482 临 床 与 病 理 杂 志, 2016, 36(4) 中 性 粒 细 胞 迁 移 是 指 中 性 粒 细 胞 (neutrophil, NEU) 在 多 种 黏 附 分 子 ( 如 ICAM-1, CXCR2, VCAM-1, LFA-1)

临 床 与 病 理 杂 志 J Clin Pathol Res 2016, 36(4) http://lcbl.amegroups.com 481 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.04.026 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2016.04.026 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 部 疾 病 的 研 究 进 展 1 莫 磊 综 述 朱 黎 明 1,2 1,2, 戴 爱 国 审 校 (1. 南 华 大 学 附 属 省 马 王 堆 医 院, 长 沙 410016;2. 湖 南 省 老 年 医 学 研 究 所 呼 吸 疾 病 研 究 所, 长 沙 410016) [ 摘 要 ] 中 性 粒 细 胞 迁 移 (neutrophil migration) 是 中 性 粒 细 胞 重 要 的 生 物 学 功 能 之 一, 是 中 性 粒 细 胞 由 骨 髓 或 外 周 血 趋 化 到 病 变 部 位 活 化 并 履 行 功 能 的 必 经 步 骤, 近 年 来 研 究 表 明 中 性 粒 细 胞 迁 移 对 肺 部 疾 病 的 发 生 发 展 有 着 重 要 的 作 用, 尤 其 在 支 气 管 哮 喘 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 肺 癌 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 等 疾 病 中 起 关 键 作 用, 这 或 许 为 肺 部 疾 病 的 诊 治 提 供 新 的 方 向 本 文 对 中 性 粒 细 胞 的 产 生 释 放 黏 附 迁 移 及 与 肺 部 疾 病 的 关 系 进 行 综 述 [ 关 键 词 ] 中 性 粒 细 胞 ; 迁 移 ; 支 气 管 哮 喘 ; 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 ; 肺 癌 ; 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 Research progress of neutrophil migration and lung disease MO Lei 1, ZHU Liming 1,2, DAI Aiguo 1,2 (1. Provincial Mawangdui Hospital Affiliated to University of South China, Changsha 410016; 2. Respiratory Diseases Institute of Hunan Province Gerontology Research Institute, Changsha 410016, China) Abstract Keywords Neutrophil migration is one of the crucial biological functions of neutrophils, which is the essential step for neutrophils coming from bone marrow or peripheral blood to the lesion to be activated and to execute its functions. Neutrophil migration plays pivotal roles of lung diseases especially in bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), lung cancer, acute respiratory distress syndrome and other diseases. It may bring to light a new insight for the diagnosis and treatments of lung diseases if neutrophil migration can be regulated moderately. In this paper, the production, release, adhesion, migration of neutrophils and the relationship with lung disease were reviewed. neutrophil; migration; bronchial asthma; COPD; lung cancer; ARDS 收 稿 日 期 (Date of reception):2016 01 09 通 信 作 者 (Corresponding author): 朱 黎 明,Email: zhuliming3298@sina.com 基 金 项 目 (Foundation item): 国 家 自 然 科 学 基 金 (81270093); 湖 南 省 科 技 计 划 项 目 (2012FJ3075); 湖 南 省 自 然 科 学 基 金 (12JJ311); 湖 南 省 医 药 卫 生 科 研 计 划 课 题 (B2013-064), 湖 南 省 中 医 药 管 理 局 科 研 项 目 (2012-90) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81270093); Science and Technology Planning Project of Hunan Province (2012FJ3075); the Natural Science Foundation of Hunan Province (12JJ3111); the Medical Health Research Plan of Hunan Province (B2013-064) and Administration of Traditional Chinese Medicine of Hunan Province (2012-90), P. R. China.

482 临 床 与 病 理 杂 志, 2016, 36(4) http://lcbl.amegroups.com 中 性 粒 细 胞 迁 移 是 指 中 性 粒 细 胞 (neutrophil, NEU) 在 多 种 黏 附 分 子 ( 如 ICAM-1, CXCR2, VCAM-1, LFA-1) 及 趋 化 因 子 ( 如 IL-8, fmlp, IFN-γ) 的 作 用 下, 由 骨 髓 或 外 周 血 趋 化 到 病 变 部 位, 参 与 机 体 防 御 炎 症 损 伤 和 组 织 重 塑 的 过 程 既 往 研 究 并 未 明 确 中 性 粒 细 胞 迁 移 对 疾 病 的 影 响, 但 现 认 为 中 性 粒 细 胞 迁 移 可 能 与 多 种 疾 病 密 切 相 关, 如 支 气 管 哮 喘 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 肺 癌 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症 等, 而 且 在 不 同 疾 病 中, 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 不 同, 对 疾 病 的 影 响 也 不 同 1 中 性 粒 细 胞 产 生 与 释 放 中 性 粒 细 胞 起 源 于 骨 髓 造 血 干 细 胞, 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (granulocyte colony-slimulating factor,g-csf) 是 调 节 NEU 生 成 的 重 要 因 子, 与 受 体 G-CSFR 结 合 可 促 进 中 性 粒 细 胞 在 骨 髓 的 产 生 及 成 熟 CXCR2 通 过 IL-17/G-CSF 通 路 介 导 骨 髓 中 成 熟 的 中 性 粒 细 胞 释 放 入 血 [1], 而 CXCR4-CXCR12 的 作 用 与 CXCR2 相 反, 促 使 成 熟 中 性 粒 细 胞 停 留 在 骨 髓 组 织 中 [2] Groβ 和 KC SDF-1 分 别 是 CXCR2 和 CXCR4 在 骨 髓 细 胞 中 的 配 体, 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 能 上 调 Groβ 和 KC 的 表 达, 且 同 时 能 下 调 CXCR4 的 配 体 SDF-1 的 表 达, 导 致 CXCR2 和 CXCR4 比 例 失 衡 引 起 中 性 粒 细 胞 从 骨 髓 释 放 [3] 2 中 性 粒 细 胞 黏 附 与 迁 移 中 性 粒 细 胞 黏 附 主 要 依 赖 β 2 整 合 素 (integrin β2)( 主 要 包 括 Mac-1 和 LFA-1) 与 血 管 内 皮 上 的 细 胞 粘 附 分 子 -1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1) 和 血 管 细 胞 黏 附 分 子 -1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) 的 结 合 来 实 现, integrin β2 缺 失 可 导 致 NEU 不 能 与 血 管 内 皮 建 立 牢 固 黏 附 血 管 内 皮 上 的 CD44 和 PSGL-l 信 号 通 路 可 活 化 LFA-1, 使 中 性 粒 细 胞 停 止 滚 动 并 与 血 管 内 皮 牢 固 黏 附 [4] 中 性 粒 细 胞 迁 移 主 要 以 跨 内 皮 迁 移 (transendothelial migration,tem) 方 式 进 行,TEM 主 要 由 ICAM-1 ICAM-2 MMP-9 PECAM-l 及 CXCR2 介 导 中 性 粒 细 胞 的 Integrin β2 可 与 血 管 内 皮 细 胞 上 的 ICAM-1 和 ICAM-2 结 合,ICAM-1 介 导 NEU 向 细 胞 连 接 部 位 边 集 滚 动, 而 ICAM-2 则 介 导 NEU 进 入 连 接 部 位, 如 果 ICAM-2 缺 失 或 被 阻 断, 那 么 中 性 粒 细 胞 则 不 能 TEM NEU 跨 过 内 皮 细 胞 后, 分 泌 MMP-8 MMP-9 和 弹 性 蛋 白 酶 破 坏 血 管 [5] 基 底 层, 增 强 NEU 迁 移 能 力 Bradley 等 用 流 感 病 毒 感 染 MMP9 / 小 鼠, 发 现 MMP9 / 小 鼠 肺 部 病 毒 载 量 显 著 高 于 对 照 组 ( P<0.01), 实 验 表 明 抑 制 MMP-9 的 表 达 可 导 致 流 感 病 毒 的 清 除 减 少, 而 其 减 少 是 中 性 粒 细 胞 肺 部 迁 移 降 低 的 结 果 3 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 的 测 定 在 不 同 疾 病 中, 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 能 力 差 别 很 大, 对 疾 病 影 响 也 不 同, 因 此 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 的 测 定 则 显 得 尤 为 重 要 通 过 分 析 组 织 切 片 NEU 浸 润 的 数 目 及 测 定 肺 泡 灌 洗 液 (bronchoalveolar lavage fluid,balf) 中 NEU 的 比 率 能 间 接 的 反 映 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 能 力, 目 前 已 被 广 泛 用 于 临 床 Boyden 小 室 法 琼 脂 糖 下 细 胞 迁 移 实 验 及 Transwell 实 验 虽 能 较 为 精 确 的 测 定 其 迁 移 能 力, 但 操 作 繁 琐 耗 时 且 只 能 测 定 一 个 方 向 的 迁 移 能 力, 并 且 在 某 些 情 况 下 可 能 会 得 出 相 互 矛 盾 的 结 果 [6] 而 微 流 芯 片 (Microfluidic Chip) 是 目 前 最 新 的 测 定 方 法, 能 准 确 快 速 的 测 定 NEU 的 迁 移 能 力, 且 同 时 能 测 定 多 个 方 向 的 迁 移 能 力 [7] 4 中 性 粒 细 胞 迁 移 对 肺 部 疾 病 的 影 响 4.1 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 支 气 管 哮 喘 支 气 管 哮 喘 是 多 种 炎 性 细 胞 及 炎 症 介 质 参 与 [8] 的 气 道 慢 性 炎 症 近 年 研 究 表 明 NEU 也 是 哮 喘 的 重 要 效 应 细 胞 之 一, 如 职 业 性 哮 喘 部 分 重 症 哮 喘 糖 皮 质 激 素 不 敏 感 型 哮 喘 则 主 要 由 NEU 参 与, 而 中 性 粒 细 胞 迁 移 增 加 是 哮 喘 发 病 的 重 要 机 制 IL-8 IL-4 与 IL-17 等 是 哮 喘 发 病 的 主 要 炎 性 因 子 哮 喘 患 者 血 液 及 BALF 中 的 IL-8 浓 度 明 显 增 加, 而 IL-8 是 NEU 最 强 的 趋 化 因 子, 能 直 接 促 进 中 性 粒 细 胞 迁 移 哮 喘 患 者 血 液 IL-4 表 达 显 著 升 高,IL-4 不 仅 能 上 调 VCAM-l 的 表 达, 且 能 通 过 联 合 IL-8 来 影 响 VCAM-l ICAM-l 与 整 合 素 的 结 合 而 促 进 中 性 粒 细 胞 TEM 哮 喘 患 者 血 液 中 的 IL-17 的 表 达 也 显 著 增 高,IL-17 不 仅 能 诱 导 巨 噬 细 胞 和 成 纤 维 细 胞 分 泌 G-CSF 促 进 CD34 祖 细 胞 向 中 性 粒 细 胞 分 化, 且 能 促 进 巨 噬 细 胞 和 成 纤 维 细 胞 的 活 化 导 致 气 道 重 塑 [9], 同 时 IL-17 也 能 诱 导 IL-8 的 产 生, 与 IL-8 协 同 促 进 中 性 粒 细 胞 向 支 气 管 迁 移, 加 重 小 气 道 炎 症 及 其 高 反 应 性 [10] [11] Nair 等 在 重 症 哮 喘 患 者 中 使 用 CXCR2 抑 制 剂, 发 现 其 痰 中 中 性 粒 细 胞 明 显 减 少, 且 患 者 气 道 高 反 应 性 得 到 明 显 改 善,

中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 部 疾 病 的 研 究 进 展 莫 磊, 等 483 说 明 使 用 CXCR2 抑 制 剂 后 重 症 哮 喘 患 者 中 性 粒 细 胞 肺 迁 移 明 显 减 少, 并 表 明 中 性 粒 细 胞 迁 移 在 重 症 哮 喘 的 发 病 具 有 重 要 作 用 最 新 研 究 发 现 利 用 中 性 粒 细 胞 迁 移 特 性, 通 过 微 流 体 芯 片 可 以 用 于 哮 喘 临 床 诊 断 [12-13], 提 示 中 性 粒 细 胞 迁 移 微 流 体 芯 片 将 会 成 为 哮 喘 诊 断 的 新 方 法 4.2 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 COPD COPD 是 一 种 以 持 续 性 气 流 受 限 为 特 征 的 常 见 呼 吸 系 统 疾 病, 其 中 香 烟 烟 雾 是 慢 阻 肺 最 主 要 的 致 病 因 素 中 性 粒 细 胞 可 在 肺 部 释 放 多 种 细 胞 因 子 及 氧 化 活 性 产 物, 致 使 气 道 平 滑 肌 细 胞 收 缩 血 管 壁 通 透 性 增 加 及 气 道 重 塑, 而 这 三 者 是 COPD 重 要 发 病 机 制 [14] [15] 研 究 发 现, 吸 烟 后 外 周 血 活 化 的 中 性 粒 细 胞 显 著 增 加,IL-8 ICAM-1 表 达 亦 明 显 上 调, 且 中 性 粒 细 胞 迁 移 速 度 显 著 增 快, 表 明 吸 烟 不 仅 能 活 化 中 性 粒 细 胞, 也 可 增 加 中 性 粒 [16] 细 胞 迁 移 速 度, 从 而 加 重 气 道 炎 症 Newton 等 在 研 究 小 鼠 COPD 时 发 现 使 用 ICAM-1 阻 断 剂 后, 肺 部 中 性 粒 细 胞 弹 性 蛋 白 酶 (neutronphil elastase, NE) 浓 度 显 著 降 低, 提 示 在 COPD 小 鼠 中 阻 断 ICAM-1 后 中 性 粒 细 胞 肺 部 迁 移 减 少, 同 时 分 泌 的 [17] NE 也 减 少 研 究 发 现 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 增 加 [18] 是 COPD 早 期 重 要 表 现,Wu 等 在 使 用 微 流 体 芯 片 研 究 COPD 患 者 痰 中 NEU 迁 移 时, 发 现 迁 移 速 度 (the migration speed,ci) 与 FEV 1 /FVC 呈 负 相 关, 表 明 高 NEU 迁 移 对 肺 功 能 有 损 伤 近 来 发 现 辛 伐 他 汀 能 降 低 COPD 患 者 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力, 减 缓 COPD 患 者 病 情 进 展, 保 护 患 者 肺 功 能 [19] 综 上 所 述, 通 过 降 低 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 能 力, 可 为 COPD 患 者 的 治 疗 及 改 善 肺 功 能 提 供 新 思 路 4.3 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 癌 肺 癌 是 起 源 于 支 气 管 上 皮 的 恶 性 肿 瘤, 发 病 率 居 恶 性 肿 瘤 之 首, 由 于 早 期 诊 断 率 低, 致 使 [20] 预 后 极 差 研 究 发 现, 中 性 粒 细 胞 慢 性 炎 症 [21] 已 成 为 肿 瘤 的 重 要 标 志 之 一 Carpagnano 等 研 究 发 现 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 痰 液 中 中 性 粒 细 胞 明 显 多 于 健 康 对 照 组 (P<0.05), 而 淋 巴 细 胞 差 别 则 较 小, 且 NSCLC 患 者 血 液 中 与 中 性 粒 细 胞 迁 移 相 关 分 子 LTB-4 和 IL-8 的 浓 度 显 著 高 于 正 常 组, 表 明 中 性 粒 细 胞 迁 移 在 肺 [22] 癌 的 发 生 中 有 重 要 作 用 Hattar 等 在 研 究 NSCLC 与 NEU 关 系 时 发 现,A549 与 NEU 共 培 养 时,A549 细 胞 增 殖 速 率 明 显 增 快, 并 随 着 NEU 比 例 增 加 而 [23] 加 快 ;Fridlender 等 使 用 LY6G 单 克 隆 抗 体 清 除 小 鼠 体 内 全 部 NEU, 发 现 小 鼠 体 内 肿 瘤 生 长 明 显 减 缓, 说 明 NEU 能 促 进 肺 癌 的 生 长 增 殖 在 A549 肿 瘤 实 验 中 使 用 CXCR2 特 异 性 抑 制 剂 AZ10397767, 发 现 体 内 及 体 外 瘤 体 生 长 明 显 受 抑 制, 实 验 表 明 通 过 抑 制 NEU 迁 移 分 子 CXCR2 可 抑 制 肿 瘤 增 殖 [24] Zhou 等 发 现 CXCL5 通 过 激 活 PI3K-Akt 和 ERK1/2- MAPK 通 路 促 进 中 性 粒 细 胞 迁 移, 并 可 导 致 肿 瘤 增 殖 及 转 移 抑 制 中 性 粒 细 胞 在 肺 癌 的 迁 移, 这 将 为 肺 癌 的 研 究 提 供 一 个 新 的 方 向 4. 4 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 急 性 肺 损 伤 (acute lung injury,ali)/ 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 (acute respiratory distress syndrome,ards) 急 性 肺 损 伤 (ALI) 是 指 在 多 种 致 病 因 素 作 用 下 导 致 急 性 弥 漫 性 肺 泡 毛 细 血 管 损 伤 肺 不 张 和 肺 水 肿, 导 致 的 急 性 低 氧 性 呼 吸 功 能 不 全 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 (ARDS) 是 ALI 的 严 重 期 或 终 末 阶 段, 死 亡 率 高 达 40%~50% NEU 是 ALI/ARDS 最 主 要 的 效 应 细 胞,ALI/ARDS 严 重 程 度 与 肺 泡 及 肺 毛 细 血 管 内 中 性 粒 细 胞 数 目 呈 正 相 关 [25] ALI/ARDS 发 病 早 期 BALF 中 NEU 即 开 始 大 量 增 加, 占 BALF 细 胞 总 数 的 60% 以 上, 并 伴 随 TNF-α IL-1β CXCL10 CXCR3 的 增 高, 而 CXCL10-CXCR3 轴 可 以 加 重 中 性 粒 细 胞 介 导 的 ARDS 的 病 情 进 展 [26],NEU 大 量 向 肺 组 织 迁 移 并 释 放 大 量 炎 症 因 子, 同 时 激 活 NF-κB 通 路 形 成 炎 症 瀑 布 反 应 NF-κB 不 仅 可 以 调 控 多 种 炎 症 因 子 参 与 ALI/ARDS, 亦 可 以 活 化 更 多 的 NEU 从 而 产 生 炎 症 瀑 布 效 应 [27] [28] 研 究 发 现 抑 制 NEU 迁 移, 不 仅 能 抑 制 NF-κB 转 录 活 性, 而 且 能 减 轻 ALI/ARDS 病 理 改 变 4.5 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 炎 肺 炎 是 呼 吸 系 统 最 常 见 的 感 染 性 疾 病, 在 病 原 体 下 作 用 下, 多 种 炎 症 因 子 ( 如 IL-8 TNF-α) 及 黏 附 分 子 ( 如 ICAM-1 VCAM-1) 表 达 均 上 调, 这 些 都 能 使 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 增 强, 并 能 提 高 机 体 清 除 病 原 体 的 能 力 肺 炎 时 中 性 粒 细 胞 迁 移 主 要 由 肺 气 道 上 皮 RelA 调 控,RelA 通 过 上 调 CXCL5 GM-CSF 在 气 道 上 皮 的 表 达, 从 而 促 进 中 性 粒 细 胞 向 肺 的 迁 移 [29] [30] Czaikoski 等 在 肺 炎 小 鼠 中 使 用 血 红 素 加 氧 酶 抑 制 剂 抑 制 CXCR2 的 下 调, 发 现 中 性 粒 细 胞 迁 移 能 力 增 加, 且 小 鼠 生 存 率 较 对 照 组 提 高 20%, 说 明 提 高 中 性 粒 细 胞 迁 移, 能 增 强 小 鼠 对 [31] 感 染 的 抵 抗 能 力 Patel 等 研 究 发 现 老 年 患 者 肺 部 感 染 时 NEU 迁 移 能 力 降 低, 而 辛 伐 他 汀 能 提 高 患 者 NEU 迁 移 能 力 并 缩 短 抗 感 染 疗 程, 表 明 提 高 老 年 患

484 临 床 与 病 理 杂 志, 2016, 36(4) http://lcbl.amegroups.com 者 中 性 细 胞 迁 移 能 力 能 增 强 其 抗 感 染 能 力 4.6 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 囊 性 纤 维 化 肺 囊 性 纤 维 化 (cystic fibrosis,cf) 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病, 是 囊 性 纤 维 化 跨 膜 转 运 调 节 因 子 (cystic fibrosis transmembrane conductive regulator,cftr) 基 因 突 变 导 致 中 性 粒 细 胞 迁 移 [32] 在 CF 发 病 中 有 重 要 作 用 Moss 等 发 现 CF 病 人 使 用 CXCR2 拮 抗 剂 后, 病 人 痰 中 中 性 粒 细 胞 及 弹 性 蛋 白 较 对 照 组 减 少, 表 明 抑 制 NEU 迁 移 相 关 分 子 [33] 可 以 减 轻 NEU 对 CF 气 道 损 伤 但 亦 有 研 究 表 明 布 洛 芬 通 过 提 高 中 性 粒 细 胞 迁 移 而 增 强 中 性 粒 细 胞 的 抗 炎 能 力, 提 高 CF 治 疗 效 果, 说 明 中 性 粒 细 胞 迁 移 在 CF 中 具 有 两 面 性, 合 理 调 节 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 将 是 CF 治 疗 的 新 方 向 5 小 结 与 展 望 综 上 所 述, 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 是 中 性 粒 细 胞 发 挥 生 物 活 性 的 基 础, 参 与 多 种 呼 吸 系 统 疾 病 的 病 理 生 理 过 程 但 是 从 目 前 的 研 究 来 看, 大 部 分 还 仅 限 于 中 性 粒 细 胞 迁 移 与 肺 部 疾 病 的 描 述 性 研 究, 其 中 中 性 粒 细 胞 迁 移 在 疾 病 中 的 分 子 调 控 机 制 尚 未 完 全 明 确 近 年 来 对 中 性 粒 细 胞 迁 移 抑 制 剂 的 研 究 更 加 证 实 了 中 性 粒 细 胞 迁 移 对 肺 部 疾 病 的 重 要 性 因 此, 探 索 中 性 粒 细 胞 迁 移 的 潜 在 分 子 调 控 机 制, 明 确 其 在 肺 部 疾 病 中 的 作 用, 能 为 我 们 对 肺 部 疾 病 的 病 理 生 理 发 生 机 制 提 供 新 的 理 解, 为 肺 部 炎 症 性 疾 病 及 抑 制 肺 癌 增 殖 转 移 等 研 究 提 供 新 的 方 向 参 考 文 献 1. Mei J, Liu Y, Dai N, et al. Cxcr2 and Cxcl5 regulate the IL-17/G-CSF axis and neutrophil homeostasis in mice[ J]. J Clin Invest, 2012, 122(3): 974-986. 2. Devi S, Wang Y, Chew WK, et al. Neutrophil mobilization via plerixafor-mediated CXCR4 inhibition arises from lung demargination and blockade of neutrophil homing to the bone marrow[ J]. J Exp Med, 2013, 210(11): 2321-2336. 3. Sadik CD, Kim ND, Luster AD. Neutrophils cascading their way to inflammation[ J]. Trends Immunol, 2011, 32(10): 452-460. 4. Lefort CT, Ley K. Neutrophil arrest by LFA-1 activation[ J]. Front Immunol, 2012, 3(3): 157. 5. Bradley LM, Douglass MF, Chatterjee D, et al. Matrix metalloprotease 9 mediates neutrophil migration into the airways in response to influenza virus-induced toll-like receptor signaling[ J]. PLoS Pathog, 2012, 8(4): e1002641. 6. Yoshikawa T, Dent G, Ward J, et al. Impaired neutrophil chemotaxis in chronic obstructive pulmonary disease[ J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(5): 473-479. 7. Sackmann EK, Fulton AL, Beebe DJ. The present and future role of microfluidics in biomedical research[j]. Nature, 2014, 507(7491): 181-189. 8. Mosca T, Menezes MC, Silva AV, et al. Chemotactic and phagocytic activity of blood neutrophils in allergic asthma[ J]. Immunol Invest, 2015, 44(5): 509-520. 9. Newcomb DC, Peebles RS Jr. Th17-mediated inflammation in asthma[ J]. Curr Opin Immunol, 2013, 25(6): 755-760. 10. Brackett CM, Muhitch JB, Evans SS, et al. IL-17 promotes neutrophil entry into tumor-draining lymph nodes following induction of sterile inflammation[ J]. J Immunol, 2013, 191(8): 4348-4357. 11. Nair P, Gaga M, Zervas E, et al. Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial[ J]. Clin Exp Allergy, 2012, 42(7): 1097-1103. 12. Sackmann EK, Casavant BP, Moussavi-Harami SF, et al. Cellbased microfluidic assays in translational medicine//cai W, editor. Engineering in translational medicine[m]. London: Springer London, 2014: 927-956. 13. Byrne MB. Microfluidic platforms for studying cell behavior in complex microenvironments[d]. Champaign: University of Illinois, 2015. 14. Kennedy PA, Kilpatrick LE. Neutrophil Inflammation in COPD// Rogers T, Criner GJ, Cornwell WD, et al. editors. Smoking and lung inflammation: basic, pre-clinical and clinical research advances[m]. New York: Springer New York, 2013:59-79. 15. Hoonhorst SJ, Timens W, Koenderman L, et al. Increased activation of blood neutrophils after cigarette smoking in young individuals susceptible to COPD[ J]. Respir Res, 2014, 15: 121. 16. Newton AH, Danahy DB, Chan MA, et al. Timely blockade of ICAM- 1.LFA-1 interaction prevents disease onset in a mouse model of emphysema[ J]. Immunotherapy, 2015, 7(6): 621-629. 17. Sadhra CS, Purvis T, Walton GM, et al. S114 Simvastatin improves neutrophil migratory targeting in COPD: in vitro studies supporting Statin use as a potential adjuvant therapy[ J]. Thorax, 2013, 68: A59-A60. 18. Wu J, Hillier C, Komenda P, et al. A microfluidic platform for evaluating neutrophil chemotaxis induced by sputum from COPD patients[ J]. PLoS One, 2015, 10(5): e0126523. 19. Stockley J. Neutrophil migration and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[d]. Birmingham: University of Birmingham, 2015.

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