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藥 物 安 全 簡 訊 Drug Safety Newsletter 2007.Dec. Vol.20 本 期 內 容 最 新 消 息 藥 物 安 全 資 訊... 2 一 藥 品 安 全 資 訊... 2 二 醫 材 安 全 資 訊... 5 國 內 藥 物 不 良 品 回 收 事 件... 11 醫 材 回 收 事 件...11 專 題 報 導 ADR 通 報 之 藥 品 分 析 - 配 西 汀 (Meperidine)...12 藥 物 引 發 之 肝 毒 性 - 案 例 分 析...20 財 團 法 人 藥 害 救 濟 基 金 會 Taiwan Drug Relief Foundation 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 National Reporting Center of Adverse Drug Reactions in Taiwan

最 新 消 息 藥 物 安 全 資 訊 一 藥 品 安 全 資 訊 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 1. 衛 生 署 提 醒 : 由 於 mycophenolate 成 分 藥 品 可 能 增 加 流 產 及 胎 兒 先 天 性 異 常 之 風 險, 孕 婦 應 避 免 使 用 (2007 年 10 月 30 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 於 2007 年 10 月 30 日 發 布 含 mycophenolate mofetil 成 分 藥 品 之 用 藥 安 全 資 訊 依 據 United States National Transplantation Pregnancy Registry 之 上 市 後 安 全 資 料 顯 示 及 上 市 後 之 不 良 反 應 報 告, 婦 女 於 懷 孕 期 間 服 用 含 mycophenolate 成 分 藥 品 之 懷 孕 等 級 將 由 原 來 C 級 ( 無 法 排 除 對 胎 兒 的 危 害 ) 改 為 D 級 ( 有 證 據 顯 示 對 胎 兒 會 造 成 傷 害 ) 其 因 於 懷 孕 前 期 使 用 該 藥 品 可 能 造 成 流 產 及 增 加 先 天 性 異 常 之 風 險, 特 別 是 外 耳 臉 部 異 常 ( 包 括 顎 裂 及 兔 唇 ), 及 上 肢 心 臟 食 道 和 腎 臟 異 常 衛 生 署 核 准 含 mycophenolate 成 分 藥 品 之 許 可 證 有 5 張, 衛 署 藥 輸 字 第 021757, 024215 及 024623 號 山 喜 多 (Cellcept) 膠 囊 250 公 絲 膜 衣 錠 500 公 絲 及 注 射 劑 500 毫 克, 所 核 適 應 症 為 與 cyclosporin 和 類 固 醇 合 併 使 用, 以 預 防 或 緩 解 腎 臟 移 植 之 急 性 器 官 排 斥 預 防 心 臟 和 肝 臟 移 植 之 急 性 器 官 排 斥 ; 及 衛 署 藥 輸 字 第 023737, 023738 號 睦 體 康 180, 360 公 絲 腸 衣 錠, 所 核 適 應 症 為 併 用 以 cyclosporin 的 微 乳 劑 型 (microemulsion) 和 皮 質 固 醇 以 預 防 腎 臟 移 植 病 患 之 患 性 排 斥 現 象 發 生 須 醫 師 處 方 使 用, 該 許 可 證 持 有 藥 商 將 於 近 日 向 本 署 提 出 仿 單 更 新 之 申 請, 衛 生 署 亦 會 加 強 監 視 該 藥 品 之 用 藥 安 全 衛 生 署 呼 籲 醫 師 為 婦 女 病 患 處 方 該 藥 品 時, 應 小 心 注 意 病 患 是 否 懷 孕, 及 中 止 或 停 止 治 療 時 須 提 醒 病 患 於 6 週 內 應 避 免 懷 孕 摘 自 :http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/cellcept_dearhcpoct07.pdf 2. 衛 生 署 提 醒 : 醫 師 使 用 抗 血 栓 溶 解 藥 物 aprotinin, 應 小 心 避 免 發 生 大 出 血 之 情 形 (2007 年 11 月 06 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 FDA 於 2007 年 11 月 5 日 要 求 拜 耳 公 司 暫 停 供 應 含 aprotinin 成 分 藥 品 二 週 前 FDA 曾 要 求 拜 耳 公 司 就 BART 臨 床 試 驗 停 止 繼 續 收 受 試 者, 該 臨 床 試 驗 的 執 行 目 的 係 欲 證 明 aprotinin 是 否 可 降 低 心 臟 手 術 伴 隨 大 出 血 的 發 生 率, 是 否 較 優 於 其 他 抗 血 栓 溶 解 藥 品 epsilon-aminocaproic acid 和 tranexamic acid 現 依 美 國 FDA 日 前 分 析 該 臨 床 試 驗 之 初 步 資 料 發 現,aprotinin 可 能 較 其 他 抗 血 栓 溶 解 藥 品 epsilon-aminocaproic acid 和 tranexamic 2 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

acid 有 較 高 的 出 血 機 率 而 導 致 死 亡, 目 前 美 國 FDA 已 先 要 求 廠 商 暫 停 供 應, 進 行 該 藥 品 臨 床 上 使 用 之 風 險 與 效 益 之 整 體 評 估, 尚 未 作 出 進 一 步 決 定 衛 生 署 核 准 該 藥 品 ( 衛 署 藥 輸 字 第 021440 號, 卡 脈 噴 靜 脈 注 射 液 / 輸 注 液 ) 之 適 應 症 為 預 防 心 臟 手 術 使 用 體 外 循 環 所 造 成 之 大 出 血 摘 自 :http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2007/new01738.html 3. 衛 生 署 提 醒 : 使 用 抗 精 神 病 藥 品 haloperidol 宜 小 心 監 視 心 臟 不 良 反 應 (2007 年 11 月 14 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 曾 有 病 患 使 用 抗 精 神 病 藥 品 haloperidol 後 發 生 QT 波 延 長 與 Torsades de Pointes 之 嚴 重 不 良 反 應, 甚 至 危 及 生 命, 因 此 美 國 FDA 要 求 含 haloperidol 成 分 藥 品 之 仿 單 應 加 強 刊 載 警 語 部 分 新 的 仿 單 警 語 需 刊 載 曾 有 病 患 接 受 haloperidol 治 療 而 導 致 QT 波 延 長 與 Torsades de Pointe 之 發 生, 尤 其 是 以 靜 脈 注 射 方 式 給 予 病 患 治 療, 或 是 治 療 劑 量 高 出 建 議 劑 量 時, 將 增 高 其 風 險 經 查, 衛 生 署 核 准 含 haloperidol 成 分 藥 品 許 可 證 共 有 66 張, 包 括 注 射 與 口 服 劑 型, 所 核 適 應 症 為 : 躁 病 精 神 病 狀 態 噁 心 嘔 吐 攻 擊 性 與 破 壞 性 之 行 為 障 礙 舞 蹈 病, 均 為 需 醫 師 處 方 使 用 之 藥 品 為 加 強 病 患 用 藥 安 全, 衛 生 署 將 於 近 日 針 對 該 成 分 藥 品 之 臨 床 效 益 與 風 險 進 行 再 評 估, 屆 時 將 公 告 評 估 結 果 衛 生 署 呼 籲 醫 師 在 衛 生 署 尚 未 有 進 一 步 評 估 結 果 之 前, 醫 師 為 病 患 處 方 含 haloperidol 成 分 藥 品 時 宜 審 慎 評 估 其 風 險, 並 監 視 病 患 之 心 電 圖 對 於 有 下 列 情 形 之 病 患 更 應 小 心 使 用 本 藥 品, 包 括 : 電 解 質 不 平 衡 ( 特 別 是 低 血 鉀 及 低 血 鎂 ) 心 臟 功 能 不 正 常 甲 狀 腺 功 能 低 下 或 有 QT 波 延 長 的 家 族 史 服 用 其 他 可 導 致 QT 波 延 長 的 藥 品 摘 自 : http://www.fda.gov/cder/drug/infosheets/hcp/haloperidol.htm 4. 衛 生 署 呼 籲 醫 療 專 業 人 員 應 依 所 核 准 之 適 應 症 給 藥 途 徑 給 藥 (2007 年 11 月 15 日 刊 於 ADR 網 站 ) Midazolam 係 苯 二 氮 平 衍 生 物 (Benzodiazepines), 衛 生 署 核 准 其 注 射 劑 型 之 適 應 症 為 : 知 覺 鎮 靜 急 救 加 護 病 房 鎮 靜 麻 醉 誘 導 及 維 持 手 術 前 給 藥, 投 藥 途 徑 為 靜 脈 或 肌 肉 注 射, 在 類 別 上 屬 於 第 四 級 管 制 藥 品 且 限 由 醫 師 使 用 衛 生 署 特 別 呼 籲, 含 midazolam 成 分 藥 品 係 強 效 鎮 靜 劑, 需 緩 慢 投 藥 且 其 劑 量 需 依 個 體 狀 況 ( 包 括 體 質 年 齡 及 併 用 之 藥 物 ) 加 以 調 整 治 療 劑 量 另 外, 衛 生 署 提 醒 醫 療 人 員 及 病 患, 使 用 含 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 3

midazolam 成 分 藥 品 可 能 引 起 中 樞 或 周 圍 神 經 系 統 與 精 神 性 失 調 ( 如 : 嗜 睡 警 覺 性 降 低 精 神 錯 亂 幻 覺 頭 痛 暈 眩 運 動 失 調 等 ), 其 他 可 能 引 起 之 不 良 反 應 詳 載 於 藥 品 仿 單 中 醫 師 為 病 患 處 方 含 midazolam 成 分 藥 品 時 宜 謹 慎 監 視 病 其 可 能 出 現 之 不 良 反 應 摘 自 : http://drug.doh.gov.tw/bulletin_cnt.php?phpsessid=nussh074h50p084i1s2m2eec07&pact= bulletin&id=202 5. 衛 生 署 提 醒 : 巴 金 森 氏 症 治 療 藥 物 多 巴 胺 促 進 劑 可 能 引 起 不 良 反 應 (2007 年 12 月 10 日 刊 於 ADR 網 站 ) 多 巴 胺 促 進 劑 (dopamine agonist) 是 治 療 巴 金 森 氏 症 (Parkinson s disease) 之 藥 物 之 一 多 巴 胺 (dopamine) 是 一 種 神 經 傳 導 物 質, 製 造 多 巴 胺 之 細 胞 退 化, 導 致 多 巴 胺 分 泌 不 足 可 能 導 致 Parkinson s disease, 致 使 患 者 動 作 不 協 調, 四 肢 顫 抖 或 情 緒 異 常 等 症 狀, 因 此 醫 師 多 以 多 巴 胺 促 進 劑 處 方 治 療 巴 金 森 氏 症 病 患, 以 補 充 其 不 足 之 多 巴 胺 國 內 教 學 中 心 醫 院 常 用 的 多 巴 胺 促 進 劑 為 ropinirole hydrochloride ( 商 品 名 :Requip, 力 必 平 ) pramipexole ( 商 品 名 :Mirapex, 樂 伯 克 錠 ) pergolide mesylate( 商 品 名 :Celance, 協 良 行 錠 ) 等, 衛 生 署 核 准 該 些 藥 品 的 仿 單 中 均 已 載 明 以 dopamine 作 用 劑 治 療 巴 金 森 氏 症 患 者, 特 別 是 在 高 劑 量 下, 曾 有 增 加 性 慾 及 產 生 病 態 性 嗜 賭 之 報 告 出 現, 一 般 為 可 逆 現 象, 只 要 降 低 劑 量 或 停 藥, 此 副 作 用 大 多 會 消 失 衛 生 署 已 行 文 各 醫 療 機 構 相 關 醫 學 會 請 其 轉 知 所 屬 會 員, 提 醒 醫 師 為 巴 金 森 氏 症 病 患 處 方 多 巴 胺 促 進 劑 時, 應 審 慎 評 估 其 用 藥 之 風 險 效 益, 並 告 知 病 患, 服 藥 後 可 能 出 現 之 副 作 用, 倘 若 出 現 強 迫 行 為 等 之 副 作 用 宜 儘 速 回 診 處 方 醫 師 國 內 目 前 尚 無 前 述 不 良 反 應 之 案 例, 衛 生 署 仍 會 加 強 監 視 dopamine agonist 類 藥 品 之 用 藥 安 全, 並 提 醒 藥 商 加 強 該 類 藥 品 可 能 出 現 之 不 良 反 應 訊 息 之 提 供 並 嚴 密 監 視 摘 自 : http://www.doh.gov.tw/cht2006/dm/dm2_p01.aspx?class_no=25&level_no=1&doc_no=51973 6. 衛 生 署 再 次 提 醒 醫 師 為 病 患 處 方 抗 癲 癇 藥 物 carbamazepine 時 應 謹 慎 監 視 嚴 重 皮 膚 傷 害 之 不 良 反 應 並 注 意 患 者 是 否 為 人 類 白 血 球 抗 原 HLA-B * 1502 基 因 型 陽 性 者 (2007 年 12 月 14 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 國 FDA 於 2007 年 12 月 12 日 發 布 藥 品 安 全 資 訊, 癲 癇 治 療 藥 物 carbamazepine 可 能 4 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

導 致 史 蒂 文 生 氏 強 生 症 候 群 / 中 毒 性 表 皮 溶 解 症 (Stevens-Johnson Syndrome/ Toxic epidermal necrosis;sjs/ten ) 之 嚴 重 皮 膚 過 敏 不 良 反 應, 尤 其 是 帶 有 人 類 白 血 球 抗 原 HLA-B * 1502 基 因 型 之 病 患, 這 種 人 類 白 血 球 抗 原 的 對 偶 基 因 多 出 現 於 亞 洲 人 種, 包 括 印 度 人 衛 生 署 曾 針 對 該 藥 品 邀 集 專 家 進 行 再 評 估, 基 於 該 藥 品 之 臨 床 效 益 仍 高 於 其 風 險, 因 此 衛 生 署 於 今 年 9 月 要 求 所 有 該 成 分 藥 品 均 應 加 刊 相 關 注 意 事 項, 並 嚴 密 監 視 其 安 全 性 衛 生 署 核 准 含 carbamazepine 成 分 藥 品 核 適 應 症 為 : 癲 癇 症 (Epilepsy) 三 叉 神 經 痛 (Trigerminal neuragia) 腎 原 性 尿 崩 症 (Diabetes insipidus, nephrogenic) 及 雙 極 性 疾 患 (Bipolar disorder), 有 關 其 導 致 SJS/TEN 之 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應 與 人 類 白 血 球 抗 原 對 偶 基 因 HLA-B * 1502 有 關 之 藥 物 安 全 訊 息, 衛 生 署 先 於 美 國, 早 在 96 年 9 月 17 日 發 布 新 聞, 並 於 96 年 9 月 19 日 公 告 ( 衛 署 藥 字 第 0960329455 號 公 告 ) 含 carbamazepine 成 分 藥 品 仿 單 應 加 刊 下 述 注 意 事 項 : 從 回 溯 性 研 究 報 告 得 知, 臺 灣 病 患 使 用 carbamazepine 引 起 史 帝 文 生 氏 強 生 症 候 群 / 毒 性 表 皮 溶 解 症 (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis,SJS/TEN) 之 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 與 具 HLA-B*1502 基 因 型 在 統 計 學 上 有 高 度 相 關 性 (Odds Ratio 為 1357,95% C.I. 為 193-8838), 研 究 結 果 顯 示 帶 有 HLA-B*1502 基 因 的 病 人 服 用 carbamazepine 發 生 SJS/TEN 的 風 險 較 未 帶 有 HLA-B*1502 基 因 的 病 人 至 少 高 出 193 倍, 而 臺 灣 約 有 5% 的 人 帶 有 HLA-B*1502 基 因, 因 此 應 小 心 使 用 本 藥 品 衛 生 署 呼 籲 醫 師 為 病 患 處 方 含 carbamazepine 成 分 之 藥 品 時, 應 謹 慎 評 估 其 用 藥 之 風 險 與 效 益 摘 自 :http://www.fda.gov/cder/drug/infosheets/hcp/carbamazepinehcp.htm 二 醫 材 安 全 資 訊 1. 人 工 電 子 耳 (Cochlear Implants) 相 關 重 要 警 訊 (2007 年 10 月 26 日 刊 於 ADR 網 站 ) 2003 年 FDA 及 CDC 發 表 針 對 孩 童 接 受 人 工 電 子 耳 後 兩 年 的 追 蹤 研 究 報 告 這 份 研 究 顯 示 如 果 人 工 電 子 耳 附 帶 有 定 位 器, 則 孩 童 感 染 細 菌 性 腦 膜 炎 的 機 會 高 於 植 入 無 定 位 器 人 工 電 子 耳 的 孩 童 或 者 未 使 用 人 工 電 子 耳 的 孩 童 定 位 器 (positioner) 是 一 個 小 的 橡 膠 楔 子, 它 可 幫 助 醫 師 將 植 入 物 固 定 在 正 確 的 位 置 僅 有 Advanced Bionics Corporation 販 售 具 有 定 位 器 的 植 入 物, 而 在 2002 年 7 月 以 後 不 再 使 用 細 菌 性 的 腦 膜 炎 是 腦 以 及 脊 髓 神 經 周 圍 的 腦 脊 髓 液 受 到 嚴 重 的 感 染, 可 能 致 死 這 份 研 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 5

究 的 來 源 在 (NewEngJMed, 349.5: 435-445) 在 2006 年 2 月 FDA 與 CDC 刊 載 小 兒 科 的 研 究 報 告, 標 題 為 Bacterial Meningitis Among Children With Cochlear Implants Beyond 24 Months After Implantation, 其 中 追 蹤 孩 童 兩 年 以 上, 在 植 入 人 工 電 子 耳 後 兩 年, 感 染 腦 膜 炎 的 風 險 會 增 加 強 調 具 有 人 工 電 子 耳 的 孩 童, 持 續 監 控 中 耳 感 染 與 腦 膜 炎 徵 象 的 重 要 性 並 強 調 只 要 孩 童 有 植 入 人 工 電 子 耳 就 需 要 監 控 近 日 FDA 發 覺 在 有 兩 名 孩 童 在 一 年 內 植 入 帶 有 定 位 器 的 Advanced Bionics 人 工 電 子 耳 因 腦 膜 炎 死 亡 他 們 兩 位 皆 未 遵 照 CDC 建 議 的 接 種 日 程 表, 接 受 完 整 的 疫 苗 接 種 這 兩 名 孩 童 分 別 是 九 歲 以 及 十 一 歲, 他 們 只 完 成 了 部 分 建 議 的 二 階 段 肺 炎 雙 球 菌 預 防 接 種 ( 兩 歲 前 為 第 一 階 段, 兩 歲 後 為 第 二 階 段 ) 這 些 孩 童 當 中 至 少 有 一 名 是 因 為 血 清 型 (serotype) 鏈 球 菌 肺 炎 導 致 腦 膜 炎, 這 個 狀 況 可 以 因 接 受 完 整 的 疫 苗 接 種 而 獲 得 預 防 約 翰 霍 普 金 斯 大 學 的 John Niparko 醫 師 最 近 針 對 大 學 內 的 人 工 電 子 耳 使 用 者 做 了 一 項 調 查 調 查 發 現 在 兩 歲 以 下 的 人 工 電 子 耳 使 用 者 中, 有 29% 的 父 母 或 者 監 護 人 並 不 清 楚 他 們 的 小 孩 是 否 接 種 了 疫 苗 兩 歲 以 上 的 病 患 中, 有 43% 的 比 例 未 能 清 楚 接 種 的 狀 況, 且 顯 示 其 中 的 12% 並 未 正 確 的 接 種 本 訊 息 主 要 是 公 告 疫 苗 接 種 可 減 少 危 及 生 命 風 險 的 重 要 性 FDA 與 ( 美 國 )CDC 及 專 業 社 團 同 聲 請 家 長 注 意 接 種 疫 苗 對 於 人 工 電 子 耳 使 用 者 的 重 要 性 FDA 建 議 事 項 : 與 醫 師 檢 閱 您 小 孩 的 接 種 疫 苗 紀 錄 (immunization records), 確 認 所 有 適 當 的 疫 苗 都 已 經 接 種 檢 查 患 者 對 照 美 國 CDC 建 議 的 接 種 紀 錄, 包 括 人 工 電 子 耳 使 用 者 應 接 受 何 種 疫 苗 以 及 何 時 應 接 種 疫 苗 至 美 國 CDC 網 站 參 閱 接 種 建 議 對 於 有 人 工 電 子 耳 的 孩 童 持 續 嚴 密 監 控 腦 膜 炎 與 中 耳 感 染 的 狀 況 如 果 您 小 孩 的 植 入 物 有 定 位 器, 風 險 會 增 加 如 果 您 無 法 確 認 您 小 孩 的 人 工 電 子 耳 是 否 有 定 位 器, 請 與 醫 師 聯 絡 如 果 患 者 有 任 何 腦 膜 炎 或 者 中 耳 感 染 的 症 狀, 請 立 即 與 醫 師 聯 絡 包 括 : 發 燒 頭 痛 頸 僵 硬 噁 心 嘔 吐 易 怒 畏 光 倦 怠 感 神 智 不 清 耳 痛 聽 力 喪 失 胃 口 不 佳 提 醒 醫 師 您 的 小 孩 使 用 人 工 電 子 耳 謹 慎 地 遵 照 醫 師 開 立 的 抗 生 素 處 方, 患 者 持 續 遵 照 處 方 服 用 抗 生 素 是 非 常 重 要 的, 如 此 才 能 發 揮 藥 效 摘 自 :http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#cochlear 6 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

2. 電 子 醫 材 設 備 清 潔 工 作 之 注 意 事 項 (2007 年 12 月 17 日 刊 於 ADR 網 站 ) FDA 警 訊 摘 要 : 在 某 些 電 子 醫 療 設 備 使 用 過 量 的 清 洗 及 消 毒 液 的 危 害 ; 並 建 議 避 開 這 些 危 害 的 方 法 FDA( 美 國 食 品 和 藥 物 管 理 局 ) CDC( 美 國 疾 病 管 制 局 ) EPA( 美 國 環 境 保 護 局 ) OSHA( 美 國 職 業 安 全 與 健 康 部 ) 共 同 合 作 發 展 此 一 通 告 背 景 : 當 前 的 感 染 控 制 策 略, 主 要 是 聚 焦 在, 清 洗 及 消 毒 經 常 接 觸 的, 可 能 提 供 交 互 傳 染 的 表 面 而 受 污 染 的 表 面 可 能 包 括 : 血 液 或 其 它 潛 在 傳 染 物 質 的 表 面 及 設 備 以 戴 有 手 套 之 手 碰 觸 病 患 後 碰 觸 之 表 面 病 患 碰 觸 過 後 之 表 面 及 被 浮 質 粒 子 及 飛 沫 接 觸 過 的 表 面 或 其 鄰 近 的 表 面 醫 護 人 員 對 潔 淨 的 狀 態, 不 是 很 明 確 的 之 表 面 污 染 物 質 可 能 包 含 : 血 液 精 液 陰 道 分 泌 物 呼 吸 的 分 泌 物 排 泄 物 腦 脊 髓 液 關 節 液 肋 膜 液 心 包 液 腹 膜 液 羊 膜 液 牙 科 處 理 的 唾 液 可 能 藏 有 潛 在 病 原 體 之 體 液 明 顯 受 血 液 污 染 的 體 液 無 法 或 很 難 識 別 是 否 為 體 液 之 體 液 過 去 兩 年, 有 關 的 聯 邦 機 構 已 獲 悉 並 共 同 合 作 指 出 關 於 不 當 的 使 用 液 體 在 電 子 的 醫 療 設 備 上 問 題, 包 含 設 備 起 火 及 其 它 損 害 設 備 故 障 及 健 康 照 護 人 員 的 灼 傷 這 些 問 題 包 含 輸 液 幫 浦 呼 吸 器 病 患 控 制 之 止 痛 幫 浦 連 續 壓 縮 裝 置 幫 浦 無 線 生 理 訊 號 發 射 及 接 收 器 注 射 液 加 溫 器 及 嬰 兒 抗 外 展 (anti-abduction) 感 知 器 然 而, 此 通 告, 不 是 僅 限 制 在 這 些 類 型 的 設 備 ; 它 可 能 是 與 任 何 未 封 口 的 電 子 電 路 或 零 件 的 設 備 有 關 : 如 電 腦 工 作 站 手 提 式 的 裝 置 及 其 它 監 測 設 備 設 備 故 障 可 能 引 起 病 患 生 命 的 威 脅 : 如 藥 物 治 療 中 輸 入 過 量 之 劑 量 喪 失 支 持 生 命 之 藥 物 治 療 及 病 患 呼 吸 之 通 氣 上 面 所 提 問 題 的 根 本 原 因, 很 可 能 是 電 子 電 路 被 穿 過 設 備 外 殼 之 消 毒 或 清 洗 溶 液 腐 蝕 ; 健 康 照 護 工 作 人 員 常 規 性 地, 以 消 毒 液 噴 灑 設 備 外 殼 或 以 浸 泡 消 毒 液 的 毛 巾 包 裹 設 備 外 殼 這 些 作 法, 通 常 與 設 備 製 造 商 的 使 用 說 明 並 不 一 致 ; 設 備 製 造 商 典 型 的 設 備 外 殼 擦 拭 建 議, 是 以 軟 布 用 溫 和 的 洗 潔 劑 及 水 弄 濕 擦 拭 建 議 : 為 避 開 上 述 危 害, 重 新 檢 討 在 設 備 管 理 的 設 施 政 策 並 對 管 理 上 的 關 鍵 任 務 指 派 責 任 相 關 聯 邦 機 構 建 議 以 下 事 項 與 設 施 設 備 管 理 方 針 結 合 : Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 7

確 認 此 通 告 適 用 之 設 備 取 得 廠 商 之 仿 單 隨 設 備 而 附 之 說 明 書 ( 如 使 用 手 冊 ) 及 在 廠 商 網 站 資 訊 重 新 審 視 有 關 設 備 受 潮 濕 浸 沒 或 浸 泡 仿 單 上 的 警 語 警 告 注 意 事 項 如 果 發 現 任 何 這 些 狀 況, 那 麼 將 此 通 告 貼 於 該 設 備 重 新 審 視 廠 商 關 於 設 備 清 洗 保 養 的 說 明 書 並 且 確 認 所 有 工 作 人 員 都 受 過 訓 練, 且 將 遵 守 這 些 用 法 說 明 無 論 何 時, 盡 可 能 保 護 設 備 避 免 受 污 染 利 用 工 程 控 制 且 小 心 操 作 以 避 免 污 染 到 設 備 ; 此 類 操 作 通 常 包 含 : 設 備 在 照 護 傳 送 期 間, 避 免 不 必 要 的 碰 觸, 尤 其 有 污 染 的 手 或 手 套 把 設 備 放 在 適 當 的 位 置, 避 免 接 觸 到 可 預 期 的 濺 污 避 免 放 置 受 污 染 的 品 項 在 未 受 保 護 設 備 表 面 上 在 預 期 可 能 用 受 污 染 的 手 碰 觸 到 設 備 表 面, 或 當 噴 濺 接 觸 到 設 備 表 面 無 可 避 免 時, 可 設 防 污 染 障 礙 物 在 設 備 表 面 上 如 果 懷 疑 設 備 有 受 微 生 物 的 污 染, 其 可 能 造 成 在 健 康 照 護 環 境 中, 病 菌 傳 播 的 風 險 ( 也 就 是 需 接 觸 的 警 示 預 防 措 施 ), 實 行 以 下 步 驟 : 依 照 設 備 廠 商 及 清 潔 劑 廠 商 說 明 書 方 式 清 潔 設 備 表 面 如 果 消 毒 是 必 須 的, 那 麼 與 設 備 廠 商 諮 詢 及 探 討, 改 變 策 略, 以 避 免 設 備 潮 濕 確 實 黏 貼 所 有 化 學 藥 品 廠 商 的 警 告 警 語 注 意 事 項, 並 小 心 謹 慎 地 遵 循 用 法 說 明 在 消 毒 劑 的 使 用 上, 廠 商 的 用 法 說 明 為 主 要 的 資 訊 來 源 ( 所 有 相 關 聯 邦 規 定 建 議 及 指 引, 都 支 持 此 立 場 ); 該 資 訊 包 含, 如 何 在 設 備 使 用 消 毒 劑 及 完 成 消 毒 所 需 時 間 所 有 醫 療 設 備 及 消 毒 劑 廠 商 的 管 理, 必 須 包 含 適 當 的 產 品 使 用 說 明 ; 如 果 使 用 說 明 書 中 未 包 含 設 備 或 消 毒 劑, 請 由 廠 商 處 取 得 相 關 使 用 說 明 使 用 與 標 籤 所 提 不 一 致 的 消 毒 方 式, 是 違 返 聯 邦 法 ; 此 外, 如 果 標 示 為 浸 沒 式 消 毒 劑 被 用 擦 的 或 噴 灑 的 方 式 消 毒, 其 可 能 達 不 到 消 毒 的 效 果 ; 尤 其 是 未 達 建 議 使 用 狀 況 ( 如 : 要 求 接 觸 時 間 仍 保 持 潮 濕 ) 如 果 設 備 是 被 血 液 或 其 它 其 潛 在 傳 染 物 質 污 染, 該 設 備 必 須 依 照 OSHA 之 規 定, 去 污 淨 化 依 照 設 備 廠 商 的 指 示 清 洗, 以 去 除 污 物 8 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

為 徹 底 清 洗 及 消 毒, 設 備 由 工 作 中 下 線, 可 能 是 必 須 的 ( 參 見 : 備 註 ) 備 註 : 除 清 洗 說 明 外, 一 些 設 備 廠 商 的 仿 單, 列 出 設 備 外 殼 可 容 忍 之 消 毒 劑, 及 使 用 者 可 使 用 在 設 備 上 消 毒 劑 的 標 籤 ;FDA 允 許 這 類 的 標 示, 因 為 對 每 一 受 管 理 器 材 提 供 特 定 的 目 前 所 有 相 容 的 消 毒 劑 說 明 書, 其 管 理 將 過 於 繁 重 詮 釋 此 類 的 標 示 及 相 關 設 備 的 消 毒 之 聯 邦 規 定 及 指 引 中, 要 求 使 用 者 了 解 感 染 控 制 原 理 及 健 全 使 用 判 斷 標 籤 及 規 定 之 相 關 語 言, 考 慮 到 使 用 者 個 別 的 情 況, 故 意 不 設 特 定 規 格 相 關 聯 邦 機 構 不 打 算 以 此 通 告 更 改 目 前 監 管 機 構.; 取 而 代 之 的 是, 此 通 告 打 算 闡 明 這 些 機 構 先 前 所 發 佈 的 聯 邦 規 定 及 指 引 避 免 損 壞 設 備 最 好 的 策 略 是, 使 用 最 小 需 求 量 之 消 毒 劑, 達 到 避 免 設 備 污 染 ; 使 用 控 制 工 作 習 慣 及 建 置 防 止 污 染 之 障 礙 在 設 備 上, 可 避 免 設 備 的 污 染 健 康 照 護 機 構 內 建 置 障 礙 避 免 設 備 污 染, 是 被 OSHA 規 定 認 可 作 為 污 染 控 制 的 方 法, 亦 為 CDC 在 環 境 傳 染 控 制 指 引 中 所 認 可 在 設 備 防 止 感 染 控 制 作 業 施 行 上, 要 讓 在 病 患 照 護 環 境 中, 使 所 有 微 生 物 ( 包 含 抗 藥 性 微 生 物, 如 抗 萬 古 黴 素 有 抗 藥 性 腸 球 菌 (VRE).) 之 污 染 減 到 最 小 OSHA 的 血 液 感 染 性 病 原 體 標 準 Bloodborne Pathogens Standard (29 CFR 1910.1030) 要 求, 在 受 污 染 設 備 上, 使 用 適 當 的 化 學 消 毒 劑 OSHA 認 為, 如 果 一 品 項 或 表 面 有 以 下 情 況 就 是 受 污 染 的 : 有 血 或 其 它 潛 在 感 染 物 在 上 面 或 合 理 預 期 在 涉 及 血 液 或 其 它 潛 在 感 染 物 接 觸 程 序 期 間, 被 血 液 或 其 它 潛 在 感 染 物 污 染 所 有 符 合 OSHA 適 當 的 定 義 之 消 毒 劑, 包 含, 說 明 為 了 保 持 該 設 備 品 項 或 表 面 潮 濕 的 詳 細 接 觸 時 間 如 果 受 污 染 設 備, 無 法 忍 受 暴 露 到 此 消 毒 液 體 之 下, 可 能 需 要 從 使 用 中 移 開, 另 行 特 殊 的 處 理 為 避 免 電 路 潮 濕, 該 受 污 染 的 設 備 外 殼 可 能 需 先 被 拆 解 清 洗 及 浸 泡 在 消 毒 液 中 ; 而 拆 解 過 的 電 子 醫 療 設 備, 在 設 備 回 到 可 重 新 使 用 之 前, 可 能 需 要 受 過 技 術 訓 練 的 同 仁 或 設 備 廠 商 的 保 養 檢 修 這 過 程, 可 能 需 要 運 送 該 設 備 受 影 響 部 分 到 另 一 場 所 而 健 康 照 護 設 施 必 須 依 從 OSHA 處 理 維 修 或 運 送 受 污 染 設 備 之 規 定 ; 此 包 含 盡 可 能 在 運 送 前 除 去 污 物 及 將 其 標 示 為 受 污 染 的 設 備 一 旦 清 洗 完 成, 為 了 修 理 或 準 備 運 送 到 別 的 地 方 時, 考 慮 運 送 安 全, 將 設 備 打 包 如 果 設 備 為 消 毒 及 檢 修, 而 被 送 離 現 場 ; 將 標 籤 貼 於 該 設 備 包 裝 上, 以 提 醒 相 關 處 理 人 員, 該 設 備 可 能 含 有 聯 邦 及 地 方 相 關 機 關 所 規 定 之 潛 在 的 傳 染 物 質 維 修 時, 請 按 照 廠 商 之 建 議 方 式 寄 送 這 些 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 9

建 議 將 指 出, 設 備 是 否 被 直 接 寄 送 到 廠 商 或 被 寄 送 到 授 權 維 修 服 務 處 請 注 意, 一 些 維 修 可 能 需 要 使 用 者, 在 設 備 被 拆 開 後, 提 供 去 除 污 染 及 處 理 之 用 法 說 明 仔 細 思 考, 並 非 所 有 處 理 或 與 病 患 接 觸 的 設 備, 是 需 要 消 毒 ; 從 有 關 之 聯 邦 機 構 文 件 中, 沒 有 一 分 文 件 是 打 算 要 求 沒 有 被 污 染 的 設 備 要 消 毒 摘 自 :http://www.fda.gov/cdrh/safety/103107-cleaners.html 3. " 韋 倫 " 自 動 體 外 心 臟 電 擊 器 重 要 警 訊 (2007 年 12 月 17 日 刊 於 ADR 網 站 ) 受 影 響 醫 材 :Automatic external defibrillator-welch Allyn AED 20 英 國 警 訊 摘 要 : 該 醫 材 發 生 無 法 電 擊 情 形 製 造 商 正 回 收 該 批 電 擊 器 並 確 認 原 因 廠 商 免 費 提 供 備 機 給 有 發 生 此 問 題 之 使 用 單 位 使 用 該 問 題 導 因 於 導 線 的 針 腳 與 內 部 電 路 板 的 腳 座 瞬 間 接 觸 時 產 生,AED 20 本 身 有 自 我 監 測 的 功 能, 當 偵 測 到 上 述 動 作 時 螢 幕 會 顯 示 Defib Comm ; 這 個 問 題 常 常 發 生 在 使 用 者 測 試 或 是 正 準 備 對 病 患 進 行 電 擊 前 2006 年 7 月 該 儀 器 曾 經 因 為 類 似 的 問 題 而 回 收, 該 批 儀 器 於 2003 年 10 月 至 2005 年 1 月 製 造 生 產 ; 廠 商 已 於 2007/08/29 發 佈 回 收 信 該 批 機 器 之 序 號 列 於 下 方 建 議 處 理 程 序 : (1) 確 認 該 電 擊 器 的 序 號 (2) 與 廠 商 聯 絡, 盡 可 能 請 廠 商 於 短 期 內 進 行 維 修 與 更 新 之 動 作 (3) 如 果 該 系 列 產 品 已 維 修 但 需 等 待 更 新, 使 用 者 可 考 慮 以 其 他 電 擊 器 替 代 使 用 該 有 問 題 之 電 擊 器 (4) 若 該 系 列 產 品 維 修 後 在 等 待 廠 商 更 新 的 這 段 期 間 內, 於 使 用 過 程 中 出 現 Defib Comm 之 錯 誤 訊 息 時, 廠 商 建 議 關 掉 機 器 然 後 重 新 開 啟, 該 錯 誤 訊 息 會 被 清 除 (5) 當 此 更 新 之 儀 器 被 送 回 時, 此 有 問 題 之 儀 器 的 維 修 紀 錄 必 須 上 傳 摘 自 : http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice=ss_get_page&usesecondary=true&ssdo cname=con2032948&sstargetnodeid=365 4. 拜 耳 康 2.0 抗 Le 血 清 (LE1) 試 劑 安 全 警 訊 (2007 年 12 月 17 日 刊 於 ADR 網 站 ) 受 影 響 醫 材 : Blood Grouping Reagent Anti-Lea BioClone 2.0 受 影 響 編 號 : 715280 受 影 響 批 號 : LAB129A( 使 用 期 限 到 2008 年 3 月 10 日 ) LAB130A( 使 用 期 限 到 2008 年 6 月 29 日 ) LAB131A( 使 用 期 限 到 2008 年 12 月 27 日 ) FDA 警 訊 摘 要 : JOHNSON & JOHNSON 公 司 出 產 的 拜 耳 康 2.0 抗 Le 血 清 (LE1) 試 劑 10 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

[Anti-Le (LE1)(Murine Monoclonal) BioClone 2.0 (Clone 17A5G8) For Tube Test], 因 試 劑 活 性 減 弱, 並 檢 驗 易 出 現 偽 陰 性 的 結 果, 原 廠 建 議 停 止 使 用 此 產 品 摘 自 : http://www.fda.gov/cber/recalls/bgrorth103007.htm 國 內 藥 物 不 良 品 回 收 事 件 醫 材 回 收 事 件 1. 美 敦 力 公 司 停 售 史 賓 特 導 線, 衛 生 署 已 請 代 理 商 通 知 醫 師 暫 停 使 用 該 導 線, 並 對 患 者 加 強 門 診 追 蹤 檢 查 (2007 年 10 月 26 日 刊 於 ADR 網 站 ) 美 敦 力 公 司 (Medtronic, Inc.) 於 10 月 15 日 宣 布, 將 主 動 全 球 停 售 史 賓 特 導 線 (Sprint Fidelis Lead) 的 4 款 型 號 (6930 6931 6948 及 6949) 並 將 尚 未 售 出 者 全 數 收 回, 因 為 曾 有 少 數 產 生 裂 痕, 可 能 因 此 而 導 致 心 臟 去 顫 器 無 法 正 常 給 予 電 擊 據 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (U.S. FDA) 及 美 敦 力 公 司 指 出, 資 料 顯 示 導 線 產 生 裂 痕 的 機 率 小 於 百 分 之 一, 但 因 為 更 換 新 的 導 線 有 其 風 險 存 在, 因 此 不 建 議 患 者 將 導 線 取 出, 惟 建 議 醫 師 將 去 顫 器 重 新 調 整 設 定, 以 讓 去 顫 器 發 現 導 線 有 裂 痕 情 形 時, 能 及 早 向 患 者 示 警 經 衛 生 署 查 證, 該 導 線 在 國 內 的 販 售 品 名 為 " 美 敦 力 " 史 賓 特 導 線 ( 衛 署 醫 器 輸 字 第 009656 號 ), 衛 生 署 已 要 求 代 理 商 依 照 美 敦 力 公 司 之 建 議 及 指 示, 通 知 醫 師 暫 停 使 用 該 款 型 號 的 導 線, 並 請 其 對 相 關 患 者 加 強 門 診 追 蹤 檢 查, 確 認 導 線 功 能 有 否 異 常 摘 自 : http://www.doh.gov.tw/cht2006/dm/dm2_p01.aspx?class_no=25&level_no=1&doc_no=51 421 衛 生 署 呼 籲 各 醫 療 院 所 密 切 注 意 已 使 用 回 收 藥 物 不 良 品 之 病 患, 是 否 發 生 不 良 反 應, 請 利 用 下 列 專 線 或 網 址 通 報 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心, 通 報 專 線 02-2396-0100, 網 站 :www.adr.doh.gov.tw Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 11

專 題 報 導 ADR 通 報 之 藥 品 分 析 - 配 西 汀 (Meperidine) 審 稿 : 孫 維 仁 1 姜 紹 青 湯 念 湖 1 陳 俊 源 2 吳 明 芬 1 陳 本 源 1 台 中 榮 民 總 醫 院 2 國 軍 台 中 總 醫 院 2 ( 1 台 大 醫 院 麻 醉 部 主 任 2 財 團 法 人 辜 公 亮 基 金 會 和 信 治 癌 中 心 醫 院 藥 劑 科 組 長 ) 1 前 言 麻 醉 性 止 痛 劑 meperidine 於 1939 年 合 成, 和 fentanyl diphenoxylate loperamide 屬 於 同 類 結 構 最 初,meperidine 是 作 為 解 痙 癴 劑 ; 之 後, 才 用 為 麻 醉 性 止 痛 劑 原 先, 計 劃 以 meperidine 取 代 morphine, 因 為 認 為 可 以 避 免 morphine 所 引 起, 如 呼 吸 抑 制, 便 秘, 運 動 失 調 等 副 作 用 但 是, 經 過 比 較,meperidine 所 表 現 的 止 痛 作 用 並 不 會 優 於 其 他 的 鴉 片 類 麻 醉 劑 ; 同 時, 他 表 現 的 耐 受 性 成 癮 性 及 藥 物 交 互 作 用 等 特 性, 類 似 其 他 的 鴉 片 類 麻 醉 劑 1 通 訊 作 者 : 吳 明 芬 聯 絡 地 址 : 台 中 市 40705 台 中 港 路 三 段 160 號 藥 劑 部. 電 子 郵 件 :mfenwu@vghtc.gov.tw Meperidine 曾 被 認 為 是 外 科 加 護 病 房 最 容 易 發 生 不 良 反 應 的 三 種 藥 物 之 一, 每 次 的 不 良 反 應 可 能 會 導 致 住 院 時 間 延 長 達 3.39 天 2 文 獻 指 出 如 因 meperidine 過 量 中 毒, 在 動 物 產 生 meperidine 相 關 的 副 作 用 發 生 的 頻 率, 會 因 為 劑 量 的 累 積 及 使 用 頻 率 的 增 加, 而 提 高 ; 短 期 間 內, 如 連 續 給 藥 會 造 成 震 顫 瞳 孔 放 大, 最 後 會 引 起 全 身 性 痙 癴 3 Meperidine 在 體 內 經 由 兩 條 不 同 路 徑 代 謝, 最 主 要 由 肝 臟 的 carboxylesterase 分 解 成 meperidinic acid 及 不 具 活 性 的 代 謝 物 ; 另 一 路 徑 的 代 謝 產 物 是 normeperidine Meperidine 的 副 作 用, 部 分 可 能 是 因 normeperidine 所 引 起 ;normeperidine 仍 具 生 理 活 性, 止 痛 作 用 減 弱 一 半, 12 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

表 一 通 報 個 案 基 本 資 料 及 不 良 反 應 特 性 項 目 個 數 項 目 個 數 總 通 報 件 數 25 不 良 反 應 之 結 果 通 報 來 源 危 及 生 命 5 醫 學 中 心 7 死 亡 0 區 域 醫 院 3 延 長 病 人 住 院 時 間 1 地 區 醫 院 1 需 作 處 置 以 防 永 久 性 6 傷 害 其 他 12 導 致 住 院 1 未 註 明 2 其 他 :12 12 通 報 者 說 明 書 記 載 醫 師 2 是 16 藥 師 16 否 5 護 理 人 員 3 未 註 明 4 其 他 醫 療 人 員 2 不 良 反 應 的 型 態 未 註 明 2 A 13 平 均 年 齡 ( 歲 )( 範 圍 ) 48 歲 (1-86 歲 ) B 20 性 別 未 註 明 2 男 性 12 不 良 反 應 的 型 態 女 性 13 A: 該 藥 物 在 一 般 治 療 劑 量 時, 正 常 的 藥 理 作 給 藥 方 式 靜 脈 注 射 12 用 過 度 增 強 的 現 象 B: 該 藥 物 在 一 般 治 療 劑 量 正 常 服 用 時, 產 生 靜 脈 輸 注 1 非 已 知 藥 理 作 用 的 其 他 副 作 用 靜 脈 推 注 1 C: 未 註 明 肌 肉 注 射 9 未 註 明 2 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 13

但 是 中 樞 神 經 興 奮 作 用 增 強 2-3 倍 ; normeperidine 會 造 成 行 為 的 改 變, 引 起 如 瞻 妄 精 神 病 肌 陣 性 發 作 4 Normeperidine 的 排 除 半 衰 期 平 均 48 小 時, 因 為 半 衰 期 長, 所 以 很 容 易 在 身 體 累 積 大 量 的 藥 物, 3-6 天 血 中 濃 度 才 會 達 到 穩 定 狀 態, 腎 功 能 受 損 的 病 人 更 容 易 在 身 體 累 積 大 量 的 normeperidine 5 本 次 報 告 分 析 近 5 年 來 台 灣 正 式 報 告 關 於 使 用 meperidine 引 起 不 良 反 應 的 結 果 嚴 重 度 相 關 性 症 狀 及 處 置 方 式 ; 同 時, 與 相 關 文 獻 作 一 比 較 ; 期 望 對 於 meperidine 安 全 使 用 提 出 建 議 資 料 來 源 及 分 析 方 法 本 報 告 是 分 析 民 國 90 年 7 月 至 民 國 96 年 4 月 間 通 報 至 全 國 不 良 反 應 中 心, 使 用 meperidine 後 產 生 的 藥 物 不 良 反 應 案 例, 共 計 25 件 按 照 不 良 反 應 紀 錄 表 登 錄 數 據 和 審 查 結 果 分 類, 運 用 敘 述 性 統 計 方 式 呈 現 事 件 之 基 本 資 料 不 良 反 應 結 果 分 為 死 亡 危 及 生 命 導 致 病 人 住 院 延 長 病 人 住 院 時 間 需 作 處 置 以 防 永 久 性 傷 害 及 其 他 等 不 良 反 應 嚴 重 度 則 分 為 重 度 中 度 及 輕 度 三 個 等 級 通 報 結 果 與 案 例 分 析 通 報 個 案 的 來 源 如 以 單 位 來 區 分 有 醫 學 中 心 7 件 區 域 醫 院 3 件 地 區 醫 院 1 件 ; 以 通 報 者 的 身 分 區 隔, 最 多 是 藥 師 16 件 其 次 是 護 理 人 員 3 件 ( 如 表 一 ) 被 通 報 者 女 性 佔 13 位, 男 性 12 位 ; 通 報 個 案 的 年 齡 分 佈 的 範 圍 為 1 歲 到 86 歲, 平 均 48 歲, 其 中 11 位 超 過 60 歲 ; 給 藥 方 式 包 括 靜 脈 注 射 (12 例 ) 肌 肉 注 射 (9 例 ), 如 表 一 發 生 不 良 反 應 的 案 例 中, 危 及 生 命 有 5 件, 延 長 病 人 住 院 時 間 1 件, 需 作 處 置 以 防 永 久 性 傷 害 6 件, 導 致 住 院 1 件, 其 他 12 件 ; 以 不 良 反 應 嚴 重 度 區 分, 重 度 的 有 4 件 中 度 有 15 件 輕 度 4 件, 其 中 有 2 件 無 法 評 估 ; 評 估 不 良 反 應 與 藥 物 相 關 性 的 分 析 中, 以 極 可 能 的 11 件 為 最 多, 其 次 有 10 件, 無 法 評 估 的 件 數 為 4 件 ( 如 表 二 ) 25 例 不 良 反 應 發 生 後 採 取 的 處 置 方 式, 最 常 用 的 是 停 藥 (15 14 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

表 二 Meperidine 藥 物 不 良 反 應 之 結 果 不 良 反 應 嚴 重 度 與 藥 物 相 關 性 之 分 析 不 良 反 應 之 結 果 通 報 不 良 反 應 之 嚴 重 度 不 良 反 應 與 藥 物 相 關 性 評 估 案 數 重 中 度 輕 度 無 法 確 定 極 有 可 能 存 疑 無 法 度 評 估 可 能 評 估 危 及 生 命 5 4 1 3 2 死 亡 0 造 成 永 久 性 殘 廢 0 延 長 病 人 住 院 時 1 1 1 間 需 作 處 置 以 防 永 6 5 1 3 2 1 久 性 傷 害 導 致 住 院 1 1 1 其 他 12 7 3 2 4 5 3 總 通 報 件 數 25 4 15 4 2 11 10 0 4 例 ), 有 2 例 必 須 急 救 的 ( 如 表 三 ) 被 通 報 患 者 中, 呼 吸 系 統 方 面 的 不 良 反 應 有 3 件, 症 狀 包 括 有 呼 吸 減 慢 及 呼 吸 停 止 ; 心 臟 血 管 系 統 的 不 良 反 應 有 7 例, 例 如 有 心 跳 減 慢 心 跳 停 止 低 血 壓 及 脈 管 炎 ; 另 外, 噁 心 嘔 吐 的 案 例 中 有 4 件, 過 敏 性 休 克 也 有 4 件, 引 起 癲 癇 及 瞻 妄 各 有 一 例 在 美 國 是 最 常 用 的 鴉 片 類 止 痛 劑, 60% 被 用 於 治 療 急 性 痛, 另 外,22% 用 於 治 療 慢 性 痛 6 Meperidine 的 口 服 吸 收 效 果 不 好, 較 常 以 靜 脈 注 射 或 是 肌 肉 注 射 方 式 給 藥 Meperidine 起 始 作 用 為 10-15 分 鐘, 肌 肉 注 射 的 排 除 半 衰 期 平 均 是 3.6 小 時,15-60 分 鐘 後 血 中 濃 度 達 到 尖 峰 7 與 morphine 比 較,meperidine 的 起 始 作 用 較 快, 討 論 作 用 期 間 較 短 5 西 元 1987 年 前 後,meperidine Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 15

表 三 Meperidine 通 報 案 例 不 良 反 應 症 狀 與 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 分 析 不 良 反 應 症 狀 不 良 反 應 嚴 重 度 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 特 性 通 報 重 度 中 度 輕 度 無 法 1 2 3 4 9 10 件 數 評 估 不 希 望 的 藥 理 作 用 12 9 2 2 5 1 1 2 ( 症 狀 : 盜 汗 低 血 壓 靜 脈 炎 呼 吸 減 慢 呼 吸 停 止 昏 迷 ) 過 敏 反 應 ( 症 狀 : 10 3 5 1 1 2 2 1 3 皮 疹 休 克 胸 悶 噁 心 嘔 吐 ) 特 異 體 質 ( 症 狀 : 2 1 1 1 1 休 克 ) 劑 量 過 高 ( 症 狀 : 2 1 1 呼 吸 停 止, 心 跳 停 止 ) 生 理 功 能 障 礙 ( 症 3 1 2 2 1 狀 : 血 管 炎 ) 附 註 : 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 :1. 停 藥 ; 2. 停 藥, 並 投 與 解 藥 ; 3. 停 藥, 改 變 藥 物 治 療 ; 4. 投 與 解 藥, 並 改 變 藥 物 治 療 ;9. 急 救 ;10. 其 他 曾 有 研 究 探 討 列 出 醫 師 為 住 院 的 病 患 開 立 meperidine 的 原 因, 按 照 重 要 性 遞 減 的 順 序 分 別 是, 醫 師 專 長 劑 量 醫 院 的 地 理 位 置 患 者 的 種 族 年 齡 保 險 的 類 別 及 醫 師 的 性 別 ; 比 較 起 來, 醫 師 比 較 會 開 立 meperidine 給 重 複 使 用 麻 醉 性 止 痛 劑 機 率 較 低 的 患 者, 另 外 一 種 是 需 要 使 用 麻 醉 性 止 痛 劑 的 時 間 較 短 的 病 人 8 以 下 三 類 的 病 患 如 使 用 meperidine 較 容 易 產 生 藥 物 不 良 反 16 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

應, 第 一 類 是 腎 功 能 不 良 ( 肌 氨 酸 酐 清 除 率 小 於 或 等 於 50 ml/min); 第 二 類 是 連 續 多 天 靜 脈 注 射 meperidine 並 且 每 天 超 過 200 mg; 第 三 類 meperidine 使 用 患 者 以 病 患 自 我 疼 痛 控 制 方 式 給 藥 報 告 指 出 使 用 meperidine 高 危 險 群 的 患 者 身 上 發 生 藥 物 不 良 反 應 的 比 率 是 14% 如 果 患 者 年 紀 愈 大, 同 時 併 服 benzodiazepine 或 是 住 院 時 間 越 長 則 發 生 的 可 能 性 提 高 9 本 次 所 收 集 的 例 子 中,3 例 腎 功 能 檢 驗 ( 血 中 尿 素 氮 肌 氨 酸 酐 ) 不 正 常,1 例 連 續 注 射 meperidine 8 天,3 例 是 以 病 患 自 控 式 給 予 morphine, 也 有 2 例 併 服 benzodiazepine 並 且 年 齡 超 過 60 歲 Meperidine 以 非 腸 道 方 式 給 藥 引 起 的 常 見 副 作 用 有 噁 心 嘔 吐 失 去 定 向 力 產 生 幻 覺, 感 覺 奇 怪 便 秘 嗜 睡 尿 液 滯 留 注 射 部 位 疼 痛 呼 吸 抑 制 眩 暈 ; 7 其 中, 中 樞 神 經 系 統 的 相 關 的 不 良 反 應 有 1.2% 10 Meperidine 經 過 非 腸 道 方 式 給 藥 引 起 噁 心 副 作 用 的 比 率 是 12.8%, 但 是, 相 同 給 藥 方 式,morphine 所 引 起 的 噁 心 機 率 遠 低 於 meperidine 11 Meperidine 如 用 於 腸 胃 道 的 內 視 鏡 檢 查 引 起 不 良 反 應 的 比 率 是 2.7%, 而 發 生 噁 心 嘔 吐 的 比 率 是 5.6%; 同 一 個 研 究 比 較 fentanyl, 不 良 反 應 的 比 率 是 2.3%, 而 產 生 噁 心 嘔 吐 的 比 率 是 9.1% 因 此 如 果 在 以 達 到 鎮 靜 的 前 提 下,meperidine 和 fentanyl 所 引 起 不 良 反 應 的 比 率 兩 者 之 間 沒 有 差 別 12 口 服 meperidine, 噁 心 嘔 吐 是 最 常 見 的 腸 胃 道 副 作 用, 發 生 率 約 為 2.7%-5%, 另 外 也 可 能 引 起 嗜 睡 10 Meperidine 是 減 輕 疼 痛 作 用 的 後 線 選 擇, 但 因 為 它 的 成 癮 性 及 危 險 性 限 制 他 的 使 用 範 圍 西 元 1995, 便 有 學 者 提 出,meperidine 應 該 作 為 第 二 線 鴉 片 類 麻 醉 性 止 痛 劑 7 另 有 文 獻, 建 議 用 其 他 藥 物, 例 如 以 morphine 或 是 acetaminophen 加 上 codeine 取 代 meperidine 用 於 疼 痛 控 制 13 14 本 次 25 件 的 通 報 案 例 中,5 件 危 及 生 命, 其 中 3 件 的 症 狀 是 過 敏 性 休 克, 一 件 是 呼 吸 停 止, 而 第 5 件 則 引 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 17

起 胸 悶 ; 並 且, 危 及 生 命 中 的 4 件 屬 於 重 度 嚴 重 ;25 例 中,2 例 需 要 急 救 這 樣 的 結 果 也 顯 示 出,meperidine 使 用 上 的 危 險 性 及 特 殊 管 理 的 必 要 性 ; 可 以 採 取 Raymo et al. 等 學 者 的 建 議, 對 於 meperidine 採 用 較 嚴 謹 的 監 控 措 施 以 減 少 毒 性 的 產 生, 可 能 要 比 完 全 禁 止 使 用, 醫 師 接 受 度 較 高 14 15 參 考 資 料 1. Chalverus Clinically important meperidine toxicity. J Pharma Care Pain Symp Cont 2001;9:37-55. 2. Vargas E., Terleira A, Hernado F, Perez E, Cordon C, Moreno A, Portoles A. Effect of adverse drug reaction on length of stay in surgical intensive care units. Crit Care Med 2003;31:694-698. 3. Weinstein ML. Demerol hydrochloride: a new drug in the practice of surgery. Am J Surg 1943;15:267-269. 4. Mather LE, Meffin PJ. Clinical pharmacokinetics pethidine. Clin Pharmacokinet 1978;3:352-368. 5. Latta KS, Kenneth S, Ginsberg B, Barkin RL. Meperidine: A critical review. Am J Thera 2002;9:53-68. 6. Eisendrath SJ, Goldman B, Douglas J. Meperidine-induced delerium. Am J Psychiatry 1987;144:1062-1065. 7. Clark RF., Wei EM., Anderson PO. Meperidine:therapeutic use and toxicity. J Emerg Med 1995;13:797-802. 8. Mukta P, Norman, Neema D, Scott Sheldon. Determinants of prescribing meperidine compared to morphine in hospitalized patients. Pain 2004; 110:337-342. 9. Seifert CF, Kennedy S. Meperidine is alive and well in the new millennium : Evaluation of meperidine usage patterns and frequency of adverse drug reaction. Pharmacotherapy 2004;24:776-783. 10. Miller RR, Jick H. Clinical effects of meperidine in hospitalized medical patients. J Clin Pharma 1978;18:180-189. 11. Silverman ME, Shih RD, Allegra J. Morphine induces less nausea 18 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

than meperidne when administered parenterally. J Emerg Med 2004;27:241-243. 12. Patel M, Mohan P, Chang Gene, Oriordan K. Comparison of meperidine versus fentanyl for GI prodcedure sedation. Gastr Endos 2007;65:326-335. 13. Jordan-Marsh M, Hubbard J, Watson R, Deon HR, Miller P, Mohan O. The social ecology of changing pain management: do I have to cry. J Pediatr Nurs 2004;19:193-203. 14. Raymo LL, Madeline C, Fudin J. Eradicating analgesic use of meperidine in a hospital. Am J Health-Syst Pharm 2007;64:1148-1152. 15. Franklin G A new direction in pain control: Meperidine reduction at a community medical center. Pain Manag Nurs 2005;6:113-114. 藥 物 安 全 簡 訊 已 編 輯 成 藥 物 安 全 電 子 報, 藉 由 網 路 訂 戶 之 email 傳 送 給 醫 療 人 員 與 民 眾, 且 藥 物 安 全 簡 訊 每 期 皆 刊 載 於 ADR 網 站, 故 自 97 年 度 的 藥 物 安 全 簡 訊 贈 閱 寄 送 的 份 數 將 減 少 如 果 各 醫 療 單 位 或 個 人 想 定 期 收 到 ADR 通 報 中 心 的 藥 物 安 全 資 訊 的 電 子 報, 請 將 各 單 位 或 個 人 的 基 本 資 料 ( 姓 名 服 務 單 位 職 稱 聯 絡 地 址 聯 絡 電 話 及 E-mail) 以 E-mail 的 方 式 ( 主 旨 請 寫 : 索 取 藥 物 安 全 簡 訊 ) 寄 到 adr@tdrf.org.tw, 您 就 可 以 定 期 收 到 我 們 的 藥 物 安 全 簡 訊 囉!! Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 19

專 題 報 導 藥 物 引 發 之 肝 毒 性 - 案 例 分 析 陳 怡 珊 謝 維 清 佛 教 慈 濟 綜 合 醫 院 藥 劑 科 審 稿 : 吳 明 賢 1 黃 以 信 2 ( 1 台 大 醫 院 胃 腸 肝 膽 科 醫 師 2 台 北 榮 民 總 醫 院 胃 腸 肝 膽 科 醫 師 ) 前 言 藥 物 引 起 之 肝 毒 性 並 不 常 見, 發 生 率 大 約 萬 分 之 一 至 十 萬 分 之 一, 1 然 而 其 嚴 重 性 卻 不 容 小 覷 據 統 計, 在 美 國 有 高 達 50% 的 急 性 肝 衰 竭 被 認 為 是 與 藥 物 有 關, 而 肝 毒 性 亦 是 藥 物 不 良 反 應 主 要 的 致 死 原 因 之 一, 也 是 藥 物 自 巿 場 上 撤 回 的 主 要 原 因 2 自 西 元 1956 年 至 2000 年, 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 就 因 嚴 重 肝 毒 性 之 考 量 而 從 巿 場 上 撤 回 了 iproniazid (1956 年 ) ticrynafen ( 1979 年 ) benoxaprofen (1982 年 ) bromfenac (1998 年 ) troglitazone (2000 年 ) 等 五 個 藥 品 3 藥 物 引 起 肝 毒 性 之 臨 床 症 狀 與 其 他 肝 臟 疾 病 並 無 顯 著 的 差 別, 主 要 仍 是 以 肝 功 能 指 數 ( 包 括 Alanine transaminase-alt Aspartate transaminase-ast Alkaline phosphatase-alk-p γ-glutamyl transferase-γ-gt 膽 紅 素 等 ) 上 昇 黃 疸 等 型 態 來 表 現, 也 因 此 需 仔 細 詢 問 病 患 的 完 整 用 藥 史, 排 除 其 他 可 能 因 子, 例 如 : 病 毒 性 肝 炎 肝 臟 病 史 是 否 酗 酒, 以 釐 清 藥 物 的 相 關 性, 如 此 方 可 有 效 的 處 理 並 改 善 病 患 的 症 狀 4 本 次 研 究 針 對 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 件 中 與 肝 毒 性 相 關 案 例 的 蒐 集 與 分 析, 以 進 一 步 了 解 國 人 因 藥 物 引 起 肝 毒 性 之 型 態 表 現 及 相 關 可 疑 藥 物 統 計, 提 供 醫 療 人 員 及 民 眾 參 考 20 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

表 一 通 報 個 案 基 本 資 料 項 目 個 數 百 分 比 (%) 通 報 總 數 562 100.0 性 別 男 性 325 57.8 女 性 236 42.0 未 知 1 0.2 年 齡 分 佈 0-9 13 2.3 10-19 10 1.8 20-29 32 5.7 30-39 51 9.1 40-49 69 12.3 50-59 85 15.1 60-69 81 14.4 70-79 116 20.6 80-89 73 13.0 90 9 1.6 未 知 23 4.1 資 料 分 析 本 研 究 收 集 了 自 民 國 八 十 七 年 至 九 十 六 年 八 月 的 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 件 中 不 良 反 應 為 肝 毒 性 相 關 之 案 例, 個 案 基 本 資 料 詳 見 表 一 調 查 期 間 全 國 疑 似 因 藥 物 引 起 肝 毒 性 之 不 良 反 應 通 報 案 件 總 計 562 例 通 報 案 例 依 性 別 分 析, 男 性 計 325 例 (57.8%), 女 性 計 236 例 (42.0%), 男 性 高 於 女 性, 有 一 例 性 別 未 知 發 生 肝 毒 性 不 良 反 應 病 患 的 年 齡 主 要 分 佈 於 40-90 歳, 約 佔 總 通 報 案 例 的 75.4%, 有 23 例 年 齡 未 知 (4.1%) 不 良 反 應 的 特 性 分 析 整 理 於 表 二, 其 中 依 不 良 反 應 的 結 果 分 析 : 有 32 例 為 死 亡, 其 中 一 例 為 病 患 服 用 大 劑 量 acetaminophen 意 圖 自 殺, 雖 送 至 急 診, 並 以 解 毒 劑 acetylcysteine 針 劑 治 療, 之 後 仍 因 肝 衰 竭 死 亡, 相 關 性 評 為 確 定, 另 有 2 案 例 相 關 性 評 為 極 有 可 能, 可 疑 藥 品 均 為 抗 結 核 病 用 藥 (Rifampin + Isoniazid + Pyrazinamide Rifampin + Isoniazid + Ethambutol),14 例 評 為 可 能,7 例 存 疑,1 例 資 料 不 全,2 例 無 法 評 估,5 例 未 評 估 以 不 良 反 應 型 態 來 分 析 : 有 53.4% 為 型 態 A ( 該 藥 物 在 一 般 治 療 劑 量 時, 正 常 的 藥 理 作 用 過 度 增 強 產 生 的 現 象 ),45.4% 為 型 態 B( 該 藥 物 在 一 般 治 療 劑 量 正 常 服 用 時, 產 生 非 已 知 藥 理 作 用 的 其 他 副 作 用 ),1.2% 未 知 不 良 反 應 之 處 置 以 停 藥 (69.6%) 佔 最 大 數, 其 中 停 藥 佔 37.9% 停 藥 且 投 與 解 藥 有 14.1% 停 藥 且 改 變 藥 物 治 療 佔 15.5% 停 藥 改 變 藥 物 治 療 且 投 與 解 藥 則 有 2.1%;1.6% 以 減 輕 劑 量 處 理, 有 2.1% 以 急 救 處 置, 僅 有 1.8% Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 21

表 二 不 良 反 應 特 性 項 目 個 數 百 分 比 (%) 發 生 ADR 的 結 果 死 亡 32 5.7 危 及 生 命 22 3.9 導 致 病 人 住 院 146 26.0 造 成 永 久 性 殘 廢 2 0.4 延 長 病 人 住 院 時 間 51 9.1 需 作 處 置 以 防 永 久 130 23.1 性 傷 害 先 天 性 畸 形 1 0.2 其 他 171 30.4 未 知 7 1.2 型 態 A 300 53.4 B 255 45.4 未 知 7 1.2 藥 物 不 良 反 應 之 處 置 停 藥 213 37.9 停 藥, 並 投 與 解 藥 79 14.1 停 藥 改 變 藥 物 治 療 87 15.5 投 與 解 藥, 並 改 變 藥 12 2.1 物 治 療 未 停 藥, 但 投 與 解 藥 1 0.2 減 輕 藥 物 劑 量 9 1.6 未 處 理, 密 切 觀 察 情 況 10 1.8 急 救 12 2.1 其 他 126 22.4 未 註 明 13 2.3 嚴 重 度 輕 度 82 14.6 中 度 377 67.1 重 度 86 15.3 無 法 評 估 8 1.4 未 知 9 1.6 相 關 性 A. 無 法 評 估 20 3.6 B. 資 料 不 全 5 0.9 C. 存 疑 15 2.7 D. 可 能 215 38.1 E. 極 有 可 能 246 44.0 F. 確 定 11 2.0 G. 不 相 關 3 0.5 未 評 估 47 8.4 未 處 理 但 密 切 觀 察 情 況 依 不 良 反 應 的 嚴 重 度 分 析, 一 半 以 上 的 個 案 為 中 度 ( 需 治 療 導 致 住 院 或 延 長 住 院 時 間 至 少 一 天 )(67.1%), 重 度 ( 導 致 死 亡 危 及 生 命 需 加 護 病 房 治 療 或 需 七 天 以 上 才 能 復 原 造 成 永 久 性 殘 疾 或 先 天 性 畸 形 ) 與 輕 度 ( 無 需 治 療 不 用 解 藥 ) 比 例 相 近 分 別 為 15.3% 及 14.6%,8 例 無 法 評 估,9 例 未 知 22 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

依 可 疑 藥 品 與 不 良 反 應 的 相 關 性 分 析 : 大 部 份 的 案 例 其 相 關 性 為 極 有 可 能, 共 247 例 (44.0%), 可 能 的 有 214 例 (38.1%),11 例 評 為 確 定, 有 15 例 存 疑,20 例 無 法 評 估,5 例 資 料 不 全,3 例 不 相 關, 以 及 47 例 未 評 估 依 可 疑 藥 品 之 藥 理 分 類 分 析 整 理 於 表 三, 以 抗 感 染 用 藥 之 比 例 最 高, 計 334 例 (59.4%), 其 次 為 神 經 系 統 用 藥, 共 88 例 (15.7%), 心 臟 血 管 用 藥 亦 有 案 例 通 報 (6.6%), 荷 爾 蒙 類 藥 物 抗 腫 瘤 藥 物 代 謝 與 營 養 用 藥 免 疫 調 節 用 藥 等 有 少 數 案 例 通 報 通 報 件 數 前 十 名 的 藥 品 中, 抗 結 核 病 製 劑 佔 了 6 名, 包 含 rifampin isoniazid pyrazinamide 的 單 方 及 複 方 製 劑 與 ethambutol, 總 計 222 例 (39.5%), 其 他 用 藥 還 有 phenytoin (5.3%) terbinafine (2.1%) ketoconazole (2.0%) acetaminophen (1.8%)( 詳 見 表 四 ) 討 論 抗 結 核 用 藥 目 前 結 核 病 治 療 的 建 議 用 藥 就 包 含 了 三 個 具 肝 毒 性 的 藥 品 :rifampin isoniazid 以 及 pyrazinamide 在 美 國 及 英 國 統 計 發 現, 服 用 rifampin/isoniazid 的 病 人 中 約 3-4% 有 發 生 肝 毒 性 的 報 告, 5 6 而 本 次 分 析 結 果 主 要 亦 以 rifampin isoniazid 以 及 pyrazinamide 的 肝 毒 性 報 告 佔 多 數, 與 文 獻 記 載 相 符 而 根 據 全 國 藥 物 不 良 反 應 的 分 析 資 料, 肝 毒 性 亦 是 抗 結 核 藥 物 通 報 比 率 最 高 的 不 良 反 應 (45.3%) 7 Rifampin 因 為 與 體 內 膽 色 素 競 爭 進 入 肝 細 胞, 因 此 導 致 病 患 表 三 可 疑 藥 物 藥 理 分 類 分 析 藥 品 分 類 個 數 百 分 比 (%) 抗 感 染 製 劑 334 59.4 神 經 系 統 用 藥 88 15.7 心 血 管 - 腎 臟 用 藥 37 6.6 荷 爾 蒙 類 製 劑 23 4.1 抗 腫 瘤 用 藥 21 3.7 代 謝 營 養 製 劑 14 2.5 免 疫 系 統 用 藥 13 2.3 血 液 系 統 用 藥 8 1.4 未 分 類 藥 品 7 1.2 呼 吸 道 用 藥 6 1.1 胃 腸 道 用 藥 4 0.7 抗 過 敏 抗 組 織 胺 製 劑 2 0.4 牙 科 皮 膚 科 耳 鼻 喉 科 眼 科 用 藥 2 0.4 診 斷 用 藥 1 0.2 未 知 2 0.4 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 23

表 四 通 報 件 數 前 十 名 藥 物 排 名 分 析 藥 物 個 數 個 案 比 例 (%) Rifampin 138 24.6 Isoniazid 79 14.1 Pyrazinamide 75 13.3 Rifampin + Isoniazid + Pyrazinamide ( 複 66 11.7 方 製 劑 ) Ethambutol 54 9.6 Phenytoin 30 5.3 Terbinafine 12 2.1 Ketoconazole 11 2.0 Acetaminophen 10 1.8 Rifampin + Isoniazid ( 複 方 製 10 1.8 劑 ) 出 現 黃 疸 的 症 狀, 大 多 在 2-3 週 內 緩 解 Isoniazid 引 起 的 肝 異 常 主 要 為 AST/ALT 上 升, 大 多 發 生 於 服 藥 後 的 前 2 個 月 內, 通 常 會 自 動 回 復 正 常 Pyrazinamide 的 肝 毒 性 與 使 用 劑 量 有 關, 每 天 每 公 斤 體 重 使 用 60mg 與 20-40mg 的 病 人 群, 其 出 現 肝 毒 性 的 比 率 分 別 為 60% 及 2% 併 用 抗 結 核 用 藥, 特 別 是 rifampin 與 isoniazid, 會 有 較 高 的 比 率 發 生 肝 損 傷 (2.7-10%), 同 時 肝 炎 的 222 例 使 用 抗 結 核 病 藥 物 的 案 例 中, 使 用 複 方 製 劑 或 併 用 治 療 者 佔 大 部 份, 計 173 例, 佔 77.7%, 僅 僅 49 例 為 單 方 治 療, 其 中 rifampin 有 35 例 isoniazid 有 7 例 pyrazinamide 有 4 例 ethambutol 則 有 3 例 分 析 結 果 發 現 疑 似 抗 結 核 用 藥 引 起 肝 毒 性 導 致 死 亡 案 例 計 7 例, 其 中 5 例 使 用 rifampin isoniazid pyrazinamide 的 併 用 或 複 方 製 劑, 有 一 例 除 上 述 三 種 成 份 外 再 加 上 ethambutol, 僅 有 一 例 為 isoniazid 與 rifampin 併 用 死 亡 的 案 例 多 出 現 肝 衰 竭 之 情 形, 僅 一 例 有 慢 性 B 型 肝 炎 之 病 史 除 了 3 個 案 例 因 症 狀 輕 微 未 停 藥, 絕 大 多 數 的 案 例 均 以 停 藥 或 減 輕 藥 物 劑 量 處 置 Phenytoin 除 了 抗 結 核 藥 物 之 外,phenytoin 是 本 次 分 析 中 通 報 案 例 次 多 的 藥 物 Phenytoin 為 一 治 療 癲 癇 的 老 藥, 主 要 用 於 全 身 性 強 直 - 陣 攣 性 (generalized tonic-clonic) 發 作 及 癲 癇 重 積 (status epilepticus) 之 治 療 文 獻 上 記 載 phenytoin 引 起 的 肝 毒 性 24 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

包 括 : 肝 炎 肝 損 壞, 而 phenytoin 的 代 謝 物 arene oxide 則 被 認 為 可 能 與 其 肝 毒 性 有 關 9 Phenytoin 引 起 肝 毒 性 的 症 狀 大 約 出 現 於 服 藥 後 1 到 8 週, 除 了 肝 功 能 指 數 上 昇 黃 疸 等 異 常 之 外, 通 常 還 會 伴 隨 以 下 症 狀, 包 括 : 發 燒 (75%) 紅 疹 (62.5%) 嗜 伊 紅 性 白 血 球 過 多 症 (eosinophilia) (89%), 以 及 白 血 球 增 多 症 (leukocytosis)(100%) 10 此 次 分 析 中, 有 3 例 為 死 亡 案 例, 病 患 於 服 用 phenytoin 後 均 出 現 急 性 肝 臟 衰 竭 之 後 死 亡, 其 中 兩 例 評 為 可 能, 一 例 則 未 評 估, 其 餘 案 例 之 嚴 重 性 為 輕 中 度, 於 停 用 phenytoin 後 症 狀 緩 解 其 中 有 一 例 併 用 valproic acid, 此 藥 品 屬 抗 癲 癇 用 藥, 亦 有 肝 毒 性 相 關 之 報 告, 發 生 率 約 為 11%, 11 另 有 兩 例 則 併 用 抗 黴 菌 製 劑 (fluconazole 及 ketoconazole), 此 類 藥 品 亦 是 容 易 引 起 肝 毒 性 的 藥 物, 因 此 同 時 併 用 數 種 易 導 致 肝 毒 性 之 藥 物 亦 是 評 估 藥 物 引 起 肝 毒 性 時 需 列 入 考 量 的 危 險 因 子 Terbinafine, ketoconazole Terbinafine 和 ketoconazole 皆 屬 於 抗 黴 菌 製 劑 Terbinafine 引 起 的 肝 毒 性 包 括 : 自 體 免 疫 性 肝 炎 (Autoimmune hepatitis) 膽 汁 鬱 積 (Cholestasis) 肝 功 能 指 數 上 昇 黃 疸 肝 衰 竭 等, 而 致 死 性 的 肝 衰 竭 案 例 亦 有 報 告, 且 會 導 致 較 嚴 重 的 肝 疾 患 13 14 Ketoconazole 所 引 起 的 肝 毒 性 主 要 則 以 猛 爆 型 肝 炎 肝 功 能 指 數 上 升 黃 疸 等 來 表 現, 肝 毒 性 的 發 病 時 間 短 則 於 服 藥 後 1-3 週 即 出 現 症 狀, 長 則 可 至 12-15 個 月 後 才 出 現, 停 藥 後 症 狀 通 常 可 回 復 13 值 得 注 意 的 是, 本 次 分 析 中 有 兩 個 案 例 是 因 自 行 服 藥 而 出 現 肝 毒 性, 其 中 一 個 案 因 灰 指 甲 而 自 行 服 用 家 人 的 terbinafine, 之 後 出 現 黃 疸 疲 倦 等 症 狀 而 住 院 治 療, 經 診 斷 為 急 性 肝 炎 ; 另 一 個 案 則 自 行 至 藥 局 購 買 ketoconazole 服 用 以 治 療 其 青 春 痘 (acne vulgaris), 於 服 藥 一 個 月 後 發 生 猛 爆 型 肝 炎 而 死 亡, 相 關 性 存 疑 Acetaminophen Acetaminophen 是 臨 床 上 十 分 普 遍 使 用 的 鎮 痛 解 熱 藥, 屬 於 指 示 用 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 25

藥, 然 而 過 量 使 用 acetaminophen 卻 會 有 致 命 的 危 險 Acetaminophen 的 肝 毒 性 與 服 用 劑 量 有 直 接 的 關 聯 性, 一 般 建 議 劑 量 為 每 天 1-4 公 克, 當 服 用 過 量 時, acetaminophen 之 氧 化 毒 性 代 謝 物 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) 也 會 增 加 在 正 常 情 況 下,NAPQI 可 被 肝 臟 中 的 glutathione 代 謝 掉, 但 過 量 服 用 acetaminophen 後 所 製 造 的 大 量 NAPOI 卻 無 法 完 全 被 代 謝, 進 而 直 接 傷 害 肝 細 胞, 造 成 肝 臟 壞 死 Acetaminophen 中 毒 時 可 以 給 予 解 毒 劑 acetylcysteine 治 療, 建 議 於 服 藥 後 8-10 小 時 內 儘 速 投 與 解 藥, 以 達 較 佳 之 效 用 在 英 國 acetaminophen 是 藥 物 引 起 肝 毒 性 排 名 第 一 的 藥 品, 也 造 成 每 年 200 例 的 死 亡 率, 其 中 也 有 案 例 是 蓄 意 以 acetaminophen 自 殺 15 本 次 分 析 中 有 兩 個 案 例 即 是 服 用 acetaminophen 意 圖 自 殺, 其 中 一 個 案 一 次 吞 服 60 顆 acetaminophen, 雖 經 送 醫 治 療 且 投 與 acetylcysteine 急 救, 但 病 患 仍 因 肝 衰 竭 死 亡, 另 一 個 案 則 吞 服 了 大 約 30-40 顆 的 acetaminophen, 之 後 發 生 急 性 肝 衰 竭, 送 醫 後 亦 投 與 acetylcysteine 解 毒, 但 無 後 續 追 蹤 的 資 料 有 4 個 案 例 則 因 自 行 服 用 過 多 劑 量 而 出 現 肝 毒 性 結 語 藥 物 引 起 肝 臟 異 常 之 臨 床 表 現 從 無 症 狀 的 肝 功 能 指 數 異 常 肝 衰 竭 乃 至 死 亡 皆 有, 然 而 多 數 案 例 於 停 用 可 疑 藥 品 之 後 肝 功 能 多 能 逐 漸 回 復 因 此 若 於 不 良 反 應 發 生 時 甚 或 發 生 之 前 能 即 時 介 入 及 提 供 適 當 處 置, 例 如 : 處 方 易 導 致 肝 毒 性 之 藥 物 於 給 藥 前 先 評 估 病 患 之 肝 臟 功 能 於 服 藥 後 亦 定 期 監 測 肝 指 數, 以 於 肝 功 能 異 常 時 適 時 處 置, 當 可 扼 止 許 多 不 幸 事 件 的 發 生 由 此 次 的 分 析 亦 可 觀 察 到, 國 人 自 行 服 藥 的 習 慣 仍 是 導 致 藥 物 不 良 反 應 發 生 的 原 因 之 一, 因 對 服 用 藥 物 的 不 熟 悉 及 對 本 身 狀 況 的 未 知, 乃 至 服 藥 後 對 身 體 功 能 異 常 的 輕 忽 等 均 是 造 成 不 良 反 應 發 生 的 人 為 因 子 希 望 藉 由 此 次 的 分 析 結 果, 26 Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20

能 呈 現 國 人 服 藥 發 生 肝 毒 性 之 表 現, 也 提 醒 醫 護 同 仁 及 民 眾 對 易 導 致 肝 毒 性 之 藥 物 有 多 一 層 認 識, 以 期 能 更 加 合 理 且 安 全 的 使 用 藥 物 參 考 文 獻 1. Navarro VJ, Senior JR. Current concepts: Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-9. 2. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474-85. 3. Temple RJ. Hepatotoxicity through the years: impact on the FDA. ( http://www.fda.gov/cder/livertox/prese ntations/im1389/tsld002.htm) 4. Dossing M, Sonne 4. Dossing M, Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Safety 1993; 9: 441-9. 5. Snider DE, Long MW, Cross FS, et al. Six months isoniazid and rifampin therapy for pulmonary tuberculosis: report of a USPHS cooperative trial. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 573-9. 6. British Thoracic Association. A controlled trial of six months chemotherapy in pulmonary tuberculosis. First report: results during chemotherapy. Br J Dis Chest 1981; 75: 141-53. 7. 陳 映 容 陳 燕 惠 抗 結 核 藥 物 之 藥 物 不 良 反 應 通 報 現 況 藥 物 安 全 簡 訊 2005; 10: 19-28. 8. Davis M.Hepatic disorders. In: Davies DM, Ferner RE, de GlanvilleH, editors. Davies s textbook of adverse drug reactions. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1998; 275-338. 9. SpeidelBD & Meadow SR: Epilepsy anticonvulsants and congenital malformations. Drug 1974; 8: 354-65. 10. Mullick FG & Ishak KG: Hepatic injury associated with diphenylhydantoin therapy. Am J Clin Pathol 1980; 74: 442-52. 11. Powell-Jackson PR, Tredger JM and Williams R. Hepatotoxicity of sodium valproate: a review. Gut 1984; 25, 673-81. 12. Agarwal K, Manas DM, Hudson M, et al: Terbinafine and fulminant hepatic failure (letter). Drug Safety Newsletter 2007 Dec. Vol.20 27

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