (n=302) 5-FU/LV(n=303) 总 有 效 率 (%,95% 可 信 区 间 ) 21(16~26) 11(8~15) (p 值 ) 0.0014 疾 病 进 展 时 间 ( 中 位 数, 天 数,95% 可 信 限 ) 128(120~136) 131(105~153) 风 险 比 ( 卡 培 他 滨 /5-FU/LV) 风 险 比 的 95% 可 信 区 间 0.99 (0.84-1.17) 生 存 期 ( 中 位 数, 天 数 ) 380(321~434) 407(366~446) 风 险 比 ( 卡 培 他 滨 /5-FU/LV) 风 险 比 的 95% 可 信 区 间 1.00 (0.84~1.18) 表 17. 卡 培 他 滨 及 5-FU/LV 对 结 直 肠 癌 患 者 的 疗 效 ( 研 究 2) 卡 培 他 滨 (n=301) 5-FU/LV(n=301) 总 体 缓 解 率 (%,95% 可 信 限 ) 21(16~26) 14(10~18) (p 值 ) 0.027 18

疾 病 进 展 时 间 ( 中 位 数, 天 数,95% 可 信 区 间 ) 137(128~165) 131(102~156) 风 险 比 ( 卡 培 他 滨 /5-FU/LV) 风 险 比 的 95% 可 信 区 间 0.97 (0.82~1.14) 生 存 期 ( 中 位 数, 天 数 ) 404(367~452) 369(338~430) 风 险 比 ( 卡 培 他 滨 /5-FU/LV) 风 险 比 的 95% 可 信 区 间 0.92 (0.78~1.09) 图 1. 合 并 资 料 ( 研 究 1 和 2) 的 总 体 生 存 期 Kaplan-Meier 曲 线 在 研 究 1 和 研 究 2 中, 卡 培 他 滨 的 客 观 缓 解 率 优 于 5-FU/LV 通 过 检 验 两 个 治 疗 组 之 间 潜 在 的 差 异, 评 估 两 试 验 中 卡 培 他 滨 与 5-FU 的 相 似 性 为 了 确 保 卡 培 他 滨 具 有 临 床 意 义 上 的 生 存 效 果, 进 行 了 统 计 分 析 以 确 定 卡 培 他 滨 保 留 的 5-FU/LV 的 生 存 效 果 百 分 数 对 5-FU/LV 生 存 效 果 的 估 计, 来 自 于 一 篇 荟 萃 分 析, 该 分 析 总 结 了 10 篇 文 献 发 表 的 5-FU 对 比 5-FU/LV 的 随 机 研 究 ( 其 中 5-FU/LV 与 研 究 1 和 2 中 的 对 照 组 相 似 ) 比 较 两 种 治 疗 方 案 所 采 用 的 方 法 是 检 查 最 差 病 例 (95% 可 信 区 间 的 上 限 ) 在 5-FU/LV 和 卡 培 他 滨 间 的 差 别, 如 果 5-FU/LV 的 生 存 效 果 损 失 超 过 50% 则 排 除 结 果 证 明 在 研 究 2, 5-FU/LV 维 持 的 生 存 效 果 至 少 是 61%, 在 研 究 1 至 少 是 10% 合 并 分 析 的 结 果 进 一 步 明 确 了 5-FU/LV 至 少 可 以 维 持 50% 的 效 果 应 当 注 意, 效 果 维 持 的 值 是 基 于 5-FU/LV 对 卡 培 他 滨 差 别 的 上 限 这 些 结 果 不 能 排 除 卡 培 他 滨 与 5-FU/LV 真 正 等 价 的 可 能 性 ( 见 表 16 和 表 17 以 及 图 1) 转 移 性 结 直 肠 癌 一 线 联 合 治 疗 来 自 一 项 国 际 多 中 心 随 机 对 照 III 期 临 床 研 究 (NO16966) 的 数 据 支 持 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 19

利 铂 或 联 合 奥 沙 利 铂 与 贝 伐 珠 单 抗 (BV) 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 该 试 验 包 含 两 个 部 分 : 初 期 2 组 试 验, 患 者 随 机 接 受 XELOX 或 FOLFOX-4 治 疗 ; 随 后 的 2 2 析 因 部 分, 分 为 四 组, 即 XELOX + 安 慰 剂, FOLFOX-4 + 安 慰 剂, XELOX + BV 以 及 FOLFOX-4+BV 治 疗 方 案 总 结 列 表 如 下 表 18. 研 究 NO16966 的 治 疗 方 案 治 疗 起 始 剂 量 给 药 方 案 FOLFOX-4 或 FOLFOX-4 + 贝 伐 珠 单 抗 奥 沙 利 铂 85 mg/m 2 静 脉 滴 注 2 小 时 甲 酰 四 氢 叶 200 mg/m 2 静 脉 滴 酸 注 2 小 时 5-FU 400 mg/m 2 静 脉 推 注 600 mg/ m 2 静 脉 滴 注 22 小 时 奥 沙 利 铂, 第 1 天, 每 2 周 一 次 甲 酰 四 氢 叶 酸, 第 1 天 第 2 天, 每 2 周 一 次 5-FU 静 推 / 静 滴, 第 1 天 第 2 天, 每 2 周 一 次 安 慰 剂 或 贝 伐 珠 单 抗 5 mg/kg 静 脉 滴 注 30-90 分 钟 第 1 天, FOLFOX-4 给 药 前, 每 2 周 一 次 XELOX 或 XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 奥 沙 利 铂 130 mg/m 2 静 脉 滴 注 2 小 时 卡 培 他 滨 1000 mg/m 2 口 服, 每 日 2 次 安 慰 剂 或 7.5 mg/kg 静 脉 滴 贝 伐 珠 单 抗 注 30-90 分 钟 奥 沙 利 铂, 第 1 天, 每 3 周 一 次 卡 培 他 滨, 口 服, 每 日 2 次 ( 治 疗 2 周, 休 息 1 周 ) 第 1 天, XELOX 给 药 前, 每 3 周 一 次 5-FU: 甲 酰 四 氢 叶 酸 之 后 立 即 静 脉 推 注 在 总 体 比 较 中, 合 格 患 者 人 群 及 意 向 治 疗 人 群 的 无 进 展 生 存 期 证 实 了 含 XELOX 组 相 对 于 含 FOLFOX-4 组 的 非 劣 效 性 ( 见 下 表 ) 结 果 提 示, 在 总 生 存 期 方 面 XELOX 与 FOLFOX-4 等 效 XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 对 比 FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 是 一 项 预 先 指 定 的 探 索 性 分 析 在 治 疗 亚 组 比 较 中,XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 的 无 进 展 生 存 期 与 FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 相 似 ( 风 险 比 1.01 [97.5% CI 0.84, 1.22]) 至 进 行 主 要 分 析 时 为 止, 意 向 治 疗 人 群 的 中 位 随 访 时 间 为 1.5 年 针 对 额 外 的 一 年 随 访 数 据 进 行 的 分 析 结 果 也 列 于 下 表 中 表 19. 主 要 分 析 及 1 年 期 随 访 数 据 的 关 键 非 劣 效 性 疗 效 结 果 (EPP 和 ITT 人 群, NO16966 研 究 ) XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP * : N=967; ITT ** : N=1017) 主 要 分 析 人 群 中 位 事 件 发 生 时 间 ( 天 ) 参 数 : 无 进 展 生 存 期 FOLFOX-4/FOLFOX-4+P / FOLFOX-4+BV (EPP * : N = 937; ITT ** : N= 1017) HR (97.5% CI) 20

EPP ITT 参 数 : 总 生 存 期 EPP ITT 241 244 577 581 额 外 的 一 年 随 访 人 群 中 位 事 件 发 生 时 间 ( 天 ) 参 数 : 无 进 展 生 存 期 EPP ITT 参 数 : 总 生 存 期 EPP ITT 242 244 600 602 *EPP= 合 格 患 者 人 群 ;**ITT= 意 向 治 疗 人 群 259 259 549 553 259 259 594 596 1.05 (0.94; 1.18) 1.04 (0.93; 1.16) 0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.83; 1.12) HR (97.5% CI) 1.02 (0.92; 1.14) 1.01 (0.91; 1.12) 1.00 (0.88; 1.13) 0.99 (0.88; 1.12) 来 自 一 项 随 机 对 照 III 期 临 床 研 究 (CAIRO) 的 数 据 支 持 卡 培 他 滨 以 起 始 剂 量 1000 mg/m 2 治 疗 2 周, 每 3 周 一 周 期, 联 合 伊 立 替 康 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 疗 效 参 数 总 缓 解 率 (ORR) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 和 总 生 存 期 (OS) 结 果 与 5-FU 甲 酰 四 氢 叶 酸 伊 立 替 康 的 关 键 研 究 (FOLFIRI) 报 告 的 结 果 一 致 来 自 一 项 多 中 心 随 机 对 照 II 期 临 床 试 验 (AIO KRK 0604) 的 中 期 分 析 数 据 支 持 卡 培 他 滨 以 800 mg/m 2 治 疗 2 周, 每 3 周 一 周 期, 联 合 伊 立 替 康 和 贝 伐 珠 单 抗 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 115 例 患 者 随 机 接 受 卡 培 他 滨 联 合 伊 立 替 康 (XELIRI) 和 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 : 卡 培 他 滨 (800 mg/m 2 每 天 2 次, 治 疗 2 周, 休 息 1 周 ), 伊 立 替 康 ( 在 第 一 天 以 200 mg/m 2 静 脉 滴 注 30 分 钟, 每 3 周 一 次 ), 贝 伐 珠 单 抗 ( 在 第 一 天 以 7.5 mg/kg 静 脉 滴 注 30-90 分 钟, 每 3 周 一 次 ); 总 共 118 例 患 者 随 机 接 受 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 和 贝 伐 珠 单 抗 : 卡 培 他 滨 (1000 mg/m 2 每 日 2 次, 治 疗 2 周, 休 息 1 周 ), 奥 沙 利 铂 ( 在 第 一 天 以 130 mg/m 2 静 脉 滴 注 2 小 时, 每 3 周 一 次 ), 贝 伐 珠 单 抗 ( 在 第 一 天 以 7.5 mg/m 2 静 脉 滴 注 30-90 分 钟, 每 3 周 一 次 ) 在 第 6 个 月 时, 意 向 治 疗 人 群 的 无 进 展 生 存 率 分 别 为 80% (XELIRI+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 和 74% (XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 总 缓 解 率 ( 完 全 缓 解 + 部 分 缓 解 ) 分 别 为 47% (XELIRI+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 和 45% (XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 转 移 性 结 直 肠 癌 二 线 联 合 治 疗 来 自 一 项 多 中 心 随 机 对 照 III 期 临 床 研 究 (NO16967) 的 数 据, 支 持 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 二 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 在 该 试 验 中,627 位 既 往 接 受 伊 立 替 康 和 氟 尿 嘧 啶 类 一 线 治 疗 的 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 随 机 接 受 XELOX 或 FOLFOX-4 治 疗 XELOX 和 FOLFOX-4 的 给 药 方 案 ( 不 添 加 安 慰 剂 或 贝 伐 珠 单 抗 ) 可 参 考 表 15 在 符 合 方 案 人 群 和 意 向 治 疗 人 群 中, 证 实 XELOX 在 无 进 展 生 存 期 方 面 不 劣 于 FOLFOX-4( 见 下 表 ) 结 果 还 提 示, 在 总 生 存 期 方 面 XELOX 与 FOLFOX-4 等 效 至 进 行 主 要 分 析 时 为 止, 意 向 治 疗 人 群 的 中 位 随 访 时 间 为 2.1 年 针 对 额 外 的 6 个 月 随 访 数 据 进 行 的 分 析 结 果 也 列 于 下 表 21

表 20. 主 要 分 析 和 6 个 月 随 访 数 据 的 关 键 非 劣 效 性 疗 效 结 果 (PPP 和 ITT 人 群,NO16967 研 究 ) XELOX (PPP * : N=251; ITT ** : N=313) 主 要 分 析 人 群 中 位 事 件 发 生 时 间 ( 天 ) 参 数 : 无 进 展 生 存 期 PPP ITT 参 数 : 总 生 存 期 PPP ITT 154 144 388 363 FOLFOX-4 (PPP * : N = 252; ITT ** : N= 314) 168 146 401 382 额 外 的 6 个 月 随 访 人 群 中 位 事 件 发 生 时 间 ( 天 ) 参 数 : 无 进 展 生 存 期 PPP ITT 参 数 : 总 生 存 期 PPP ITT 154 143 393 363 *PPP= 符 合 方 案 人 群 ;**ITT= 意 向 治 疗 人 群 166 146 402 382 HR (95% CI) 1.03 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.07 (0.88; 1.31) 1.03 (0.87; 1.23) HR (95% CI) 1.04 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.05 (0.88; 1.27) 1.02 (0.86; 1.21) 一 项 合 并 一 线 治 疗 (NO16966 研 究, 初 期 2 组 部 分 ) 和 二 线 治 疗 (NO16967 研 究 ) 的 疗 效 分 析 结 果 进 一 步 支 持 了 XELOX 相 对 于 FOLFOX-4 的 非 劣 效 性 : 符 合 方 案 人 群 的 无 进 展 生 存 期 的 风 险 比 为 1.00 [95% CI: 0.88; 1.14], 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 为 193 天 (XELOX, 508 例 ) 和 204 天 (FOLFOX-4,500 例 ) 这 些 结 果 提 示, 在 总 生 存 期 方 面 XELOX 与 FOLFOX-4 等 效 ( 风 险 比 1.01[95% CI: 0.87; 1.17]), 中 位 总 生 存 期 分 别 为 468 天 (XELOX) 和 478 天 (FOLFOX-4) 乳 腺 癌 在 临 床 试 验 中 已 经 对 卡 培 他 滨 单 药 以 及 与 多 西 紫 杉 醇 联 合 治 疗 乳 腺 癌 进 行 了 评 估 乳 腺 癌 联 合 化 疗 : 根 据 I 期 研 究 的 结 果 确 立 了 卡 培 他 滨 在 III 期 临 床 试 验 中 与 多 西 紫 杉 醇 合 用 时 所 使 用 的 剂 量 I 期 试 验 中, 在 3 周 的 疗 程 中 使 用 一 定 剂 量 范 围 的 多 西 紫 杉 醇 与 间 断 使 用 卡 培 他 滨 ( 治 疗 14 天 后 停 药 7 天 ) 的 疗 法 联 合 联 合 剂 量 方 案 的 选 择 基 于 3 周 疗 程 中 使 用 多 西 紫 杉 醇 75 mg/m 2 联 合 卡 培 他 滨 (1250 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周 ) 的 耐 受 情 况 多 西 紫 杉 醇 100mg/m 2 3 周 疗 程, 在 III 期 研 究 中 作 为 对 照 组 在 欧 洲 北 美 南 美 亚 洲 和 澳 大 利 亚 的 75 个 中 心 进 行 的 一 个 开 放 的 多 中 心 随 机 试 验 对 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 的 疗 效 进 行 了 评 估 共 511 例 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 入 组, 基 本 特 点 为 对 蒽 环 类 药 物 耐 药 或 者 在 含 蒽 环 类 药 物 方 案 化 疗 中 或 化 疗 后 复 发, 或 在 含 有 蒽 环 类 药 物 方 案 辅 助 化 疗 中 或 化 疗 完 成 后 二 年 内 复 发 255 例 患 者 随 机 分 入 联 合 治 疗 组, 以 3 周 为 一 个 疗 程 接 受 卡 培 他 滨 1250 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 以 及 多 西 紫 杉 醇 75 mg/m 2 静 脉 滴 注 1 小 时 在 单 药 治 疗 组,256 例 患 者 以 3 周 为 一 个 疗 程 接 受 多 西 紫 杉 醇 100 mg/m 2 22

静 脉 滴 注 1 小 时 患 者 的 人 口 统 计 学 特 征 见 表 21 表 21. 卡 培 他 滨 和 多 西 紫 杉 醇 联 合 或 多 西 紫 杉 醇 单 药 治 疗 乳 腺 癌 试 验 的 基 线 人 口 统 计 学 和 临 床 特 征 卡 培 他 滨 + 多 西 紫 杉 醇 (n=255) 多 西 紫 杉 醇 (n=256) 年 龄 ( 中 位 数, 岁 ) 52 51 Karnofsky PS( 中 位 数 ) 90 90 疾 病 部 位 淋 巴 结 肝 骨 肺 皮 肤 既 往 化 疗 方 案 蒽 环 类 药 物 5-FU 紫 杉 醇 对 蒽 环 类 药 物 的 耐 药 性 无 耐 药 性 1 在 蒽 环 类 药 物 治 疗 时 进 展 4 个 疗 程 蒽 环 类 药 物 治 疗 后 疾 病 稳 定 蒽 环 类 药 物 辅 助 治 疗 完 成 后 2 年 内 复 发 对 蒽 环 类 药 物 治 疗 曾 有 短 暂 缓 解, 而 后 在 治 疗 中 或 最 后 一 剂 药 物 后 12 个 月 内 疾 病 进 展 以 前 用 过 的 治 疗 转 移 性 疾 病 的 化 疗 方 案 的 种 类 0 1 2 3 121(47%) 116(45%) 107(42%) 95(37%) 73(29%) 255(100%) 196(77%) 25(10%) 19(7%) 65(26%) 41(16%) 78(31%) 51(20%) 89(35%) 123(48%) 43(17%) 0(0%) 1 包 括 10 位 联 合 治 疗 的 患 者 和 18 位 使 用 蒽 二 酮 单 一 治 疗 的 患 者 125(49%) 122(48%) 119(46%) 99(39%) 73(29%) 256(100%) 189(74%) 22(9%) 19(7%) 73(29%) 40(16%) 74(29%) 50(20%) 80(31%) 135(53%) 39(15%) 2(1%) 如 表 22 以 及 图 2 和 图 3 所 示, 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 化 疗 较 多 西 紫 杉 醇 单 药 化 疗 显 著 改 善 疾 病 进 展 时 间 总 生 存 期 和 客 观 缓 解 率, 并 有 统 计 学 意 义 23

1 表 22. 卡 培 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 联 合 化 疗 对 比 多 西 紫 杉 醇 单 药 化 疗 的 疗 效 疗 效 参 数 联 合 治 疗 单 药 化 疗 p 值 风 险 比 疾 病 进 展 时 间 中 位 天 数 95% 可 信 区 间 总 生 存 期 中 位 天 数 95% 可 信 区 间 186 (165-198) 442 (375-497) 128 (105-136) 352 (298-387) 0.0001 0.643 0.0126 0.775 1 缓 解 率 32% 22% 0.009 NA 2 所 报 告 的 缓 解 率 是 试 验 发 起 人 根 据 预 先 定 义 的 规 则 对 研 究 者 与 IRC 之 间 的 评 估 协 调 的 结 果 2 NA= 不 适 用 图 2. 疾 病 进 展 时 间 的 Kaplan-Meier 曲 线 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 vs 多 西 紫 杉 醇 图 3. 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 卡 培 他 滨 联 合 多 西 紫 杉 醇 vs 多 西 紫 杉 醇 24

乳 腺 癌 单 药 化 疗 : 在 美 国 和 加 拿 大 的 24 个 中 心 进 行 的 一 个 开 放 单 组 试 验 对 卡 培 他 滨 单 药 化 疗 的 抗 肿 瘤 活 性 进 行 了 评 估 共 有 162 例 IV 期 乳 腺 癌 患 者 参 加 试 验 主 要 终 点 是 肿 瘤 缓 解 率, 缓 解 的 定 义 为 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶 二 维 垂 直 方 向 直 径 之 积 的 总 和 减 少 50% 并 至 少 维 持 1 个 月 给 药 方 案 为 卡 培 他 滨 1255 mg/m 2, 每 日 2 次, 治 疗 2 周 后 停 药 1 周, 以 3 周 为 一 个 疗 程 所 有 患 者 (n=162) 和 具 有 可 测 量 病 灶 者 (n=135) 的 基 线 人 口 统 计 学 和 临 床 特 征 见 表 23 耐 药 定 义 为 治 疗 期 间 出 现 疾 病 进 展 ( 有 或 无 初 始 缓 解 ), 或 完 成 含 有 蒽 环 类 药 物 辅 助 化 疗 后 6 个 月 内 复 发 表 23. 基 线 人 口 统 计 学 和 临 床 特 征 单 组 乳 腺 癌 试 验 具 有 可 测 量 病 灶 的 患 者 (n=135) 所 有 的 患 者 (n=162) 年 龄 ( 中 位 数, 岁 ) 55 56 Karnofsky PS 90 90 肿 瘤 病 灶 的 数 目 1-2 3-4 >5 主 要 肿 瘤 位 置 内 脏 1 软 组 织 骨 43(32%) 63(46%) 29(22%) 101(75%) 30(22%) 4(3%) 60(37%) 69(43%) 34(21%) 110(68%) 35(22%) 17(10%) 25

以 前 用 过 的 化 疗 紫 杉 醇 蒽 环 类 药 物 5-FU 具 有 可 测 量 病 灶 的 患 者 (n=135) 135(100%) 122(90%) 110(81%) 所 有 的 患 者 (n=162) 162(100%) 147(91%) 133(82%) 对 紫 杉 醇 耐 药 对 一 种 蒽 环 类 药 物 耐 药 对 紫 杉 醇 和 一 种 蒽 环 类 药 物 均 耐 药 1 肺 胸 膜 肝 腹 膜 2 包 括 2 名 用 蒽 二 酮 治 疗 的 患 者 2 103(76%) 55(41%) 43(32%) 对 紫 杉 醇 和 一 种 蒽 环 类 药 物 均 耐 药 患 者 的 肿 瘤 缓 解 率 见 表 24 表 24. 双 重 耐 药 患 者 的 缓 解 率 - 单 组 乳 腺 癌 试 验 124(77%) 67(41%) 51(31%) 对 紫 杉 醇 和 一 种 蒽 环 类 药 物 均 耐 药 (n=43) 完 全 缓 解 0 1 部 分 缓 解 11 1 完 全 缓 解 + 部 分 缓 解 11 缓 解 率 (95% 可 信 区 间 ) 缓 解 时 间 1, 中 位 天 数 1 ( 范 围 ) 1 包 括 2 名 用 蒽 二 酮 治 疗 的 患 者 2 从 第 一 次 缓 解 的 日 期 开 始 2 25.6% (13.5,41.2) 154 (63 到 233) 对 于 43 位 双 重 耐 药 的 亚 组 患 者, 中 位 疾 病 进 展 时 间 是 102 天, 中 位 生 存 期 是 255 天 135 位 具 有 可 测 量 病 灶 的 患 者 人 群 缓 解 率 为 18.5%(1 例 完 全 缓 解,24 例 部 分 缓 解 ), 这 些 患 者 较 少 出 现 化 疗 耐 药 ( 见 表 24), 中 位 疾 病 进 展 时 间 是 90 天, 中 位 生 存 期 是 306 天 胃 癌 : 一 项 针 对 晚 期 或 转 移 性 胃 癌 患 者 的 国 际 多 中 心 随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验, 探 讨 了 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 一 线 治 疗 晚 期 胃 癌 的 疗 效 和 安 全 性 全 球 共 有 42 个 研 究 中 心 参 与, 分 别 来 自 中 国 ( 包 括 香 港 ) 巴 西 韩 国 墨 西 哥 俄 罗 斯 阿 根 廷 秘 鲁 马 来 西 亚 哥 伦 比 亚 危 地 马 拉 巴 拿 马 和 乌 拉 圭 入 组 患 者 按 地 区 随 机 分 层 分 为 如 下 四 个 地 区 : 中 国 韩 国 俄 罗 斯 和 中 美 / 南 美 地 区 (C/S) 各 个 区 域 分 配 到 研 究 组 和 对 照 组 的 患 者 例 数 比 较 均 衡 ( 见 下 表 ) 26

卡 培 他 滨 / 顺 铂 5-FU/ 顺 铂 (N =160) (N = 156) 地 区 中 国 65 (40.6%) 64 (41.0%) 韩 国 俄 罗 斯 中 美 / 南 美 40 (25.0%) 18 (11.3%) 37 (23.1%) 40 (25.6%) 17 (10.9%) 35 (22.4%) 本 试 验 共 入 组 316 例 患 者,160 位 患 者 随 机 接 受 卡 培 他 滨 (1000 mg/m 2 每 天 2 次, 连 续 治 疗 2 周 后, 停 药 1 周 ) 和 顺 铂 (80 mg/m 2 2 小 时 输 完, 每 3 周 一 次 ) 治 疗 156 位 患 者 随 机 接 受 5-FU( 每 天 800 mg/m 2, 第 1 天 至 第 5 天 连 续 输 注, 每 3 周 1 次 ) 和 顺 铂 (80mg/m 2 在 第 1 天 2 小 时 输 完, 每 3 周 1 次 ) 治 疗 研 究 组 和 对 照 组 的 患 者 基 线 特 征 均 衡 良 好 ( 表 25) 表 25. 基 线 特 征 总 结 (ITT 人 群 ) 男 / 女 (%) 平 均 年 龄, 年 ( 范 围 ) 中 位 Karnofsky 体 能 评 分 (%) ( 范 围 ) 既 往 辅 助 / 新 辅 助 化 疗 (%) 基 线 转 移 灶 数 目 大 于 2 (%) 转 移 灶 肺 肝 骨 脑 皮 肤 淋 巴 结 胸 膜 腹 膜 软 组 织 卡 培 他 滨 / 顺 铂 (XP) n=160 64/36 55 (26~74) 80 (70~100) 11.3 70.6 147 (91.9) 78 (48.8) 103 (64.4) 119 (74.4) 158 (98.8) 31 (19.4) 148 (92.5) 120 (75.0) 146 (91.3) 5-FU/ 顺 铂 (FP) n=156 69/31 55 (33~73) 80 (70~100) 9.6 57.7 143 (91.7) 83 (53.2) 104 (66.7) 118 (75.6) 152 (97.4) 39 (25.0) 147 (94.2) 116 (74.4) 139 (89.1) 本 试 验 的 疗 效 分 析 结 果 显 示, 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 治 疗 晚 期 和 转 移 性 胃 癌 的 疗 效 不 亚 于 5-FU/ 顺 铂, 并 且 具 有 显 著 统 计 学 意 义 无 进 展 生 存 时 间 生 存 期 疾 病 进 展 时 间 的 风 险 比 也 显 示 了 卡 培 他 滨 / 顺 铂 对 比 5-FU/ 顺 铂 能 够 减 少 10%-20% 的 疾 病 进 展 或 死 亡 风 险 具 体 结 果 见 表 26, 图 4 和 图 5 表 26. 卡 培 他 滨 / 顺 铂 对 比 5-FU/ 顺 铂 对 晚 期 胃 癌 的 疗 效 总 结 (PP 人 群 ) 卡 培 他 滨 / 顺 铂 (n=139) 5-FU/ 顺 铂 (n=137) 中 位 无 进 展 生 存 时 间 7.3 6.3 危 险 比 (95% CI) 0.81 (0.63, 1.04) p 值 0.0008 中 位 生 存 期 11.1 10.1 危 险 比 (95% CI) p 值 0.85 (0.65, 1.11) 0.2425 27

卡 培 他 滨 / 顺 铂 (n=139) 5-FU/ 顺 铂 (n=137) 疾 病 进 展 时 间 6.5 6.0 危 险 比 (95% CI) p 值 0.83 (0.61, 1.12) 0.2150 图 4 无 进 展 生 存 时 间 Kaplan-Meier 曲 线 ----- 卡 培 他 滨 / 顺 铂 - - - 5-FU/ 顺 铂 图 5 生 存 时 间 Kaplan-Meier 曲 线 ----- 卡 培 他 滨 / 顺 铂 - - - 5-FU/ 顺 铂 在 本 试 验 中, 中 国 入 组 了 127 例 患 者, 卡 培 他 滨 / 顺 铂 组 63 例,5-FU/ 顺 铂 组 64 例 疗 效 分 析 结 果 也 证 实 了 卡 培 他 滨 / 顺 铂 组 无 疾 病 进 展 生 存 时 间 (PFS) 不 亚 于 5-FU/ 顺 铂 组, 有 显 著 统 计 学 意 义 卡 培 他 滨 / 顺 铂 组 与 5-FU/ 顺 铂 组 相 比, 总 生 存 期 (OS) 疾 病 进 展 时 间 (TTP) 均 优 于 FP 组 ( 表 27, 图 6 和 图 7) 表 27. 卡 培 他 滨 / 顺 铂 对 比 5-FU/ 顺 铂 对 晚 期 胃 癌 的 中 国 亚 组 疗 效 总 结 卡 培 他 滨 / 顺 铂 (n=52) 5-FU/ 顺 铂 (n=54) 中 位 无 进 展 生 存 时 间 7.3 4.5 28

危 险 比 (95% CI) 0.50(0.31,0.81) p 值 0.0267 中 位 生 存 期 10.5 9.5 危 险 比 (95% CI) p 值 0.60(0.38, 0.94) 0.1074 疾 病 进 展 时 间 5.6 4.4 危 险 比 (95% CI) p 值 0.56(0.31,1.03) 0.088 图 6 中 国 亚 组 无 进 展 生 存 时 间 Kaplan-Meier 曲 线 图 7 中 国 亚 组 生 存 时 间 Kaplan-Meier 曲 线 药 理 毒 理 药 理 作 用 正 常 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 都 能 将 5-FU 代 谢 为 5- 氟 -2- 脱 氧 尿 苷 酸 单 磷 酸 (FdUMP) 和 5- 氟 尿 苷 三 磷 酸 (FUTP) 这 些 代 谢 产 物 通 过 二 种 不 同 机 制 引 起 细 胞 损 伤 首 先,FdUMP 及 叶 29

酸 协 同 因 子 N 5,10 - 亚 甲 基 四 氢 叶 酸 与 胸 苷 酸 合 成 酶 (TS) 结 合 形 成 共 价 结 合 的 三 重 复 合 物 这 种 结 合 抑 制 2 - 脱 氧 尿 [ 嘧 啶 核 ] 苷 酸 形 成 胸 核 苷 酸 胸 核 苷 酸 是 胸 腺 嘧 啶 核 苷 三 磷 酸 必 需 的 前 体, 而 后 者 是 DNA 合 成 所 必 需 的, 因 此 该 化 合 物 的 不 足 能 抑 制 细 胞 分 裂 其 次, 在 RNA 合 成 过 程 中 核 转 录 酶 可 能 会 在 尿 苷 三 磷 酸 (UTP) 的 部 位 错 误 地 编 入 FUTP 这 种 代 谢 错 误 将 会 干 扰 RNA 的 加 工 处 理 和 蛋 白 质 的 合 成 毒 理 研 究 目 前 尚 无 足 够 多 的 研 究 评 价 卡 培 他 滨 的 致 癌 性 卡 培 他 滨 在 体 外 不 引 起 细 菌 (Ames 试 验 ) 或 哺 乳 动 物 细 胞 ( 中 国 仓 鼠 V79/HPRT 基 因 突 变 分 析 ) 突 变 卡 培 他 滨 在 体 外 对 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 有 致 断 裂 作 用, 而 在 小 鼠 骨 髓 活 体 内 ( 微 核 试 验 ) 却 无 致 断 裂 作 用 氟 尿 嘧 啶 引 起 细 菌 和 酵 母 的 突 变, 还 在 小 鼠 体 内 的 微 核 试 验 中 引 起 染 色 体 异 常 在 小 鼠 的 生 育 能 力 和 总 繁 殖 表 现 的 研 究 中, 口 服 卡 培 他 滨 760mg/kg/ 天 扰 乱 了 发 情 期 并 导 致 生 育 能 力 下 降 在 妊 娠 小 鼠 中, 此 剂 量 下 无 胚 胎 存 活 发 情 期 的 扰 乱 是 可 逆 的 该 剂 量 在 这 个 试 验 中 引 起 了 雄 性 的 退 化 改 变, 包 括 精 母 细 胞 和 精 子 细 胞 数 目 的 减 少 单 独 的 药 代 动 力 学 研 究 显 示, 对 应 于 小 鼠 该 5 -DFUR AUC 值 的 剂 量 大 约 是 患 者 每 日 建 议 剂 量 的 0.7 倍 药 代 动 力 学 卡 培 他 滨 在 体 外 相 对 无 细 胞 毒 性 在 体 内 该 药 在 酶 的 作 用 下 转 化 为 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 发 挥 作 用 生 物 活 化 : 卡 培 他 滨 易 于 从 胃 肠 道 吸 收 在 肝 中, 一 种 60KD 的 羧 酸 酯 酶 将 卡 培 他 滨 大 部 分 水 解 为 5 - 脱 氧 -5- 氟 胞 苷 (5 -DFCR) 接 着 由 存 在 于 大 多 数 组 织 包 括 肿 瘤 组 织 中 的 胞 苷 脱 氨 酶 将 5 -DFCR 转 化 为 5 - 脱 氧 -5- 氟 尿 苷 (5 -DFUR) 然 后 胸 苷 磷 酸 化 酶 (dthdpase) 将 5 -DFUR 水 解 为 5-FU 人 体 有 许 多 组 织 表 达 胸 苷 磷 酸 化 酶, 一 些 人 类 肿 瘤 表 达 这 种 酶 的 浓 度 高 于 周 围 正 常 组 织 卡 培 他 滨 到 5-FU 的 代 谢 途 径 : H3C N O N O HO NH-CO-O F Capecitabine Carboxylesterase OH HO NH2 N F O N H3C O OH 5 -DFCR O HN O N H3C O HO OH F Cyd deaminase dthdpase O HN O N H F 5 -DFUR 5-FU 在 结 直 肠 肿 瘤 及 毗 邻 健 康 组 织 的 药 代 动 力 学 : 结 直 肠 癌 患 者 手 术 前 口 服 7 天 卡 培 他 滨 后, 结 直 肠 肿 瘤 相 对 毗 邻 组 织 的 5-FU 浓 度 的 中 位 比 率 为 2.9( 从 0.9 到 8.0) 这 些 比 率 尚 未 在 乳 腺 癌 患 者 中 进 行 评 估, 也 没 有 与 5-FU 静 滴 进 行 比 较 人 体 药 代 动 力 学 : 30

在 大 约 200 例 恶 性 肿 瘤 患 者 中 评 估 了 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 的 药 代 动 力 学 数 据, 剂 量 范 围 为 500-3500mg/m 2 / 天 在 此 剂 量 范 围 内, 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 5 -DFCR 的 药 代 动 力 学 与 剂 量 成 正 比, 并 不 随 时 间 变 化 然 而 5 -DFUR 及 5-FU 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 的 增 加 比 例 大 于 剂 量 的 增 加 比 例, 第 14 天 5-FU 的 AUC 比 第 一 天 高 34% 母 体 卡 培 他 滨 和 5-FU 的 消 除 半 衰 期 均 大 约 为 3/4 小 时 5-FU 的 最 大 血 药 浓 度 及 AUC 在 患 者 之 间 的 变 异 性 大 于 85% 吸 收, 分 布, 代 谢 和 排 泄 : 卡 培 他 滨 大 约 在 口 服 后 1.5 小 时 (T max ) 达 到 血 药 峰 浓 度, 稍 后 (2 小 时 )5-FU 达 到 峰 浓 度 食 物 会 降 低 卡 培 他 滨 的 吸 收 率 及 吸 收 程 度, 平 均 C max 和 AUC 0- 分 别 降 低 60% 和 35% 食 物 同 时 也 分 别 降 低 5-FU 的 C max 和 AUC 0-43% 和 21% 食 物 还 使 卡 培 他 滨 及 5-FU 的 T max 延 迟 1.5 小 时 ( 见 注 意 事 项 和 用 法 用 量 ) 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 小 于 60%, 与 浓 度 无 关 卡 培 他 滨 主 要 与 人 白 蛋 白 结 合 ( 大 约 35%) 卡 培 他 滨 在 酶 的 作 用 下 大 量 代 谢 为 5-FU 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 将 卡 培 他 滨 代 谢 产 物 5-FU 氢 化 为 毒 性 低 得 多 的 5- 氟 -5,6- 二 氢 氟 尿 嘧 啶 (FUH 2 ) 二 氢 嘧 啶 酶 再 将 嘧 啶 环 裂 解 产 生 5- 氟 脲 基 丙 酸 (FUPA) 最 后 β- 脲 基 丙 酸 酶 将 FUPA 裂 解 为 α- 氟 -β- 丙 氨 酸 (FBAL) 从 尿 中 清 除 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 大 部 分 从 尿 排 泄 服 用 的 卡 培 他 滨 95.5% 出 现 于 尿 中 从 粪 便 排 泄 的 极 少 (2.6%) 从 尿 中 排 泄 的 主 要 代 谢 产 物 是 FBAL, 占 所 用 剂 量 的 57% 约 3% 的 药 物 以 原 形 从 尿 中 排 泄 在 26 位 实 体 肿 瘤 患 者 中 进 行 了 一 项 I 期 临 床 研 究, 用 以 评 估 卡 培 他 滨 对 多 西 紫 杉 醇 药 代 动 力 学 的 影 响 以 及 多 西 紫 杉 醇 对 卡 培 他 滨 药 代 动 力 学 的 影 响 结 果 显 示 卡 培 他 滨 对 多 西 紫 杉 醇 的 药 代 动 力 学 (C max 和 AUC) 没 有 影 响, 而 多 西 紫 杉 醇 对 卡 培 他 滨 及 5-FU 前 体 5 -DFUR 的 药 代 动 力 学 亦 无 影 响 特 殊 人 群 : 两 个 大 型 对 照 研 究 中 入 组 了 505 例 结 直 肠 癌 患 者, 患 者 服 用 卡 培 他 滨 1250mg/m 2 一 天 2 次 对 合 并 的 患 者 人 群 进 行 分 析 发 现 性 别 ( 女 性 202 例, 男 性 303 例 ) 和 种 族 (455 例 白 人 / 高 加 索 人,22 例 黑 人,28 例 患 者 为 其 他 种 族 ) 对 5 -DFUR 5-FU 及 FBAL 的 药 代 动 力 学 没 有 影 响 在 27 到 86 岁 的 范 围 内, 年 龄 对 5 -DFUR 及 5-FU 的 药 代 动 力 学 无 显 著 影 响 而 对 于 FBAL, 年 龄 增 加 20% 则 导 致 其 AUC 增 加 15%( 见 注 意 事 项 及 用 法 用 量 ) 肝 功 能 不 全 : 在 13 例 肝 转 移 引 起 的 轻 中 度 肝 功 能 障 碍 ( 根 据 胆 红 素 AST/ALT 及 碱 性 磷 酸 酶 的 综 合 评 分 确 定 ) 患 者 中, 给 予 单 剂 量 卡 培 他 滨 1255mg/m 2 后 进 行 评 估 肝 功 能 障 碍 患 者 与 肝 功 能 正 常 患 者 (n=14) 相 比, 卡 培 他 滨 的 AUC 0- 和 C max 均 增 加 60%, 而 5-FU 的 AUC 0- 和 C max 不 受 影 响 对 于 肝 转 移 引 起 的 轻 中 度 肝 功 能 障 碍 患 者, 使 用 卡 培 他 滨 时 需 谨 慎 ( 见 注 意 事 项 及 用 法 用 量 ) 肾 功 能 不 全 : 肾 功 能 受 到 不 同 程 度 损 害 的 恶 性 肿 瘤 患 者 口 服 卡 培 他 滨 1250mg/m 2, 每 日 2 次 后, 肾 功 能 中 度 损 害 ( 肌 酐 清 除 率 =30-50ml/ 分 ) 和 重 度 损 害 ( 肌 酐 清 除 率 <30ml/ 分 ) 的 患 者 在 第 一 天 机 体 FBAL 含 量 比 肾 功 能 正 常 ( 肌 酐 清 除 率 >80ml/ 分 ) 的 患 者 高 85% 和 258% 中 度 和 重 度 肾 功 能 损 害 患 者 的 机 体 5 -DFUR 含 量 分 别 比 正 常 患 者 高 42% 和 71% 中 度 和 重 度 肾 功 能 损 害 患 者 的 机 体 卡 培 他 滨 含 量 均 比 正 常 患 者 高 约 25%( 见 禁 忌, 注 意 事 项 以 及 用 法 用 量 ) 贮 藏 25 密 闭 保 存,15~30 之 间 亦 可 接 受 31

药 品 应 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 铝 塑 包 装 0.15g:30 片 / 盒,60 片 / 盒 0.5g:12 片 / 盒,60 片 / 盒 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 YBH08582008 批 准 文 号 0.15g: 国 药 准 字 H20073023 0.5g: 国 药 准 字 H20073024 生 产 企 业 公 司 名 称 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 电 话 号 码 :021-28922888( 总 机 ) 传 真 号 码 :021-50801800 免 费 咨 询 电 话 :800-820-8780 网 址 :www.xeloda.com.cn 希 罗 达 R 与 Xeloda R 为 瑞 士 巴 塞 尔 豪 夫 迈 罗 氏 有 限 公 司 的 注 册 商 标 32