552 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 图 1 roxadustat 的 结 构 Fig. 1 Structure of roxadustat 2 相 关 背 景 糖 尿 病 和 高 血 压 会 导 致 慢 性 肾 病 的 发

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 551 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂 roxadustat 未 来 药 物 1, 张 馨 文 2, 刘 雯 玥 2, 肖 桂 芝 3, 孙 鹤 1, 4* 1. 天 津 大 学 药 物 科 学 与 技 术 学 院, 天 津 300072 2. 天 津 泰 普 药 品 科 技 发 展 有 限 公 司, 天 津 300193 3. 天 津 药 物 研 究 院 医 药 信 息 中 心, 天 津 300193 4. 天 士 力 控 股 集 团 有 限 公 司, 天 津 300410 摘 要 : 贫 血 是 慢 性 肾 病 的 重 要 并 发 症 之 一 随 着 慢 性 肾 病 的 发 展, 贫 血 的 发 病 率 也 随 之 不 断 升 高 roxadustat 是 一 种 新 型 的 口 服 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂, 可 诱 导 内 源 性 红 细 胞 生 成 素 升 高, 无 论 是 尚 未 接 受 透 析 的 慢 性 肾 病 患 者, 还 是 需 要 透 析 治 疗 的 末 期 肾 病 患 者,roxadustat 都 能 治 疗 贫 血 并 保 持 一 定 的 血 红 蛋 白 水 平, 且 耐 受 良 好, 能 够 为 肾 性 贫 血 患 者 提 供 更 加 安 全 便 利 的 治 疗 关 键 词 :roxadustat; 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂 ; 慢 性 肾 病 ; 贫 血 中 图 分 类 号 :R983 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :1674-5515(2016)04-0551 - 06 DI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2016.04.034 A hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor: roxadustat ZHAG Xin-wen 1, 2, LIU Wen-yue 2, XIA Gui-zhi 3, SU He 1, 4 1. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China 2. Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co., Ltd., Tianjin 300193, China 3. Center of Drug Informatics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China 4. Tasly Holding Group Co., Ltd., Tianjin 300410, China Abstract: Anemia is one of the most important complications of chronic kidney disease (CKD). The prevalence of anemia also increases with the progression of CKD. Roxadustat is a novel oral hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylase inhibitor (PHI), which can induce the increase of erythropoietin. It can cure anemia and maintain the level of hemoglobin in CKD patients not yet receiving dialysis but also patients in end-stage renal disease receiving dialysis. Roxadustat is well tolerated, and may provide a safer and more convenient treatment for patients with CKD anemia. Key words: roxadustat; hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor; chronic kidney disease; anemia 1 药 物 概 况 通 用 名 :roxadustat 别 名 :ASP1517;FG-4592 化 学 名 :-(4- 羟 基 -1- 甲 基 - 苯 氧 基 异 喹 啉 -3- 羰 基 ) 甘 氨 酸 CAS:808118-40-3 分 子 式 :C 19 H 16 2 5 相 对 分 子 质 量 :352.3407 结 构 见 图 1 原 研 公 司 :FibroGen Inc 药 理 分 类 : 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂 适 应 症 : 肾 性 贫 血 目 前 阶 段 :Ⅲ 期 临 床 给 药 途 径 : 口 服 收 稿 日 期 :2016-03-14 作 者 简 介 : 张 馨 文 (1982 ), 女, 助 理 研 究 员, 从 事 药 品 注 册 临 床 工 作 Tel: (022)23006850 E-mail: zhangxw@tjipr.com 通 信 作 者 孙 鹤, 男, 博 士, 教 授, 博 士 生 导 师, 从 事 药 政 管 理 与 临 床 药 理 研 究 Tel: (022)27892883 Email: henrysunusa@gmail.com

552 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 图 1 roxadustat 的 结 构 Fig. 1 Structure of roxadustat 2 相 关 背 景 糖 尿 病 和 高 血 压 会 导 致 慢 性 肾 病 的 发 生, 并 逐 渐 发 展 为 肾 衰 竭 随 着 慢 性 肾 病 的 发 展, 贫 血 的 发 生 率 也 随 之 不 断 升 高, 并 且 由 此 导 致 血 红 蛋 白 浓 度 低 于 正 常 值 由 于 血 红 蛋 白 下 降, 贫 血 患 者 血 液 输 氧 能 力 也 降 低, 从 而 出 现 包 括 疲 劳 体 力 不 支 呼 吸 急 促 和 心 绞 痛 等 在 内 的 一 系 列 症 状 贫 血 成 为 慢 性 肾 病 的 重 要 并 发 症 之 一, 降 低 了 慢 性 肾 病 患 者 的 生 活 质 量, 包 括 认 知 功 能 障 碍 睡 眠 障 碍 心 血 管 并 发 症 和 较 高 的 死 亡 率 等 [1] 肾 性 贫 血 的 病 因 可 能 是 多 种 多 样 的, 但 是 究 其 主 因, 仍 旧 是 肾 脏 合 成 红 细 胞 生 成 素 绝 对 或 相 对 不 足 因 此, 现 今 的 治 疗 药 物 也 以 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 为 主 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 的 使 用 使 患 者 病 情 得 到 控 制, 治 疗 费 用 也 大 大 下 降 [2] 随 着 人 们 对 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 制 剂 研 究 的 深 入, 对 目 前 临 床 应 用 的 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 制 剂 也 存 在 许 多 担 忧, 因 为 其 可 能 导 致 红 细 胞 生 成 素 浓 度 高 于 正 常 生 理 循 环 的 需 求, 从 而 引 发 不 良 心 血 管 反 应 甚 至 是 死 亡 近 几 年 开 始 探 索 新 型 的 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 制 剂 roxadustat 是 一 种 新 型 的 口 服 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂 低 氧 诱 导 因 子 是 一 种 胞 浆 转 录 因 子, 能 够 通 过 刺 激 红 细 胞 生 成 等 途 径 诱 导 低 氧 条 件 下 的 自 然 生 理 学 反 应 实 验 证 明 roxadustat 可 以 诱 导 红 细 胞 生 成, 而 且 是 一 种 稳 定 的 低 氧 诱 导 因 子 因 此, 无 论 是 尚 未 接 受 透 析 的 慢 性 肾 病 患 者 或 是 需 要 透 析 治 疗 的 末 期 肾 病 患 者, 都 能 使 用 Roxadustat 治 疗 贫 血, 且 不 需 要 静 脉 补 铁 现 有 临 床 数 据 表 明, 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂 诱 导 的 内 源 性 红 细 胞 生 成 素 升 高 是 适 度 且 一 过 性 的, 耐 受 性 良 好, 到 目 前 为 止 没 有 发 现 心 血 管 事 件 风 险 升 高 这 也 表 明 roxadustat 具 有 独 特 的 药 理 学 和 临 床 性 质, 能 够 为 肾 性 贫 血 患 者 提 供 更 加 安 全 便 利 的 治 疗 2014 年 FibroGen 公 司 以 1.1 类 新 药 向 中 国 申 报 开 展 roxadustat 临 床 试 验, 中 文 名 为 可 博 美 胶 囊, 现 已 在 我 国 开 展 Ⅲ 期 临 床 研 究, 预 计 可 于 2017 年 获 得 新 药 上 市 的 许 可, 这 是 非 常 罕 见 的 首 创 新 药 选 择 首 先 在 中 国 上 市 [3] 3 合 成 路 线 4- 苯 氧 基 苯 二 甲 酸 和 甘 氨 酸 在 215 发 生 环 化 反 应 生 成 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 类 中 间 体 1 化 合 物 1 和 甲 醇 在 硫 酸 中 回 流 发 生 酯 化 反 应 生 成 甲 酯 中 间 体 2, 后 续 在 97 正 丁 醇 溶 液 中, 金 属 钠 作 用 下 进 行 重 排, 经 快 速 色 谱 法 纯 化 得 到 异 喹 啉 -2- 羧 酸 酯 (3) 化 合 物 3 在 碳 酸 氢 钠 / 乙 腈 溶 液 中 与 三 溴 氧 磷 反 应 生 成 丁 基 8- 溴 -3- 羟 基 -6- 苯 氧 基 异 喹 啉 -2- 羧 酸 酯 (4) 化 合 物 4 在 水 / 乙 醇 中 回 流, 经 碱 性 氢 氧 化 钠 水 解 反 应 生 成 羧 酸 化 合 物 中 间 体 5 在 78 四 氢 呋 喃 溶 液 中, 中 间 体 5 与 丁 基 锂 和 碘 甲 烷 反 应 后 再 与 苄 基 溴 / 碳 酸 钾 在 丙 酮 溶 液 中 回 流 反 应, 得 到 2- 甲 基 异 喹 啉 衍 生 物 6 中 间 体 6 在 氢 氧 化 钾 的 甲 醇 溶 液 中 发 生 酯 水 解 反 应 生 成 化 合 物 7 化 合 物 7 在 二 氯 甲 烷 溶 液 中 经 氯 甲 酸 异 丁 酯 和 三 乙 胺 活 化 后 与 苄 基 甘 氨 酸 盐 酸 盐 缩 合 反 应, 生 成 苄 基 酯 中 间 体 8 最 后, 中 间 体 8 在 醋 酸 乙 酯 / 甲 醇 溶 液 中 经 氢 气 Pd/C 脱 苄 基, 生 成 目 标 化 合 物 roxadustat, 合 成 路 线 见 图 2 4 药 理 作 用 及 药 动 学 4.1 药 理 作 用 低 氧 诱 导 因 子 可 以 调 节 多 种 基 因 转 录, 如 刺 激 细 胞 生 成 形 成 新 生 血 管 铁 代 谢 等 低 氧 诱 导 因 子 在 组 织 氧 浓 度 绝 对 或 相 对 不 足 时 启 动, 结 合 低 氧 反 应 元 件 的 靶 基 因, 使 细 胞 可 以 适 应 氧 的 变 化, 进 而 激 活 红 细 胞 生 成 素, 刺 激 红 细 胞 生 成 通 常 情 况 下, 脯 氨 酰 羟 化 酶 结 构 域 可 以 羟 化 低 氧 诱 导 因 子, 使 其 与 von Hippel-Lindau 蛋 白 结 合, 改 善 慢 性 肾 病 贫 血 roxadustat 通 过 抑 制 低 氧 诱 导 因 子 的 降 解, 使 机 体 在 不 缺 氧 的 前 提 下 继 续 转 录 出 相 关 基 因, 下 调 铁 调 素 水 平 升 高 红 细 胞 生 成 素 增 强 红 细 胞 生 成 素 受 体 及 转 铁 蛋 白 受 体 活 性 升 高 转 铁 蛋 白 和 铜 蓝 蛋 白 水 平 等, 进 而 发 挥 治 疗 贫 血 的 作 用 由 于 roxadustat 并 未 明 显 升 高 红 细 胞 生 成 素 水 平, 有 效 避 免 了 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 使 用 中 出 现 的 不 良 反 应, 但 又 同 时 降 低 了 血 清 铁 调 素 改 善 铁 代 谢 抗 炎 调 节 血 脂 代 谢 降 低 血 压, 对 贫 血 的 治 疗 效 果 良 好 [4] 红 细 胞 生 成 素 的 转 录 和 生 成 直 接 受 到 肾 脏 中 的 HIF-2α 蛋 白 控 制, 红 细 胞 生 成 素 生 成 增 加 会 提 高 血 中 血 红 细 胞 和 血 红 蛋 白 的 浓 度 此 外, 已 经 通 过 哺 乳 动 物 实 验 证 实 了 脯 氨 酸 羟 化 酶 抑 制 剂 通 过 稳 定 HIF-2α 蛋 白 和 增 加 红 细 胞 生 成 素 生 成 介 导 促 红 细

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 553 H H 215 MeH, H H 2 2 S 4 + H H 1 H Br a, BuH PBr 3, ahc 3 ah Bu Bu 2 Br Me H 3 H 4 H 5 H (1) MeI, BuLi (2) PhCH 2 Br, K 2 C 3 Bn H H 2 HCl Bn i-buccl, Et 3 6 Bn 7 Bn Bn H Bn H 2, Pd/C H H H 8 roxadustat 图 2 roxadustat 的 合 成 路 线 Fig. 2 Synthetic route of roxadustat 胞 生 成 作 用 roxadustat 已 经 被 证 实 能 够 有 效 升 高 恒 河 猴 和 有 肾 脏 或 无 肾 脏 的 透 析 患 者 体 内 eep 浓 度 [5] [6-9] 4.2 药 动 学 通 过 一 项 针 对 血 液 透 析 患 者 和 慢 性 肾 病 患 者 的 Ⅰb 期 剂 量 升 高 临 床 试 验 确 定 了 roxadustat 的 药 效 学 药 动 学 安 全 性 和 疗 效 血 液 透 析 患 者 按 照 3 1 的 随 机 比 分 为 roxadustat 组 (1 mg/kg) 和 安 慰 剂 组 (2 mg/kg) 结 果 表 明 两 组 血 中 的 红 细 胞 生 成 素 水 平 均 在 给 药 后 4 h 升 高, 峰 浓 度 中 位 数 分 别 为 99.6 267.5 mu/ml( 给 药 后 8~12 h 检 测 ), 在 24~ 48 h 后 降 到 基 线 值 血 液 透 析 患 者 组 的 roxadustat 消 除 率 为 3%~5%, 不 会 对 治 疗 产 生 不 利 影 响 在 慢 性 肾 病 患 者 群 体 中, 两 组 患 者 随 机 接 受 roxadustat (1~4 mg/kg) 治 疗 4 周, 数 据 表 明 roxadustat 治 疗 能 够 被 良 好 耐 受 并 提 高 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 的 血 红 蛋 白 水 平 血 中 红 细 胞 生 成 素 水 平 的 峰 值 发 生 在 给 药 后 8~12 h 根 据 来 自 中 国 健 康 受 试 者 的 研 究 数 据, 在 试 验 中 按 照 体 质 量 在 0.6~3 mg/kg 内 调 整 roxadustat 剂 量, 发 现 药 效 数 据 为 线 性, 且 血 红 细 胞 和 血 红 蛋 白 的 升 高 较 缓 慢,roxadustat 是 安 全 的 且 能 被 良 好 耐 受 在 1 mg/kg 剂 量 组 中,roxadustat 能 够 被 迅 速 吸 收, 达 峰 时 间 为 1.8 h, 峰 浓 度 为 4.6~5.9 μg/ml, 半 衰 期 为 8.35~12.3 h 5 临 床 研 究 5.1 I 期 临 床 2013 年 9 月 在 保 加 利 亚 开 展 了 一 项 开 放 性 非 随 机 单 剂 量 的 Ⅰ 期 临 床 试 验, 受 试 者 为 中 度 肝 损 伤 患 者 和 肝 功 能 正 常 的 健 康 人, 对 roxadustat 的 药 动 学 安 全 性 和 耐 受 性 进 行 了 评 估,12 月 试 验 完 成 2011 年 3 月 在 中 国 开 展 了 一 项 Ⅰ 期 研 究 并 在 同 年 11 月 完 成 试 验 研 究 数 据 在 2013 年 6 月 公 布 结 果 表 明 roxadustat 能 够 诱 导 红 细 胞 生 成 素 水 平 呈 指 数 幂 线 性 特 征, 且 在 给 药 后 约 8~12 h 达 到 峰 值 药 物 按 体 质 量 调 整 剂 量 给 药 后, 血 红 蛋 白 水 平 上 升 缓 慢, 但 仍 大 致 为 线 性 总 的 来 说,roxadustat 是 安 全 的 且 耐 受 良 好 中 国 境 内 的 Ⅰ 期 研 究 在 2015 年 3 月 全 部 完 成 该 研 究 表 明 中 国 受 试 者 的 roxadustat 药 动 学 参 数 与 白 色 人 种 和 日 本 患 者 数 据 相 似 ; 对 内 源 性 红 细 胞 生 成 素 的 刺 激 也 与 白 色 人 种 和 日 本 患 者 类 似, 且 受 试 者 能 够 良 好 耐 受 roxadustat 的 同 时 也 没 有 出 现 安 全 性 问 题 2009 年 8 月 在 日 本 开 展 了 Ⅰ 期 研 究,2011 年 3 月 完 成 全 部 3 项 研 究 2005 年 11 月 开 展 了 一 项 单 剂 量 剂 量 递 增 的 Ⅰ 期 贫 血 临 床 试 验 提 交 的 中 期 结 果 表 明 roxadustat 能 够 在 单 剂 量 口 服 给 药 后 使 内

554 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 源 性 红 细 胞 生 成 素 水 平 升 高 8 倍, 且 没 有 出 现 严 重 不 良 事 件 在 2011 年 4 月 提 交 的 数 据 表 明,roxadustat 的 药 动 学 和 药 效 学 特 征 不 会 受 到 血 液 透 析 的 影 响 5.2 Ⅱ 期 临 床 通 过 开 展 多 个 临 床 研 究 确 定 roxadustat 的 疗 效 和 其 对 慢 性 肾 病 和 / 或 血 液 透 析 患 者 由 于 肾 衰 竭 导 致 红 细 胞 生 成 素 生 成 显 著 降 低 后 的 贫 血 铁 活 化 血 压 和 糖 尿 病 的 影 响 对 于 贫 血 的 3~4 期 慢 性 肾 病 患 者 来 说,roxadustat 能 够 通 过 短 暂 且 适 度 的 升 高 红 细 胞 生 成 素 水 平 来 升 高 血 红 蛋 白 水 平 在 一 项 Ⅱ 期 研 究 中,117 名 受 试 者 随 机 分 配 到 roxadustat 0.7 1.0 1.5 2.0 mg/kg 治 疗 组 中, 每 周 给 药 2 或 3 次, 持 续 4 周 口 服 roxadustat 并 持 续 4 周 的 给 药 方 式 能 够 被 良 好 耐 受, 并 在 低 于 ESA 文 献 值 1~2 个 数 量 级 的 eep 观 测 峰 值 时 发 现 具 有 剂 量 相 关 性 的 血 红 蛋 白 水 平 校 正 这 些 结 论 说 明 这 可 能 是 一 种 唯 一 的 能 够 安 全 升 高 并 保 持 血 红 蛋 白 水 平 并 且 避 免 在 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 治 疗 中 常 见 的 血 栓 形 成 或 高 血 压 反 应 的 作 用 方 式 [10] 在 另 一 项 研 究 中,96 名 在 12 周 之 前 没 有 接 受 过 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 治 疗 的 患 者 被 随 机 分 配 到 4 个 治 疗 组 中, 根 据 体 质 量 调 整 剂 量 或 固 定 口 服 roxadustat 的 剂 量 患 者 每 周 服 药 3 次, 持 续 16 或 24 周 试 验 中 不 允 许 患 者 静 脉 补 铁 roxadustat 给 药 4 周 后, 所 有 治 疗 组 患 者 血 红 蛋 白 对 比 基 线 水 平 均 升 高, 共 获 得 33 名 患 者 数 据 对 比 基 线 数 据, 铁 调 素 平 均 水 平 下 降 36% roxadustat 能 够 被 慢 性 肾 病 患 者 良 好 耐 受, 且 在 未 静 脉 补 铁 条 件 下 能 够 改 善 贫 血 症 状 [11] 血 液 透 析 患 者 的 Ⅱ 期 研 究 获 得 了 相 似 的 结 论 共 有 48 名 受 试 者, 要 求 患 者 停 用 红 细 胞 生 成 素 至 少 5 d, 其 中 36 名 患 者 接 受 roxadustat(1.0 1.5 2.0 mg/kg) 治 疗,12 名 患 者 接 受 红 细 胞 生 成 素 治 疗 ( 采 用 随 机 化 前 剂 量 ), 患 者 每 周 给 药 3 次, 持 续 6 周 不 允 许 患 者 静 脉 补 铁 输 注 血 红 细 胞 或 使 用 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 ( 除 非 随 机 化 到 红 细 胞 生 成 素 组 ) 在 未 静 脉 补 铁 条 件 下,roxadustat 能 够 保 持 正 常 的 血 红 蛋 白 水 平, 并 产 生 与 红 细 胞 生 成 素 组 相 比 明 显 的 有 剂 量 相 关 性 的 铁 调 素 水 平 下 降 [12] roxadustat 的 初 步 Ⅱ 期 临 床 研 究 数 据 表 明, 血 液 透 析 患 者 通 过 口 服 补 铁 静 脉 补 铁 或 不 补 铁 配 合 每 周 3 次 的 roxadustat 治 疗 后, 平 均 血 红 蛋 白 水 平 升 高 不 受 患 者 基 线 铁 水 平 和 补 铁 方 式 的 影 响 上 述 发 现 表 明 roxadustat 可 以 预 防 缺 铁 性 红 细 胞 生 成, 因 此 能 够 避 免 潜 在 的 与 静 脉 补 铁 相 关 的 风 险 [13] 还 研 究 了 患 有 终 末 期 肾 病 的 中 国 受 试 者 血 液 透 析 治 疗 组 患 者 是 否 能 使 用 roxadustat 取 代 红 细 胞 生 成 素 α 患 者 被 随 机 分 配 到 3 个 设 计 了 稳 定 剂 量 给 药 红 细 胞 生 成 素 的 治 疗 组 中, 要 求 患 者 血 红 蛋 白 水 平 保 持 在 9.0~12.0 g/dl 与 接 受 红 细 胞 生 成 素 治 疗 的 受 试 者 相 比, 接 受 roxadustat 治 疗 后 血 红 蛋 白 水 平 出 现 剂 量 相 关 性 升 高, 血 红 蛋 白 水 平 明 显 较 高 且 持 续, 达 到 了 主 要 终 点 指 标 将 首 个 中 国 终 末 期 肾 病 血 液 透 析 患 者 的 roxadustat 贫 血 治 疗 研 究 结 论 与 美 国 终 末 期 肾 病 患 者 的 治 疗 数 据 进 行 了 比 较 对 于 晚 期 慢 性 肾 病, 血 脂 障 碍 是 造 成 心 血 管 风 险 升 高 的 主 要 原 因 血 液 透 析 组 中 的 中 国 终 末 期 肾 病 受 试 者 的 总 胆 固 醇 和 低 密 度 胆 固 醇 水 平 在 roxadustat 治 疗 后 明 显 低 于 红 细 胞 生 成 素 组 [14] 在 一 项 Ⅱ 期 血 液 透 析 患 者 研 究 中 得 到 了 相 似 的 结 论 该 试 验 中 患 者 口 服 roxadustat 治 疗 19 周, 每 周 给 药 3 次 与 接 受 红 细 胞 生 成 素 α 治 疗 的 患 者 相 比, 这 些 患 者 能 在 没 有 进 行 静 脉 补 铁 的 条 件 下 保 持 相 应 的 血 红 蛋 白 水 平, 并 降 低 总 胆 固 醇 和 血 中 红 细 胞 生 成 素 水 平 [14] 5.3 Ⅲ 期 临 床 多 个 Ⅲ 期 试 验 正 在 包 括 亚 太 地 区 美 国 和 欧 洲 在 内 的 世 界 范 围 内 进 行 [15-16] 5.3.1 稳 定 透 析 的 终 末 期 肾 病 贫 血 患 者 一 项 针 对 接 受 稳 定 透 析 治 疗 的 终 末 期 肾 病 受 试 者 的 随 机 开 放 阳 性 对 照 的 Ⅲ 期 试 验 在 2014 年 10 月 启 动 该 试 验 对 比 了 roxadustat 与 红 细 胞 生 成 素 α 达 依 泊 汀 α 在 贫 血 维 持 治 疗 中 的 疗 效 和 安 全 性 患 者 每 周 给 药 3 次 试 验 预 计 在 2018 年 2 月 完 成, 目 前 正 在 进 行 中 另 一 项 随 机 开 放 阳 性 对 照 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 在 2014 年 10 月 启 动, 预 计 在 2017 年 6 月 完 成 该 试 验 主 要 针 对 接 受 稳 定 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者, 比 较 了 roxadustat 和 红 细 胞 生 成 素 α 进 行 贫 血 维 持 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性 患 者 每 周 给 药 3 次 5.3.2 透 析 的 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 FibroGen 公 司 在 2013 年 3 月 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 申 请 将 在 中 国 进 行 一 项 roxadustat 治 疗 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 的 研 究, 用 于 评 估 roxadustatt 对 贫 血 的 透 析 慢 性 肾 病 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 这 项 Ⅲ 期 试 验 是 一 项 随 机 开 放 多 中 心 阳 性 对 照 的 研 究, 计 划 招 募 300 名 患

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 555 者, 每 周 给 药 3 次, 共 持 续 26 周, 其 中 一 些 受 试 者 可 持 续 52 周 主 要 终 点 为 治 疗 23~27 周 后 血 红 蛋 白 相 对 于 基 线 值 的 平 均 变 化 该 试 验 于 2015 年 9 月 启 动, 现 正 在 进 行 中 2014 年 6 月,AstraZeneca 公 司 在 美 国 欧 洲 和 秘 鲁 进 行 了 一 项 关 键 性 的 多 中 心 随 机 开 放 平 行 分 组 阳 性 对 照 的 Ⅲ 期 研 究 该 试 验 比 较 了 roxadustat 和 红 细 胞 生 成 素 α 治 疗 接 受 透 析 治 疗 的 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 患 者 在 该 试 验 中 每 周 给 药 3 次 试 验 目 前 正 在 进 行 中, 预 期 在 2017 年 2 月 完 成 5.3.3 非 透 析 的 慢 性 贫 血 患 者 FibroGen 公 司 在 2013 年 3 月 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 申 请 将 在 中 国 进 行 一 项 roxadustat 治 疗 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 的 研 究, 用 于 评 估 roxadustat 治 疗 非 透 析 的 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 这 项 Ⅲ 期 试 验 是 一 项 随 机 双 盲 多 中 心 安 慰 剂 对 照 的 研 究, 计 划 招 募 150 名 患 者, 每 周 给 药 3 次, 共 持 续 8 周, 之 后 为 开 放 性 治 疗 持 续 26 周, 其 中 一 些 受 试 者 可 持 续 52 周 主 要 终 点 为 治 疗 7~9 周 后 血 红 蛋 白 相 对 于 基 线 值 的 平 均 变 化 该 试 验 于 2015 年 9 月 启 动, 现 正 在 进 行 中 2014 年 6 月,AstraZeneca 公 司 在 美 国 保 加 利 亚 韩 国 和 俄 罗 斯 开 展 了 一 项 Ⅲ 期 研 究 这 是 一 项 关 键 性 的 多 中 心 随 机 双 盲 平 行 分 组 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验, 评 估 了 非 透 析 的 慢 性 肾 病 患 者 使 用 roxadustat 治 疗 贫 血 的 安 全 性 和 疗 效 患 者 每 周 给 药 3 次 目 前 试 验 正 在 进 行 中, 预 期 在 2017 年 完 成 2013 年 9 月,Astellas 和 FibroGen 公 司 联 合 开 展 了 一 项 随 机 开 放 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 这 项 试 验 比 较 了 roxadustat 和 达 依 泊 汀 α 治 疗 非 透 析 治 疗 的 慢 性 肾 病 患 者 贫 血 的 效 果 患 者 在 试 验 中 每 周 治 疗 1 次 两 次 或 3 次 目 前 该 试 验 正 在 进 行 中, 预 计 在 2017 年 完 成 5.3.4 透 析 和 非 透 析 的 慢 性 肾 病 贫 血 患 者 一 项 用 于 证 明 透 析 和 非 透 析 的 慢 性 肾 病 患 者 服 药 的 心 血 管 安 全 性 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 在 2015 年 5 月 开 展 主 要 数 据 将 在 2016 年 底 获 得 5.3.5 刚 开 始 透 析 的 终 末 期 肾 病 贫 血 患 者 2013 年 12 月, 在 保 加 利 亚 韩 国 和 俄 罗 斯 开 展 了 一 项 随 机 开 放 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 该 试 验 计 划 评 估 roxadustat 治 疗 刚 刚 开 始 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者 贫 血 的 安 全 性 和 疗 效 试 验 计 划 招 募 大 约 750 名 患 者 并 在 2016 年 10 月 完 成 6 安 全 性 roxadustat 的 耐 受 性 良 好, 临 床 试 验 中 没 有 出 现 包 括 心 血 管 事 件 在 内 的 严 重 不 良 事 件 在 1 个 剂 量 探 索 试 验 中 出 现 了 1 例 不 良 事 件 ( 恶 心 ) [6] ; 在 药 效 学 / 药 动 学 试 验 中 有 2 名 受 试 者 出 现 了 药 物 相 关 的 突 发 性 不 良 事 件 [7] ; 另 有 1 名 受 试 者 血 压 升 高 [10] 此 外, 终 末 期 肾 病 患 者 报 告 了 其 病 情 特 有 的 轻 度 或 中 度 不 良 事 件 1 名 接 受 红 细 胞 生 成 素 α 治 疗 的 受 试 者 和 1 名 接 受 roxadustat 治 疗 的 受 试 者 报 告 出 现 了 非 严 重 心 悸 [15] 7 结 语 roxadustat 是 一 种 口 服 给 药 的 小 分 子 低 氧 诱 导 因 子 脯 氨 酰 羟 化 酶 抑 制 剂, 目 前 在 美 国 日 本 中 国 和 欧 洲 都 开 展 了 针 对 肾 性 贫 血 的 临 床 研 究 roxadustat 作 为 一 种 低 氧 诱 导 因 子 稳 定 剂, 其 作 用 具 有 剂 量 相 关 性, 对 包 括 红 细 胞 生 成 提 高 红 细 胞 生 成 素 和 对 铁 的 利 用 均 有 影 响, 已 证 明 是 一 种 不 受 血 液 透 析 影 响 的 贫 血 疗 法 [6] 通 过 诱 导 由 低 氧 诱 导 因 子 介 导 的 红 细 胞 生 成, roxadustat 相 比 现 有 贫 血 疗 法 具 有 明 显 优 势 现 有 疗 法 主 要 基 于 红 细 胞 生 成 素 类 似 物 取 代 激 素 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 制 剂 以 及 静 脉 补 铁 协 同 治 疗 使 用 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 制 剂 会 导 致 红 细 胞 生 成 素 水 平 较 高, 随 之 导 致 高 血 压 血 栓 和 心 血 管 事 件 的 发 生 率 增 加, 从 而 增 加 患 者 的 死 亡 率 相 对 而 言,roxadustat 诱 导 的 红 细 胞 生 成 素 升 高 是 短 暂 且 更 加 符 合 生 理 学 过 程 的, 能 够 被 患 者 良 好 耐 受, 且 更 加 安 全 无 害, 同 时 能 够 降 低 总 胆 固 醇 水 平, 最 终 将 成 为 慢 性 肾 病 患 者 治 疗 贫 血 的 最 佳 选 择 参 考 文 献 [1] Stauffer M E, Fan T. Prevalence of anemia in chronic kidney disease in the United States [J]. PloS ne, 2014, 9(1): e84943. [2] 徐 潇 漪, 谌 贻 璞. 新 型 红 细 胞 生 成 刺 激 剂 的 现 状 与 展 望 [J]. 中 国 血 液 净 化, 2010, 9(9): 467-470. [3] Arend M P, Flippin L A, Du X, et al. itrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin [P]. W: 2004108681, 2004-12-16. [4] 戴 德 淑, 任 红 旗. 慢 性 肾 脏 病 相 关 性 贫 血 的 治 疗 新 进 展 [J]. 第 二 军 医 大 学 学 报, 2015, 36(7): 776-781. [5] Forristal C E, Levesque J P. Targeting the hypoxia- sensing pathway in clinical hematology [J]. Stem Cells Transl

556 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 4 期 2016 年 4 月 Med, 2014, 3(2): 135-140. [6] Provenzano R, Tumlin J, Zabaneh R, et al. Pharmacokinetics of oral FG-4592 to treat anemia in hemodialysis (Hd) patients (Pts) [J]. Am J Kidney Dis, 2011, 57(4): B80. [7] Frohna P S, Milwee S, Pinkett J, et al. Preliminary results from a randomized, single-blind, placebo-controlled trial of FG-4592, a novel hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, in CKD anemia [C]. San Francisco: Renal Week, 2007. [8] Chen X, Zheng X, Jiang J, et al. FG4592, a novel inhibitor of the prolyl hydroxylase of hypoxia-inducible factor (HIF-PH) elicited linear-exponential dose-response profile on plasma erythropoietin (EP) levels [C]. Stockholm: 18th Congr Eur Hematol Assoc (EHA), 2013. [9] Yu K H, Chou J, Klaus S, et al. Comparable doses of FG-4592 have similar PK/PD in healthy Caucasian and Japanese subjects [J]. ephrol Dial Transpl, 2013, 28: 362. [10] Besarab A, Hulter H, Klaus S, et al. FG-4592, a novel oral HIF prolyl hydroxylase inhibitor, elevates hemoglobin in anemic stage 3/4 CKD patients [C]. Denver: Renal Week, 2010. [11] Besarab A, Provenzano R, Fishbane S, et al. FG-4592 oral hypoxia-inducible fator prolyl hydroxylase inhibitor corrects anemia in nondialysis CKD patients without IV iron [C]. Philadelphia: 44th Annu Meet Am Soc ephrol (AS), 2011. [12] Provenzano R, Goodkin D, Klaus S, et al. Evaluation of FG-4592, a novel oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, to trrat anemia in hemodialysis patients [J]. Am J Kidney Dis, 2011, 57(4): B80. [13] Besarab A, Chernyavskaya E, Motylev L, et al. FG-4592, an oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, corrects anemia without iron supplementation in incident dialysis patients [C]. San Diego: Kidney Week, 2012. [14] Provenzano R, Besarab A, Dua S L, et al. FG-4592, a novel oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHI), maintains hemoglobin levels and lowers cholesterol in hemodialysis patients: Phase 2 comparison with epoetin alfa [C]. San Diego: Kidney Week, 2012. [15] Chen, Mei C, Yu X, et al. A randomized activecontrolled phase 2 trial of FG-4592, a novel hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor ( HIF-PHI), for anemia therapy in subjects with end stage renal disease (ESRD) on hemodialysis (HD) treatment [C]. Hong Kong: World Congr ephrol, 2013. [16] Besarab A, Leong R, Franco M, et al. FG-4592,a novel oral hypoxia inducible factor ( HIF) stabilizer, raises hemoglobin (Hb) in diabetic subjects with anemia of chronic kidney disease (CKD) [C]. Chicago: 73rd Annu Meet Sci Sess Am Diabetes Assoc (ADA), 2013.