是 否 較 高, 目 前 尚 有 爭 議 在 一 些 富 有 超 聲 引 導 入 侵 技 術 經 驗 的 中 心, 其 羊 膜 腔 穿 刺 與 絨 毛 取 樣 ( 不 論 途 徑 ) 的 風 險 很 可 能 是 相 同 的 圖 1: 胎 兒 頸 後 出 現 皮 下 積 水 ( 感 謝 Univers

1 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 1866 年,Langdon Down 發 現 21 三 體 症 病 者 的 皮 膚 缺 乏 彈 性 及 過 厚, 鼻 細 而 且 面 部 扁 平, 其 後 此 病 症 亦 以 他 命 名 今 天, 借 助 不 斷 進 步 的 超 聲 技 術, 我 們 已 能 夠 在 3 個 月 大 的 胎 兒 觀 察 到 這 些 特 徵 了 21 三 體 症 胎 兒 中, 約 75% 的 胎 兒 的 頸 項 透 明 層 (nuchal translucency, NT) 會 出 現 增 厚, 而 65-70% 的 胎 兒 的 鼻 骨 則 無 法 觀 察 得 到 ( 圖 1 及 圖 2) 染 色 體 異 常 的 診 斷 入 侵 性 診 斷 羊 膜 腔 穿 刺 目 前 只 有 一 項 隨 機 對 照 研 究 檢 查 了 羊 膜 腔 穿 刺 的 流 產 風 險 在 這 項 研 究 中, 共 4,606 名 低 風 險 健 康 婦 女 ( 年 齡 介 乎 25-34 歲 ) 在 孕 14-20 週 被 隨 機 分 配 接 受 羊 膜 腔 穿 刺 或 超 聲 檢 查 (Tabor et al 1986) 接 受 羊 膜 腔 穿 刺 之 孕 婦 的 胎 兒 流 失 率 較 後 者 高 出 1% 研 究 又 指 出, 羊 膜 腔 穿 刺 與 新 生 兒 呼 吸 窘 迫 綜 合 症 及 肺 炎 的 風 險 增 加 有 關 隨 機 研 究 亦 證 明 早 期 羊 膜 腔 穿 刺 (10-14 週 ), 相 比 絨 毛 取 樣 或 中 期 羊 膜 腔 穿 刺, 胎 兒 流 失 率 高 出 2% 馬 蹄 內 翻 足 發 病 率 亦 高 出 1.6% 絨 毛 取 樣 隨 機 研 究 證 明, 在 孕 11-14 週 進 行 經 腹 絨 毛 取 樣, 胎 兒 流 失 率 與 在 中 期 妊 娠 進 行 羊 膜 腔 穿 刺 相 同 致 於 經 陰 道 絨 毛 取 樣 的 胎 兒 流 失 率 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 1

是 否 較 高, 目 前 尚 有 爭 議 在 一 些 富 有 超 聲 引 導 入 侵 技 術 經 驗 的 中 心, 其 羊 膜 腔 穿 刺 與 絨 毛 取 樣 ( 不 論 途 徑 ) 的 風 險 很 可 能 是 相 同 的 圖 1: 胎 兒 頸 後 出 現 皮 下 積 水 ( 感 謝 University of Amsterdam Dr Eva Pajkrt 提 供 圖 片 ) 圖 2:21 三 體 胎 在 12 週 之 聲 像 圖, 顥 示 NT 增 厚 及 缺 乏 鼻 骨 2 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

可 是, 在 10 週 前 進 行 絨 毛 取 樣, 與 胎 兒 患 有 橫 向 截 肢 缺 陷 (transverse limb reduction) 下 頜 過 小 及 舌 頭 過 小 是 相 關 的 因 此, 絨 毛 取 樣 必 須 在 11 週 後 方 可 進 行, 且 須 由 受 過 適 當 訓 練 的 人 員 負 責 入 侵 性 診 斷 胎 兒 染 色 體 異 常 的 診 斷, 需 要 使 用 入 侵 性 測 試 進 行 在 早 期 妊 娠 進 行 絨 毛 取 樣 的 流 產 風 險, 與 在 中 期 妊 娠 進 行 羊 膜 腔 穿 刺 相 同 羊 膜 腔 穿 刺 不 應 在 15 週 前 進 行 絨 毛 取 樣 不 應 在 11 週 前 進 行 入 侵 性 測 試 必 須 由 受 過 適 當 訓 練 及 有 經 驗 的 人 員 進 行 非 入 侵 性 診 斷 孕 婦 血 液 內 的 胎 兒 細 胞 在 過 去 30 年 間, 大 量 的 研 究 致 力 於 透 過 分 離 及 檢 驗 孕 婦 血 液 內 的 胎 兒 細 胞, 發 展 一 種 非 入 侵 性 產 前 診 斷 方 法 在 孕 婦 的 血 液 中, 每 10 3-10 7 個 核 細 胞 只 有 一 個 是 胎 兒 細 胞 透 過 磁 性 活 化 細 胞 分 類 法 (magnetic activated cell sorting, MACS) 及 營 光 活 化 細 胞 分 類 法 (fluorescence activated cell sorting, FACS) 等 技 術, 將 磁 性 標 記 或 營 光 抗 體 貼 於 胎 兒 細 胞 表 面 的 特 異 標 記 上, 胎 兒 細 胞 的 比 率 可 濃 縮 至 1/10-100 縱 使 如 此, 這 比 率 仍 不 足 以 用 作 傳 統 細 胞 遺 傳 學 分 析 (cytogenetic analysis) 然 而, 透 過 利 用 染 色 體 特 異 DNA 探 針 及 營 光 原 位 雜 交 法 (fluorescent in situ hybridization, FISH), 我 們 仍 可 觀 察 母 血 樣 本 中 的 胎 兒 細 胞 有 否 出 現 三 訊 號 核 (three-signal nuclei), 從 而 發 現 可 疑 的 三 體 症 鑒 於 技 術 的 限 制, 母 血 胎 兒 細 胞 的 檢 驗 可 能 適 用 作 產 前 染 色 體 異 常 風 險 評 估, 還 未 能 作 為 非 入 侵 性 產 前 診 斷 然 而, 這 種 技 術 的 敏 感 度 與 血 清 篩 查 相 若, 但 所 費 的 人 力 多, 技 術 也 繁 複, 濃 縮 胎 兒 細 胞 的 技 術 仍 有 待 改 進, 加 上 如 何 發 展 為 自 動 化 系 统 以 便 同 步 分 析 大 量 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 3

樣 本 等 問 題 還 待 解 決 相 比 起 來, 血 清 篩 查 用 於 大 規 模 人 群 篩 查 則 優 勝 很 多 了 孕 婦 血 漿 中 的 游 離 胎 兒 DNA 近 期 的 研 究 重 點 已 轉 移 到 孕 婦 血 漿 中 的 游 離 胎 兒 DNA(cell-free fetal DNA), 以 及 利 用 實 時 定 量 PCR 在 男 胎 妊 娠 中 量 化 母 血 中 胎 兒 DNA 有 關 21 三 體 妊 娠 中 游 離 胎 兒 DNA 的 含 量, 目 前 仍 有 相 矛 盾 的 證 據 : 一 些 研 究 報 導 其 含 量 升 高, 而 另 一 些 則 指 與 染 色 體 正 常 妊 娠 無 異 游 離 胎 兒 DNA 能 否 成 為 21 三 體 症 篩 查 的 另 一 個 母 體 血 清 標 記, 尚 有 待 觀 察 非 入 侵 性 診 斷 檢 驗 孕 婦 血 中 的 胎 兒 細 胞, 可 能 較 適 用 作 產 前 染 色 體 異 常 風 險 評 估, 還 未 能 作 為 非 入 侵 性 產 前 診 斷 有 關 21 三 體 妊 娠 中 游 離 胎 兒 DNA 的 含 量, 目 前 仍 有 相 矛 盾 的 證 據 染 色 體 異 常 的 篩 查 在 21 三 體 症 的 產 前 篩 查 中, 篩 查 陽 性 比 率 (screen positive rate) 與 入 侵 性 測 試 率 (invasive testing rate) 兩 詞 在 臨 牀 應 用 上 是 相 通 的, 因 為 大 部 分 篩 查 測 試 呈 陽 性 的 婦 女 都 會 接 受 入 侵 式 測 試 篩 查 陽 性 比 率 亦 與 假 陽 性 率 (false positive rate) 相 通, 因 為 這 些 婦 女 中, 絕 大 部 分 的 胎 兒 都 是 正 常 的 以 孕 婦 年 齡 作 篩 查 21 三 體 症 的 首 個 篩 查 在 1970 年 代 首 度 推 行, 開 始 時 是 建 基 於 21 三 體 症 與 高 齡 孕 婦 的 相 關 性 上 由 於 羊 膜 腔 穿 刺 有 一 定 的 流 產 風 險, 再 加 上 財 政 開 支 的 考 慮, 並 非 所 有 孕 婦 均 獲 得 產 前 診 斷 的 機 會 因 此, 羊 膜 腔 穿 刺 最 初 只 為 年 過 40 歲 的 婦 女 提 供 當 羊 膜 腔 穿 刺 漸 漸 變 得 普 遍 及 較 安 全 時, 高 危 孕 婦 便 重 新 介 定 義 年 過 35 歲 的 婦 女 在 當 時, 這 個 高 危 組 別 佔 所 有 孕 婦 的 5% 4 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

於 是 在 過 去 的 30 年, 漸 漸 形 成 了 兩 項 刻 板 的 規 條 其 一 是 把 高 危 的 界 線 定 為 35 歲 或 以 上 或 其 等 同 的 風 險 值, 這 於 擁 有 私 家 醫 療 制 度 的 國 家 尤 甚 但 由 於 孕 婦 年 齡 在 大 多 數 已 發 展 國 家 經 已 上 升, 這 項 規 條 令 篩 查 陽 性 比 率 提 升 至 15% 以 上 其 二 是 把 篩 查 陽 性 比 率 或 入 侵 性 測 試 率 設 定 為 5%, 這 於 擁 有 國 家 醫 療 制 度 的 地 方 尤 甚 由 於 那 些 地 方 38 歲 或 以 上 的 孕 婦 約 佔 總 妊 娠 的 5%, 故 入 侵 性 測 試 的 臨 界 年 齡 便 由 35 歲 上 調 至 38 歲 這 類 別 孕 婦 中 的 21 三 體 妊 娠 佔 總 21 三 體 妊 娠 的 30% 中 孕 期 血 清 生 化 篩 查 1980 年 代 後 期 推 出 了 一 種 新 的 篩 查 方 法, 不 單 考 慮 了 孕 婦 年 齡, 還 加 入 了 孕 婦 血 液 中 多 種 胎 兒 及 胎 盤 生 化 物 質 在 計 算 內 在 孕 16 週,21 三 體 妊 娠 的 母 血 清 甲 胎 蛋 白 (α-fetoprotein, AFP) 游 離 雌 三 醇 (unconjugated estriol, ue3) 總 及 游 離 β 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (total and free- human chorionic gonadotropin, hcg) 及 抑 制 素 A (inhibin-a) 的 含 量, 與 正 常 妊 娠 有 足 夠 差 異 若 將 部 分 或 全 部 數 據 結 合, 可 以 用 作 篩 選 高 危 組 別 這 項 篩 查 方 法 較 只 計 算 孕 婦 年 齡 更 有 效, 在 篩 查 陽 性 比 率 為 5% 時, 能 夠 識 別 出 50-70% 的 21 三 體 症 胎 早 孕 期 超 聲 掃 描 及 血 清 生 化 綜 合 篩 查 到 了 1990 年 代, 醫 學 界 首 度 引 進 了 11-13 +6 週 胎 兒 NT 厚 度 配 合 孕 婦 年 齡 的 篩 查 方 法 現 已 證 明, 在 篩 查 陽 性 比 率 設 定 為 5% 時, 這 方 法 能 夠 識 別 約 75% 的 21 三 體 胎 隨 後 還 加 入 了 母 血 清 游 離 β-hcg 及 妊 娠 性 血 漿 蛋 白 -A(pregnancy associated plasma protein A, PAPP-A) 生 化 測 定, 合 併 三 方 面 的 數 據 能 識 別 85-90% 的 21 三 體 胎 此 外, 新 的 生 物 化 學 測 試 方 法 的 發 展, 使 化 驗 結 果 可 在 抽 取 血 液 樣 本 後 30 分 鐘 內 得 出, 令 一 站 式 風 險 評 估 診 所 (one-stop clinics for assessment of risk, OSCAR) 變 得 可 行 ( 圖 3) 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 5

篩 查 : 超 聲 測 試 生 化 測 試 絨 毛 取 樣 輔 導 圖 3: 染 色 體 異 常 的 風 險 評 估, 可 結 合 孕 婦 年 齡 11-13 6 週 超 聲 之 胎 兒 NT 厚 度 及 鼻 骨, 及 孕 婦 血 清 中 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 水 平 等 數 據 計 算 這 項 綜 合 篩 查 可 以 一 站 式 的 形 式 進 行 (onestop clinics for assessment of risk, OSCAR) 經 過 輔 導 後, 孕 婦 可 決 定 是 否 進 行 絨 毛 取 樣 來 作 染 色 體 核 型 分 析 而 絨 毛 取 樣 亦 可 在 與 OSCAR 同 一 次 的 探 訪 中 進 行 此 外, 在 2001 年 醫 學 界 發 現 60-70% 的 21 三 體 胎 的 鼻 骨 (nasal bone, NB) 無 法 在 11-13 +6 週 的 超 聲 掃 描 中 觀 察 到 初 步 結 果 顯 示, 這 項 發 現 能 夠 令 早 孕 期 超 聲 掃 描 及 血 清 生 化 綜 合 篩 查 的 檢 出 率 增 至 超 過 95%( 表 1) 染 色 體 異 常 的 病 者 特 異 風 險 每 個 孕 婦 都 有 懷 染 色 體 異 常 胎 兒 的 風 險 計 算 個 人 風 險 或 病 者 特 異 風 險 (patient-specific risk) 的 方 法, 是 把 其 背 景 或 前 設 風 險 (a priori risk) 乘 以 一 些 標 記 的 似 然 比 (likelihood ratio) 前 設 風 險 取 決 於 孕 婦 年 齡 及 孕 週, 而 標 記 的 似 然 比 則 取 決 於 測 試 該 標 記 所 得 的 測 量 值 : 若 在 染 色 體 異 常 胎 兒 中 有 X% 胎 兒 合 乎 某 測 量 值, 而 在 正 常 胎 兒 中 有 Y% 合 乎 該 測 量 值, 則 似 然 比 是 X 除 以 Y 6 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

表 1: 在 假 陽 性 率 為 5% 時, 以 不 同 方 法 篩 查 21 三 體 症 的 檢 出 率 的 比 較 在 產 前 篩 查 中, 篩 查 陽 性 比 率 與 入 侵 性 測 試 率 相 通, 因 為 大 部 分 篩 查 測 試 呈 陽 性 的 婦 女 都 會 接 受 入 侵 性 測 試 篩 查 陽 性 比 率 亦 與 假 陽 性 率 相 通, 因 為 這 些 胎 兒 中 絕 大 部 分 都 是 正 常 的 篩 查 方 法 檢 出 率 (%) MA 30 MA 加 15-18 週 母 親 血 清 生 化 測 試 50-70 MA 加 11-13 +6 週 胎 兒 NT 70-80 MA 加 11-13 +6 週 胎 兒 NT 及 母 親 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 85-90 MA 加 11-13 +6 週 胎 兒 NT 及 胎 兒 NB 90 MA 加 11-13 +6 週 胎 兒 NT 及 NB 及 母 親 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A (MA: 孕 婦 年 齡 ;NT: 頸 項 透 明 層 ;NB: 鼻 骨 ;hcg: 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 ; PAPP-A: 妊 娠 性 血 漿 蛋 白 -A 每 次 進 行 測 試 後, 都 可 將 前 設 風 險 乘 以 該 測 試 的 似 然 比, 而 所 得 的 數 值 則 會 成 為 下 一 項 測 試 的 前 設 風 險 值, 如 此 類 推 (Snijders 與 Nicolaides 1996) 這 個 序 貫 (sequential) 篩 查 步 驟, 前 設 是 不 同 測 試 間 互 相 獨 立 否 則, 便 需 使 用 一 些 牽 涉 到 多 變 量 統 計 的 方 法 計 算 合 併 似 然 比 透 過 推 行 OSCAR, 序 貫 篩 查 的 所 有 步 驟 都 能 夠 在 約 孕 12 週 時, 在 同 一 次 診 所 探 訪 中 進 行, 以 決 定 病 者 特 異 風 險 95 序 貫 篩 查 每 個 婦 女 都 有 懷 有 染 色 體 異 常 胎 兒 的 風 險 背 景 或 前 設 風 險 視 乎 孕 婦 年 齡 及 孕 週 而 定 個 人 的 病 者 特 異 風 險 的 計 算, 是 將 前 設 風 險 乘 以 一 些 標 記 的 似 然 比 而 得 出 的 ; 似 然 比 取 決 於 懷 孕 期 間 進 行 的 篩 查 測 試 結 果 每 次 進 行 測 試 後, 將 前 設 風 險 乘 以 該 測 試 的 似 然 比, 可 計 算 新 的 風 險 值 作 為 下 一 項 測 試 的 前 設 風 險 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 7

孕 婦 年 齡 及 孕 週 多 種 染 色 體 異 常 的 風 險 都 會 隨 孕 婦 年 齡 上 升 ( 圖 4) 此 外, 由 於 染 色 體 異 常 胎 兒 的 宮 內 死 亡 率 較 正 常 胎 兒 高, 因 此 風 險 會 隨 著 孕 週 下 降 ( 圖 5) 圖 4: 多 種 染 色 體 異 常 的 風 險 與 孕 婦 年 齡 的 關 係 圖 5: 孕 週 與 多 種 染 色 體 異 常 的 風 險 值 的 關 係 每 條 線 均 代 表 相 對 孕 10 週 時 的 風 險 值 8 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

過 往,21 三 體 嬰 的 孕 婦 年 齡 特 異 風 險 值 (maternal age -specific risk) 的 估 計, 都 是 基 於 一 些 出 生 统 計 調 查 而 得 出 (Hecht 與 Hook 1994), 那 時 產 前 診 斷 還 未 引 進 在 臨 牀 應 用 及 至 近 15 年, 由 於 在 不 同 妊 娠 階 段 引 進 了 不 同 型 式 的 篩 查, 在 計 算 前 設 風 險 值 時, 有 必 要 確 立 對 孕 婦 年 齡 及 孕 週 的 特 異 風 險 值 (maternal age and gestational age-specific risk)(snijders 等 1995, 1999) 透 過 比 較 21 三 體 的 出 生 率 中 孕 期 羊 膜 腔 穿 刺 及 早 孕 期 絨 毛 取 樣 的 檢 出 率, 可 以 推 算 出 不 同 孕 婦 年 齡 及 孕 週 的 特 異 風 險 值, 亦 可 推 算 出, 在 12 週 至 40 週 間 的 21 三 體 胎 的 宮 內 自 然 死 亡 率 約 為 30%, 而 在 16 週 至 40 週 間 則 約 為 20% 類 似 的 方 法, 亦 可 用 於 估 算 其 他 染 色 體 異 常 的 風 險 上 13 三 體 症 和 18 三 體 症 的 風 險 隨 孕 婦 年 齡 上 升 隨 孕 週 下 降 ; 他 們 在 12 週 至 40 週 的 宮 內 自 然 死 亡 率 均 約 80%( 表 2) 特 納 氏 綜 合 症 (Turner syndrome) 通 常 是 由 於 父 親 X 染 色 體 的 喪 失 所 引 致, 因 此 45,X 胚 胎 的 受 孕 率 亦 有 別 於 其 他 三 體 症, 與 孕 婦 年 齡 無 關 它 的 發 生 率 於 12 週 時 為 1/1500 20 週 時 為 1/3000 40 週 時 則 為 1/4000 孕 婦 年 齡 對 其 他 性 染 色 體 異 常 (47,XXX, 47,XXY 及 47,XYY) 沒 有 顯 著 影 響, 宮 內 死 亡 率 並 不 較 染 色 體 正 常 的 胎 兒 高, 故 總 發 生 率 ( 約 為 1/500) 不 會 隨 孕 週 下 降 多 倍 體 (polypoidy) 影 響 約 2% 的 胚 胎, 但 由 於 死 亡 率 甚 高, 在 出 生 嬰 兒 中 非 常 罕 見 其 發 生 率 在 12 及 20 週 分 別 約 為 1/2000 及 1/250 000 孕 婦 年 齡 及 孕 週 與 懷 有 染 色 體 異 常 胎 的 風 險 的 關 係 三 體 症 的 風 險 隨 孕 婦 年 齡 上 升 特 納 氏 綜 合 症 與 多 倍 體 的 風 險 不 受 孕 婦 年 齡 影 響 妊 娠 期 越 早, 染 色 體 異 常 的 風 險 越 大 21 三 體 症 在 12 週 ( 在 進 行 NT 厚 度 篩 查 時 ) 至 40 週 間 的 胎 兒 死 亡 率 約 為 30%, 而 在 16 週 ( 在 進 行 中 孕 期 母 體 血 清 生 化 測 試 時 ) 至 40 週 間 則 約 為 20% 18 三 體 13 三 體 及 特 納 氏 綜 合 症 在 12 週 至 40 週 間 的 胎 兒 死 亡 率 約 為 80% 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 9

表 2: 在 21 三 體 18 三 體 及 13 三 體 症 中, 與 孕 婦 年 齡 及 孕 週 相 關 的 估 計 風 險 值 (1/ 表 中 數 目 ) 孕 婦 年 齡 21 三 體 18 三 體 ( 歲 ) 20 25 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 12 1068 946 626 543 461 383 312 249 196 152 11 89 68 51 38 孕 週 16 1200 1062 703 610 518 430 350 280 220 171 131 100 76 57 43 20 1295 1147 759 658 559 464 378 302 238 185 142 108 82 62 46 40 1527 1352 895 776 659 547 446 356 280 218 167 128 97 73 55 12 2484 2200 1465 1263 1072 891 725 58 456 354 272 208 157 118 89 孕 週 16 3590 3179 2103 1825 1549 1287 1047 837 659 512 393 300 227 171 128 20 4897 4336 2869 2490 2114 1755 1429 1142 899 698 537 409 310 233 175 40 18013 15951 10554 9160 7775 6458 5256 4202 3307 2569 1974 1505 1139 858 644 12 7826 6930 4585 3980 337 2806 284 1826 1437 1116 858 654 495 373 280 16 11042 978 6470 5615 4766 3959 3222 2576 2027 1575 1210 922 698 526 395 13 三 體 孕 週 20 14656 12978 8587 7453 6326 5254 4277 3419 2691 2090 1606 1224 927 698 524 40 42423 37567 24856 21573 18311 15209 12380 9876 7788 6050 4650 3544 2683 2020 1516 10 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

以 往 胎 兒 染 色 體 異 常 妊 娠 史 曾 懷 21 三 體 妊 娠 的 婦 女, 其 後 妊 娠 的 21 三 體 復 發 風 險, 較 於 測 試 時 同 齡 及 同 孕 週 的 婦 女 的 風 險 高 出 0.75% 例 如, 一 名 曾 懷 有 21 三 體 嬰 的 35 歲 婦 女, 在 懷 孕 第 12 週 時 的 風 險 便 由 1/249(0.40%) 增 加 至 1/87(1.15%); 而 有 同 樣 病 歷 的 25 歲 婦 女, 風 險 便 由 原 來 的 1/946(0.106%) 上 升 至 1/117(0.856%) 導 致 風 險 上 升 的 機 制, 可 能 是 由 於 曾 有 三 體 症 妊 娠 的 伴 侶 中, 有 一 小 部 分 ( 少 於 5%) 有 親 本 嵌 合 體 (parental mosaicism) 或 某 種 基 因 缺 損, 影 響 正 常 的 染 色 體 分 離 過 程, 而 令 復 發 風 險 大 大 增 加 在 大 多 數 的 伴 侶 中 ( 超 過 95%), 復 發 的 風 險 實 際 上 沒 有 上 升 目 前 證 據 顯 示, 復 發 模 式 都 具 染 色 體 特 異 性, 因 此, 在 大 部 份 的 復 發 個 案 中, 親 本 嵌 合 體 是 可 能 的 機 制 染 色 體 異 常 復 發 在 曾 懷 有 三 體 症 胎 兒 或 子 女 的 婦 女 中, 其 後 懷 孕 復 發 的 風 險 較 其 前 設 風 險 高 0.75% 復 發 模 式 具 染 色 體 特 異 性 胎 兒 頸 項 透 明 層 在 正 常 情 形 下, 胎 兒 NT 厚 度 隨 孕 週 ( 頭 臀 長, crown-rump length) 增 加 在 不 同 長 度 的 頭 臀 長 下 所 量 度 的 每 個 NT 厚 度 值, 都 代 表 一 個 不 同 的 似 然 比, 可 將 之 乘 以 孕 婦 年 齡 及 孕 週 相 關 的 前 設 風 險, 以 計 算 一 個 新 的 風 險 值 NT 越 厚, 似 然 比 越 大, 新 風 險 值 亦 因 此 越 高 相 反,NT 厚 度 越 小, 似 然 比 則 越 小, 而 新 風 險 值 亦 因 此 而 越 低 ( 圖 6) 鼻 骨 及 其 他 早 孕 期 超 聲 標 記 在 21 三 體 胎 兒 中, 有 60-70% 在 11-13 +6 週 超 聲 中 無 法 觀 察 到 鼻 骨, 在 染 色 體 正 常 胎 兒 中 則 有 2% 靜 脈 導 管 血 流 速 波 (flow velocity waveform from ductus venosus) 異 常, 可 於 80% 的 21 三 體 胎 及 5% 的 染 色 體 正 常 胎 中 觀 察 到 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 11

同 樣 地, 與 染 色 體 正 常 胎 兒 比 較, 其 他 超 聲 標 記 例 如 臍 膨 出 (exomphalos) 巨 大 膀 胱 症 (megacystis) 及 單 臍 動 脈 的 發 生 率 在 某 些 染 色 體 異 常 胎 兒 中 較 高 這 些 超 聲 標 記, 各 自 都 有 一 個 相 關 的 似 然 比, 可 用 作 與 前 設 風 險 相 乘, 計 算 新 風 險 值 圖 6: 在 孕 12 週 時, 孕 婦 年 齡 和 胎 兒 NT 厚 度 與 21 三 體 症 的 風 險 值 的 關 係 早 孕 期 母 體 血 清 生 化 測 試 在 正 常 情 況 下, 母 體 血 液 中 的 游 離 β-hcg 水 平 會 隨 孕 週 下 降, PAPP-A 水 平 則 上 升 在 21 三 體 妊 娠 中, 游 離 β-hcg 水 平 比 正 常 妊 娠 高,PAPP-A 水 平 則 較 低 在 某 孕 週 的 每 個 β-hcg 及 PAPP-A 水 平, 都 代 表 了 一 個 似 然 比, 可 將 之 與 前 設 風 險 相 乘, 以 計 算 新 風 險 值 游 離 β-hcg 水 平 越 高 PAPP-A 越 低, 則 21 三 體 的 風 險 越 高 ( 圖 7) 12 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

圖 7: 在 孕 12 週 時, 母 體 血 清 游 離 β-hcg( 左 ) PAPP-A ( 右 ) 及 孕 婦 年 齡 與 21 三 體 症 的 風 險 值 的 關 係 頸 項 透 明 層 厚 度 頸 部 水 囊 瘤 頸 水 腫 及 頸 項 透 明 層 在 早 孕 期, 不 論 頸 後 皮 下 的 積 水 帶 有 否 隔 壁 是 否 局 限 於 頸 部, 均 一 律 使 用 透 明 層 (translucency) 一 詞 到 了 中 孕 期, 透 明 層 通 常 會 消 退, 但 在 少 部 分 個 案 中, 會 變 為 頸 水 腫 或 水 囊 瘤 頸 項 透 明 層 (nuchal translucency;nt) 增 厚 與 21 三 體 特 納 氏 綜 合 症 及 其 他 染 色 體 異 常 以 及 多 種 畸 胎 及 遺 傳 綜 合 症 有 關, 但 NT 的 形 態 則 不 重 要 此 外, 唯 有 客 觀 的 量 度 結 果 而 非 主 觀 的 形 態 才 可 被 標 準 化 及 審 核 在 妊 娠 中 期 及 晚 期, 胎 兒 頸 後 出 現 的 異 常 積 水 可 分 為 兩 類 : 水 囊 瘤 (cystic hygromas) 和 頸 水 腫 (nuchal edema) 在 出 現 水 囊 瘤 的 胎 兒 中, 有 75% 屬 染 色 體 異 常 ; 當 中 約 95% 的 異 常 個 案 屬 特 納 氏 綜 合 症 頸 水 腫 有 多 種 成 因, 其 中 約 三 分 一 為 胎 兒 染 色 體 異 常, 而 當 中 約 75% 的 異 常 個 案 屬 21 三 體 症 或 18 三 體 症 其 他 成 因 包 括 胎 兒 心 血 管 及 肺 畸 形 骨 骼 發 育 異 常 先 天 性 感 染 代 謝 及 血 液 失 調 等 因 此, 出 現 頸 水 腫 而 染 色 體 正 常 的 胎 兒 之 預 後 可 能 不 佳 ( 參 第 三 章 ) 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 13

頸 項 透 明 層 定 義 頸 項 透 明 層 是 指 在 早 孕 期 利 用 超 聲 觀 察 到 於 胎 兒 頸 後 的 皮 下 積 水 不 論 頸 後 皮 下 的 積 水 有 否 隔 壁 是 否 局 限 於 頸 部, 均 一 律 使 用 透 明 層 一 詞 染 色 體 及 其 他 病 變 與 NT 的 厚 度 而 非 形 態 相 關 到 了 中 孕 期, 透 明 層 通 常 會 消 退, 但 在 少 部 分 個 案 中, 會 變 為 頸 水 腫 或 水 囊 瘤 頸 項 透 明 層 的 測 量 準 確 測 量 NT 的 能 力, 決 定 於 有 否 接 受 適 當 的 訓 練 及 謹 遵 標 準 技 巧, 以 達 致 不 同 聲 像 圖 師 間 一 致 的 量 度 結 果 孕 週 與 頭 臀 長 量 度 胎 兒 NT 厚 度 的 最 佳 孕 期 為 11 週 至 13 週 6 天 間 頭 臀 長 應 不 小 於 45 mm, 及 不 大 於 84 mm 選 擇 11 週 作 為 最 早 量 度 NT 的 時 間 的 原 因 有 二 第 一 篩 查 需 有 診 斷 測 試 跟 進, 但 11 週 前 進 行 絨 毛 取 樣 與 橫 向 截 肢 缺 陷 有 關 第 二 很 多 嚴 重 畸 形 都 不 易 在 11 週 前 利 用 掃 描 診 斷 或 排 除 例 如 顱 蓋 缺 失 (acrania) 及 無 腦 兒 (anencephaly), 由 於 11 週 前 超 聲 無 法 可 靠 地 評 估 胎 兒 頭 顱 的 骨 化, 其 診 斷 便 有 困 難 心 臟 四 個 室 房 及 主 動 脈 亦 只 可 在 10 週 後 觀 察 得 到 在 8 至 10 週, 所 有 胎 兒 都 會 出 現 中 腸 疝 ( 可 觀 察 到 臍 帶 底 部 出 現 高 回 聲 帶 (hyperechogenic mass)), 因 此 在 這 時 期 診 斷 臍 膨 出 並 不 可 靠 此 外, 在 10 週 時, 只 有 在 50% 的 胎 兒 中 可 觀 察 到 膀 胱, 至 11 週 時 有 80%,12 週 則 可 達 至 100% 以 13 週 6 天 作 為 上 限 的 原 因 有 三 第 一 這 可 供 問 題 胎 兒 的 母 親 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 選 擇 中 止 妊 娠 第 二 染 色 體 異 常 的 胎 兒 出 現 異 常 頸 積 水 在 14 至 18 週 間 的 發 生 率 較 14 週 前 低 第 三 在 10 至 13 週 量 度 NT 的 成 功 率 為 98-100%, 至 14 週 時, 由 於 胎 兒 會 轉 動 姿 態, 增 加 量 度 的 難 度, 成 功 率 下 降 至 90% 14 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

影 像 及 測 度 在 量 度 胎 兒 NT 時, 所 使 用 的 超 聲 儀 器 必 須 具 備 高 解 析 度 影 像 迴 轉 功 能 及 能 提 供 準 確 至 0.1 毫 米 量 度 的 游 標 尺 經 腹 超 聲 檢 查 可 成 功 量 度 95% 胎 兒 的 NT; 其 餘 的 則 需 進 行 經 陰 道 超 聲 經 腹 與 經 陰 道 掃 描 的 結 果 相 近 在 量 度 NT 時, 應 將 影 像 盡 可 能 放 至 最 大, 使 影 像 只 包 括 胎 兒 頭 部 及 上 胸 ( 圖 8a), 及 令 游 標 尺 的 輕 微 移 動 只 會 改 變 量 度 結 果 0.1 mm 在 進 行 影 像 放 大 時 ( 不 論 是 定 格 前 或 後 ), 必 須 將 補 償 功 能 調 低, 這 能 避 免 誤 將 游 標 尺 放 在 線 條 模 糊 的 邊 界, 而 低 估 了 NT 厚 度 與 量 度 胎 兒 頭 臀 長 時 一 樣, 量 度 NT 應 先 取 得 良 好 的 胎 兒 中 矢 切 面 圖 並 在 胎 兒 在 自 然 姿 勢 下 進 行 若 胎 兒 頸 部 過 度 伸 展, 可 令 量 度 高 估 0.6 mm; 頸 部 屈 曲 則 可 令 量 度 低 估 0.4 mm 由 於 在 這 妊 娠 期, 胎 兒 的 皮 膚 與 羊 膜 在 聲 像 圖 中 均 顯 示 為 一 層 薄 膜 ( 圖 8a), 因 此 必 須 小 心 分 辨 兩 者 方 法 是 可 待 胎 兒 因 自 然 活 動 而 遠 離 羊 膜 時 拍 攝 聲 像 圖, 或 可 請 孕 婦 嘗 試 咳 嗽 及 / 或 輕 拍 孕 婦 腹 部, 令 胎 兒 彈 離 羊 膜 應 在 皮 膚 與 頸 椎 上 的 軟 組 織 之 間 距 離 最 闊 的 透 明 地 帶 量 度 ( 圖 8e) 游 標 尺 應 放 在 定 義 NT 厚 度 的 界 線 上 橫 標 尺 不 應 放 於 頸 部 積 水 上, 而 應 放 置 在 白 線 的 邊 界, 直 至 兩 者 融 合 而 橫 標 尺 不 易 被 察 看 到 在 掃 描 時, 應 量 度 多 於 一 次, 並 記 錄 多 次 量 度 中 所 得 的 最 大 數 值 在 5-10% 的 個 案 中, 胎 兒 頸 部 會 被 臍 帶 圍 繞, 令 NT 的 量 度 結 果 偏 高 在 這 些 情 況 下, 臍 帶 上 與 臍 帶 下 的 NT 厚 度 會 不 同 在 計 算 風 險 時, 取 兩 個 數 值 的 均 值 會 較 為 恰 當 ( 圖 8f) 種 族 產 次 或 孕 次 吸 煙 糖 尿 控 制 透 過 輔 助 生 育 技 術 而 受 孕 妊 娠 初 期 出 血 或 胎 兒 性 別 等, 對 NT 的 量 度 並 無 臨 床 相 關 的 影 響 在 95% 的 個 案 中, 胎 兒 NT 量 度 的 觀 察 者 自 身 和 觀 察 者 間 誤 差 小 於 0.5 mm 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 15

圖 8: 孕 12 週 之 胎 兒 聲 像 圖 全 部 六 張 圖 片 都 取 得 了 良 好 的 胎 兒 中 矢 切 面 圖 圖 (a) 由 於 只 顯 示 了 胎 兒 頭 部 及 上 胸, 而 且 可 見 一 層 與 羊 膜 分 隔 開 的 薄 透 明 層, 因 此 適 合 用 作 量 度 NT 圖 (b) 中, 影 像 放 大 不 足, 不 能 準 確 量 度 NT 圖 (c) 中 胎 兒 的 頸 部 過 度 伸 展, 在 圖 (d) 中 則 過 度 屈 曲 在 圖 (e) 中, 應 量 度 NT 的 最 大 厚 度 而 在 圖 (f) 中, 由 於 頸 部 被 臍 帶 圍 繞, 應 量 度 臍 帶 上 及 臍 帶 下 兩 段 的 NT, 然 後 以 兩 者 的 平 均 值 用 作 計 算 風 險 16 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

與 正 常 值 之 偏 差 程 度 胎 兒 NT 正 常 厚 度 隨 頭 臀 長 ( 或 孕 週 ) 增 加, 因 此 在 決 定 透 明 層 是 否 過 厚 時, 必 須 考 慮 量 度 時 的 孕 週 在 一 項 納 入 96,127 名 孕 婦 的 研 究 中, 在 頭 臀 長 為 45 mm 時, 中 位 及 95th 百 分 位 數 分 別 為 1.2 及 2.1 mm; 而 在 頭 臀 長 為 84 mm 時, 相 應 的 數 字 為 1.9 及 2.7 mm (Snijders et al 1998) 在 篩 查 染 色 體 異 常 時, 病 者 特 異 風 險 的 計 算, 是 透 過 將 孕 婦 年 齡 及 孕 週 相 關 的 前 設 風 險, 與 似 然 比 相 乘 而 得 出 的 而 似 然 比 的 高 低, 則 取 決 於 胎 兒 NT 厚 度 與 基 於 相 同 頭 臀 長 的 預 期 中 位 數 的 偏 差 程 度, 以 Delta-NT 代 表 ( 單 位 為 mm) 例 如, 某 胎 兒 的 頭 臀 長 及 NT 厚 度 分 別 為 45mm 及 2mm, 由 於 在 頭 臀 長 為 45mm 時 正 常 NT 中 位 數 是 1.2mm, 故 Delta-NT 為 2-1.2 = 0.8mm( 圖 9-11) 利 用 NT 厚 度 作 篩 查 時,Delta-NT 能 提 供 準 確 的 病 者 特 異 風 險 (Spencer et al 2003a) 相 反, 經 常 應 用 在 血 清 生 化 篩 查 的 中 值 倍 數 方 法 (multiple of the median, MoM) 在 此 較 不 適 用, 因 為 支 持 這 個 方 法 的 三 項 基 本 假 設 都 不 成 立 : 第 一 在 正 常 人 群 中,NT 的 中 值 倍 數 及 log 10 ( NT MoM ) 並 非 常 態 分 佈 ; 第 二 標 準 誤 差 (standard derviation) 會 隨 懷 孕 期 轉 變 ; 第 三 21 三 體 妊 娠 的 NT MoM 中 位 數 並 非 與 正 常 妊 娠 的 中 位 數 成 固 定 比 例 在 11 週 使 用 中 值 倍 數, 會 高 估 了 病 者 的 三 體 症 風 險, 在 13 週 則 會 低 估 了 風 險 圖 9: 在 326 個 21 三 體 胎 中 量 度 的 NT 厚 度, 標 繪 於 頭 臀 長 之 正 常 值 範 圍 (95th 及 5th 百 分 位 數 ) 表 上 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 17

圖 10:Delta-NT 的 分 佈 圖, 顯 示 326 個 21 三 體 胎 ( 白 線 ) 的 NT 偏 離 染 色 體 正 常 胎 兒 ( 黑 線 ) 的 程 度 圖 11:Delta-NT 及 其 相 關 之 21 三 體 似 然 比 18 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

頸 項 透 明 層 測 量 應 於 11-13 +6 週 胎 兒 頭 臀 長 為 45-84 mm 時 進 行 應 取 得 胎 兒 的 正 中 矢 切 面 圖, 並 在 胎 兒 自 然 姿 勢 時 量 度 NT 應 經 常 將 影 像 放 至 最 大, 使 影 像 只 顯 示 胎 兒 頭 部 及 上 胸, 及 令 游 標 尺 的 輕 微 移 動 只 會 改 變 量 度 結 果 0.1 mm 應 在 皮 膚 與 頸 椎 上 的 軟 組 織 之 間 距 離 最 闊 的 透 明 地 帶 量 度 小 心 分 辨 胎 兒 皮 膚 及 羊 膜 游 標 尺 應 放 在 定 義 NT 厚 度 的 界 線 上 橫 標 尺 不 應 放 於 頸 部 積 水 上, 而 應 放 置 在 白 線 的 邊 界, 直 至 兩 者 融 合 而 橫 標 尺 不 易 被 察 看 到 在 掃 描 時, 應 量 度 多 於 一 次, 並 記 錄 量 度 所 得 的 最 大 數 值 測 量 頸 項 透 明 層 的 培 訓 及 品 質 檢 定 聲 像 圖 師 的 適 當 訓 練, 及 對 NT 量 度 標 準 技 巧 的 遵 從, 是 良 好 臨 床 應 用 必 需 的 先 決 條 件 此 外, 篩 查 計 劃 的 成 功, 有 賴 一 套 定 期 及 持 續 評 審 NT 量 度 水 準 的 機 制 對 胎 兒 掃 描 有 經 驗 的 聲 像 圖 師, 都 巳 具 備 了 準 確 測 量 頭 臀 長 及 取 得 合 適 胎 兒 脊 椎 中 矢 切 面 圖 的 能 力, 對 他 們 而 言, 應 能 輕 易 在 數 小 時 內 掌 握 量 度 NT 的 基 本 技 巧 然 而, 量 度 NT 及 取 得 具 可 重 複 性 結 果 的 能 力, 亦 隨 經 驗 累 積 而 增 長 通 常 經 過 80 次 經 腹 掃 描 及 100 次 經 陰 道 掃 描 練 習 後, 可 達 到 良 好 的 成 果 經 過 初 部 的 學 習 階 段, 並 檢 討 有 關 量 度 結 果 的 分 佈 及 聲 像 圖 品 質 過 後, 測 量 的 誤 差 便 會 減 小 一 些 研 究 顯 示, 持 續 評 審 影 像 及 NT 量 度 分 佈, 對 評 估 篩 查 中 心 / 單 位 的 質 素 是 不 可 或 缺 的, 亦 有 助 識 別 偏 離 平 均 表 現 的 個 別 聲 像 圖 師 英 國 註 冊 慈 善 團 體 胎 兒 醫 學 基 金 會 (Fetal Medicine Foundation, FMF) 經 已 成 立 一 套 培 訓 及 品 質 檢 定 的 程 序, 以 便 適 當 地 將 NT 篩 查 引 入 臨 床 應 用 培 訓 包 括 (1) 理 論 課 (2) 如 何 取 得 適 當 聲 像 圖 並 正 確 量 度 NT 的 實 習 指 導 及 (3) 定 期 及 持 續 評 審, 包 括 審 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 19

圖 12: 胎 兒 NT 厚 度 的 分 佈 在 圖 (a) 中 分 佈 良 好, 圖 (b) 的 量 度 偏 低, 而 圖 (c) 的 量 度 則 偏 高 20 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

核 胎 兒 NT 量 度 的 分 佈 ( 圖 12), 及 抽 聲 像 圖 師 所 拍 攝 的 聲 像 圖 樣 本 頸 項 透 明 層 培 訓 及 品 質 檢 定 聲 像 圖 師 的 適 當 訓 練, 及 對 NT 量 度 標 準 技 巧 的 遵 從, 是 良 好 臨 床 常 規 必 需 的 先 決 條 件 篩 查 計 劃 的 成 功, 需 要 一 套 定 期 審 核 結 果 及 持 續 評 定 影 像 品 質 的 系 統 培 訓 基 於 (1) 理 論 課 (2) 如 何 取 得 合 適 影 像 並 正 確 量 度 NT 的 實 習 指 導 及 (3) 聲 像 圖 評 審 持 續 的 品 質 檢 定 基 於 評 估 胎 兒 NT 量 度 的 分 佈, 及 抽 查 每 個 參 與 篩 查 的 聲 像 圖 師 所 拍 攝 的 影 像 樣 本 頸 項 透 明 層 厚 度 及 染 色 體 異 常 風 險 在 1992 年 的 一 項 研 究 中, 研 究 員 在 進 行 絨 毛 取 樣 以 作 胎 兒 核 型 分 析 前, 先 量 度 了 胎 兒 NT 厚 度 研 究 發 現, 在 大 部 分 有 染 色 體 異 常 胎 兒 中, 其 NT 出 現 增 厚 現 象 (Nicolaides et al 1992) 這 個 相 關 性 在 後 來 的 數 項 研 究 中 得 到 了 證 實 合 併 了 17 項 研 究 資 料, 發 現 共 1,690 名 NT 異 常 增 厚 的 個 案 中, 其 染 色 體 異 常 的 發 生 率 為 29% (Nicolaides 2004) 但 由 於 不 同 研 究 中 孕 婦 年 齡 分 佈 有 差 異, 及 採 用 NT 異 常 的 定 義 不 同 ( 由 2mm 至 10mm), 因 此 不 同 研 究 間 的 染 色 體 異 常 發 生 率 差 異 甚 大 ( 由 11% 至 88% 不 等 ) 到 了 1990 年 代 中 期, 數 項 研 究 進 一 步 證 明 了 三 點 : 第 一 在 正 常 妊 娠 中, 胎 兒 NT 隨 孕 週 增 厚 第 二 在 21 三 體 及 其 他 嚴 重 染 色 體 異 常 胎 兒 中,NT 出 現 增 厚 第 三 三 體 症 的 風 險, 可 以 透 過 將 孕 婦 年 齡 與 孕 週 相 關 的 前 設 風 險 乘 以 似 然 比 計 算 得 出, 而 這 個 似 然 比 取 決 於 胎 兒 NT 厚 度 與 相 同 頭 臀 長 的 預 期 正 中 位 數 的 偏 差 程 度 (Delta-NT;Nicolaides et al 1994, Pandya et al 1995) 據 估 計, 在 孕 婦 年 齡 平 均 為 28 歲 的 懷 孕 人 群 中, 若 以 1/300 的 風 險 值 作 為 21 三 體 胎 篩 查 的 臨 界 值, 則 假 陽 性 率 為 5%, 檢 出 率 約 80% 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 21

頸 項 透 明 層 計 算 病 者 特 異 風 險 三 體 症 的 風 險, 是 透 過 將 孕 婦 年 齡 與 孕 週 相 關 前 設 風 險, 乘 以 NT 的 似 然 比 計 算 得 出 的 NT 的 似 然 比, 取 決 於 胎 兒 NT 厚 度 與 相 同 頭 臀 長 的 預 期 正 中 位 數 的 偏 差 程 度 (Delta-NT) 常 規 頸 項 透 明 層 篩 查 之 實 行 其 後, 一 些 前 瞻 性 國 際 研 究 調 查 利 用 NT 作 常 規 篩 查 的 實 行 (Nicolaides 2004), 部 分 研 究 採 用 了 固 定 的 胎 兒 NT 臨 界 值 部 分 則 採 用 合 併 孕 婦 年 齡 及 胎 兒 Delta-NT 計 算 的 風 險 值, 作 為 篩 查 陽 性 組 的 定 義 這 些 研 究 的 重 要 發 現 如 下 : 首 先, 量 度 胎 兒 NT 的 成 功 率 超 過 99% 其 次, 由 於 受 試 人 群 的 年 齡 分 佈 不 同, 及 採 用 了 不 同 的 胎 兒 NT 或 風 險 值 為 臨 界 值, 研 究 互 相 之 間 無 可 避 免 地 出 現 假 陽 性 率 及 檢 出 率 的 差 異 最 後, 在 納 入 超 過 200,000 名 孕 婦 包 括 超 過 900 個 21 三 體 胎 的 合 併 數 據 中, 若 假 陽 性 率 為 5%, 胎 兒 NT 可 篩 查 出 超 過 75% 有 21 三 體 及 其 他 嚴 重 染 色 體 異 常 的 胎 兒 ; 而 當 假 陽 性 率 為 1% 時, 檢 出 率 為 60%(Nicolaides 2004) 在 一 項 由 FMF 協 調 目 前 最 大 型 的 研 究 中 ( 包 括 英 國 22 個 中 心 和 306 名 具 合 適 資 格 的 聲 像 圖 師 ), 共 100,311 單 胎 懷 孕 婦 女 接 受 了 超 聲 掃 描 篩 查, 量 度 了 胎 兒 NT 及 頭 臀 長 (Snijders et al 1998) 基 於 孕 婦 年 齡 孕 週 及 Delta-NT 計 算 了 病 者 特 異 風 險 在 96,127 個 個 案 隨 訪 中, 共 發 現 326 個 21 三 體 胎 及 325 個 其 他 染 色 體 異 常 胎 兒 ( 表 3) 篩 查 時 的 孕 週 中 位 數 為 12 週 ( 範 圍 :10-14 週 ), 孕 婦 中 位 年 齡 為 31 歲 若 以 1/300 或 以 上 為 篩 查 陽 性 的 臨 界 值, 則 假 陽 性 率 為 8%,21 三 體 胎 檢 出 率 為 82%, 其 他 染 色 體 異 常 的 檢 出 率 為 78% 宮 內 自 然 死 亡 的 問 題 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 進 行 染 色 體 異 常 篩 查 的 好 處, 包 括 可 更 早 地 作 出 產 前 診 斷, 而 且 若 選 擇 中 止 妊 娠, 可 將 其 創 傷 減 低 但 有 一 個 可 能 的 缺 點, 是 較 早 篩 查 會 選 擇 性 地 優 先 識 別 註 定 會 自 然 流 產 的 染 色 體 異 常 胎 約 30% 的 21 三 體 胎 會 在 12 週 至 足 月 間 死 亡 當 然, 這 22 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

表 3: 由 胎 兒 醫 學 基 金 會 協 調 的 多 中 心 研 究 NT 厚 度 高 於 95th 百 分 位 數, 及 21 三 體 風 險 值 於 等 或 高 於 1/300 的 妊 娠 數 目 ( 風 險 基 於 孕 婦 年 齡 胎 兒 NT 及 頭 臀 長 估 計 )(Snijders et al 1998) 胎 兒 核 型 例 數 NT >95th 百 分 位 數 風 險 值 1/300 正 常 95,476 4,209 (4.4%) 7,907 (8.3%) 21 三 體 326 234 (71.2%) 258 (82.2%) 18 三 體 119 89 (74.8%) 97 (81.5%) 13 三 體 46 33 (71.7%) 37 (80.4%) 特 納 氏 綜 合 症 54 47 (87.0%) 48 (88.9%) 三 倍 體 32 19 (59.4%) 20 (62.5%) 其 他 * 64 41 (64.1%) 51 (79.7%) 合 共 96,127 4,767 (5.0%) 8,428 (8.8%) * 缺 失 (deletion) 部 分 三 體 (partial trisomies) 不 平 衡 易 位 (unbalanced translocations) 性 染 色 體 非 整 倍 體 (sex chromosome aneuploidies) 個 可 能 缺 點 同 樣 會 存 在 於 所 有 產 前 篩 查 中, 包 括 中 孕 期 母 體 血 清 生 化 篩 查, 原 因 是 在 16 週 至 足 月 間 的 宮 內 死 亡 率 約 為 20% 我 們 無 法 從 產 前 篩 查 研 究 中 得 知 被 正 確 診 斷 21 三 體 及 中 止 妊 娠 的 個 案 中, 有 多 少 是 實 際 可 出 生 之 活 嬰 然 而, 我 們 可 以 估 計 產 前 篩 查 對 21 三 體 嬰 出 生 率 的 影 響 這 可 透 過 比 較 實 際 出 生 的 問 題 嬰 兒 數 目, 與 基 於 篩 查 人 群 的 年 齡 分 佈 及 以 其 年 齡 所 估 計 的 21 三 體 出 生 率 得 出 根 據 一 項 FMF 研 究 的 資 料 估 計 (Snijders et al 1998), 若 產 前 篩 查 伴 隨 入 侵 性 診 斷 測 試 及 選 擇 性 中 止 問 題 妊 娠, 21 三 體 出 生 率 可 能 可 減 少 78-82% ( 該 項 研 究 乃 合 併 孕 婦 年 齡 及 胎 兒 NT 的 篩 查 研 究, 臨 界 風 險 設 定 為 1/300 時, 假 陽 性 率 為 8% 檢 出 率 為 82%) 頸 項 透 明 層 21 三 體 症 篩 查 的 效 益 一 項 納 入 超 過 200,000 名 孕 婦 包 括 超 過 900 個 21 三 體 胎 的 前 瞻 性 研 究 中, 胎 兒 NT 可 篩 查 出 超 過 75% 有 21 三 體 症 及 其 他 嚴 重 染 色 體 異 常 的 胎 兒, 假 陽 性 率 為 5% NT 增 厚 所 識 別 的 三 體 胎, 並 不 一 定 會 在 子 宮 內 死 亡 從 早 孕 期 NT 篩 查 中 確 診 的 21 三 體 胎, 只 有 小 部 份 會 註 定 自 然 流 產 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 23

測 量 NT 的 成 功 率 準 確 地 量 度 NT 的 能 力, 有 賴 適 當 的 訓 練 標 準 技 巧 的 遵 守 及 聲 像 圖 師 的 積 極 性 這 三 方 面, 都 可 從 量 度 NT 的 動 機 是 否 作 介 入 性 研 究 或 純 觀 察 性 質 之 間 的 差 異 得 知 ; 後 者 只 要 求 聲 像 圖 師 記 錄 胎 兒 NT 厚 度, 而 無 須 就 結 果 採 取 任 何 行 動 (Nicolaides 2004) 在 介 入 性 研 究 中, 成 功 量 度 NT 的 個 案 都 超 過 99%, 而 在 觀 察 性 研 究 中 僅 為 75% 此 外, 在 介 入 性 研 究 中,76.8% 的 21 三 體 胎 及 4.2% 的 染 色 體 正 常 胎 兒 錄 得 NT 增 厚, 而 在 觀 察 性 研 究 中, 這 些 數 值 則 分 別 為 38.4% 及 5.0% 在 那 些 觀 察 性 研 究 中, 掃 描 很 多 時 被 安 排 在 不 適 當 的 孕 週 進 行 及 由 沒 有 足 夠 訓 練 或 欠 缺 量 度 NT 積 極 性 的 聲 像 圖 師 負 責 例 如 在 其 中 一 項 研 究 中, 聲 像 圖 師 受 指 示, 不 要 花 超 過 量 度 頭 臀 長 所 需 的 時 間 進 行 掃 描, 故 這 項 研 究 只 有 66% 的 個 案 成 功 量 得 胎 兒 NT (Roberts et al 1995) 在 另 一 項 研 究 中,54% 的 胎 兒 頭 臀 長 小 於 33 mm; 研 究 要 求 聲 像 圖 師 於 三 分 鐘 內 量 度 胎 兒 NT, 結 果 有 42% 的 個 案 不 成 功 (Kornman et al 1996) 另 一 項 研 究 進 一 步 彰 顯 了 這 些 執 行 上 的 問 題 : 研 究 為 47,053 個 單 胎 孕 婦 在 孕 6-16 週 間 進 行 掃 描 (Wald et al 2003a), 結 果 發 現, 由 於 孕 週 不 適 合 聲 像 圖 師 不 能 成 功 量 度 或 所 取 得 影 像 無 一 合 乎 品 質 要 求, 導 致 有 23% 的 個 案 沒 有 可 靠 的 NT 厚 度 數 據 Crossley et al(2002) 提 供 了 觀 察 性 研 究 與 介 入 性 研 究 間 差 異 的 進 一 步 證 據 在 這 項 研 究 的 首 階 段, 在 17,229 名 孕 婦 中, 有 73% 的 個 案 成 功 錄 得 胎 兒 NT 在 次 階 段, 孕 婦 會 獲 發 掃 描 照 片, 在 2,000 名 孕 婦 中, 成 功 錄 得 胎 兒 NT 的 個 案 達 99.8% 頸 項 透 明 層 及 母 體 血 清 生 化 測 驗 三 體 症 妊 娠 與 母 體 血 清 多 種 胎 兒 胎 盤 生 化 物 質 含 量 改 變 相 關, 包 括 甲 胎 蛋 白 游 離 β-hcg 游 離 雌 三 醇 (unconjugated estriol, ue3) 抑 制 素 A 及 PAPP-A 在 中 孕 期 利 用 孕 婦 年 齡 以 及 游 離 β-hcg 甲 胎 蛋 白 ue3 及 抑 制 素 A 等 不 同 組 合 進 行 篩 查, 可 在 假 陽 性 率 為 5% 時, 識 別 50-75% 的 21 三 體 症 妊 娠 早 孕 期 以 孕 婦 年 齡 結 合 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A, 可 在 假 陽 性 率 為 5% 時 識 別 60% 的 三 體 症 妊 24 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

娠 然 而, 生 化 篩 查 中 一 個 必 備 的 條 件, 是 以 超 聲 準 確 計 算 孕 期, 否 則 檢 出 率 會 減 低 約 10% 在 使 用 母 體 血 清 生 化 篩 查 時, 衡 量 某 生 化 標 記 的 水 平 是 否 偏 高 或 偏 低, 會 採 用 中 值 倍 數 方 法 (multiple of the median, MoM), 就 是 把 該 生 化 標 記 的 血 清 含 量 轉 換 成 正 常 妊 娠 的 相 同 孕 週 的 中 值 倍 數, 再 以 log 10 (MoM) 表 達 21 三 體 及 正 常 妊 娠 的 log 10 (MoM) 均 是 高 斯 (Gaussian) 常 態 分 佈, 故 可 用 似 然 比 調 整 孕 婦 年 齡 相 關 前 設 風 險, 以 得 出 病 者 特 異 風 險 早 孕 期 胎 兒 NT 及 母 體 血 清 測 試 綜 合 篩 查 在 孕 12 週 時,21 三 體 胎 母 親 血 清 中 的 游 離 β-hcg 含 量 較 懷 染 色 體 正 常 胎 兒 的 母 親 為 高 ( 約 2 MoM), 而 PAPP-A 則 較 低 ( 約 0.5 MoM) 正 常 胎 兒 與 21 三 體 胎 之 間 的 母 體 血 清 游 離 β-hcg 的 差 異, 會 隨 孕 週 拉 遠, 而 PAPP-A 的 差 異 則 會 收 窄 在 製 作 風 險 演 算 表 時, 應 考 慮 到 標 記 水 平 隨 孕 週 的 變 化, 以 及 它 們 與 母 親 體 重 的 關 係, 以 算 出 準 確 的 病 者 特 異 風 險 由 於 不 論 在 21 三 體 或 染 色 體 正 常 的 妊 娠 中, 胎 兒 NT 與 母 體 血 清 游 離 β-hcg 或 PAPP-A 均 無 顯 著 相 關 性, 因 此 可 以 合 併 NT 與 這 兩 個 生 化 標 記, 以 提 供 比 單 獨 使 用 其 一 更 有 效 的 篩 查 (Spencer et al 1999) 已 有 六 項 篩 查 研 究 證 實 了 綜 合 篩 查 的 可 行 性 及 效 果 共 納 入 38,804 名 孕 婦 包 括 182 個 21 三 體 胎 的 合 併 數 據 顯 示, 在 假 陽 性 率 為 5% 時,21 三 體 症 的 檢 出 率 為 86.3%(Nicolaides 2004) 母 體 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 在 18 及 13 三 體 妊 娠 中 較 低 在 性 染 色 體 變 異 的 個 案 中, 母 體 血 清 游 離 β-hcg 水 平 正 常, 而 PAPP-A 則 偏 低 在 雙 雄 受 精 而 成 的 三 倍 體 症 中, 母 體 血 清 游 離 β-hcg 大 大 上 升, 而 PAPP-A 則 輕 微 下 降 雙 雌 受 精 的 三 倍 體 症 則 與 母 體 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 顯 著 上 升 相 關 利 用 胎 兒 NT 合 併 母 體 血 清 PAPP-A 及 游 離 β-hcg 作 篩 查, 可 在 篩 查 陽 性 率 為 1% 時, 檢 出 上 述 染 色 體 異 常 的 90% 個 案 生 化 分 析 的 一 項 重 要 發 展, 是 一 種 採 用 時 間 分 辨 擴 增 穴 狀 化 合 物 釋 放 (time-resolved-amplified-cryptate-emission) 之 隨 機 存 取 免 疫 分 析 測 定 儀 (random access immunoassay analyzer) 的 推 出 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 25

這 種 新 技 術 能 在 血 樣 收 集 後 30 分 鐘 內 提 供 準 確 且 具 可 重 複 性 的 量 度 結 果 這 種 技 術 的 出 現, 實 現 了 將 生 化 測 試 超 聲 測 試 以 及 輔 導 以 站 式 推 行 (OSCAR) 的 理 想 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 早 孕 期 胎 兒 NT 及 中 孕 期 母 體 血 清 合 併 測 試 婦 女 在 早 孕 期 NT 篩 查 後 再 接 受 中 孕 期 生 化 測 試 時, 其 前 設 風 險 須 就 早 孕 期 篩 查 的 結 果 作 出 調 整 結 合 早 孕 期 胎 兒 NT 及 中 孕 期 母 體 血 清 生 化 測 試 的 前 瞻 性 篩 查 研 究 報 導 指, 在 假 陽 性 率 為 5% 時,21 三 體 的 檢 出 率 (85-90%) 與 在 旱 孕 期 綜 合 篩 查 相 若 (Nicolaides 2004) 早 孕 期 與 中 孕 期 複 合 篩 查 據 一 個 結 合 早 孕 期 胎 兒 NT 及 母 體 血 清 PAPP-A 與 中 孕 期 游 離 β- hcg ue3 及 抑 制 素 A 的 統 計 模 型 估 計, 在 假 陽 性 率 為 5% 時,21 三 體 的 檢 出 率 可 達 94%(Wald et al 1999) 這 項 測 試 假 設 了 孕 婦 的 完 全 依 從 性 : 第 一 她 們 會 參 與 相 距 一 個 月 的 雙 階 段 測 試 ; 第 二 她 們 會 同 意 接 受 超 聲 掃 描, 但 不 獲 通 知 有 關 胎 兒 是 否 正 常 的 資 料 ; 第 三 她 們 會 同 意 在 中 孕 期 而 非 早 孕 期 接 受 診 斷 及 中 止 妊 娠 因 此, 即 使 這 個 假 設 測 試 的 結 果 可 以 在 前 瞻 性 研 究 中 實 現, 亦 難 以 得 到 廣 泛 的 臨 床 應 用 一 項 對 早 孕 期 及 中 孕 期 21 三 體 複 合 篩 查 進 行 的 多 中 心 觀 察 性 研 究 (SURUSS, Wald et al 2003a), 突 顯 了 複 合 篩 查 在 執 行 上 的 困 難 研 究 的 目 的, 是 在 早 孕 期 取 得 胎 兒 NT 厚 度, 並 在 早 孕 期 及 中 孕 期 收 集 母 體 血 清 及 尿 液 樣 本 介 入 治 療 是 基 於 中 孕 期 血 清 結 果 及 所 有 其 他 數 據 的 回 顧 性 分 析 然 而, 在 全 部 納 入 的 47,053 名 婦 女 中, 只 有 60% 完 成 研 究 的 所 有 部 分 在 這 項 研 究 中, 共 有 101 個 21 三 體 胎, 但 當 中 只 有 75 個 個 案 取 得 符 合 要 求 的 NT 影 像 利 用 這 些 數 據 得 出 的 統 計 模 型 估 計, 當 假 陽 性 率 為 5% 時,93% 的 21 三 體 胎 可 能 被 複 合 篩 查 檢 出 然 而, 這 個 模 型 很 可 能 並 不 準 確 例 如, 當 假 陽 性 率 為 5% 時, 使 用 其 中 兩 個 生 化 標 記 作 篩 查 的 預 計 檢 出 率 為 71% 三 個 為 77% 四 個 為 83%; 這 些 檢 出 率 大 大 高 於 同 一 作 者 在 其 前 瞻 性 研 究 所 報 導 的 61% 66% 及 75%(Wald et al 2003b) 26 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

美 國 有 一 項 同 類 型 研 究 (FASTER 研 究 ), 共 納 入 33,557 名 具 早 孕 期 及 中 孕 期 完 整 數 據 的 孕 婦 包 括 84 個 21 三 體 個 案 (Malone et al 2004) 據 估 計, 當 假 陽 性 率 為 5.4% 時,90% 的 21 三 體 胎 可 被 檢 出 前 瞻 性 研 究 顯 示, 同 樣 的 結 果 可 透 過 在 早 孕 期 篩 查 胎 兒 NT 及 母 體 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 成 功 取 得 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 因 此, 在 實 行 篩 查 時, 首 要 是 確 保 篩 查 工 具 超 聲 掃 描 及 生 化 測 量 合 乎 高 水 準, 而 非 過 度 追 求 一 個 不 設 實 際 的 統 計 模 型, 以 致 延 遲 了 產 前 診 斷 至 中 孕 期 頸 項 透 明 層 及 血 清 生 化 篩 查 在 孕 11-13 +6 週 時,21 三 體 胎 母 親 血 清 中 的 游 離 β-hcg 水 平 較 懷 正 常 胎 兒 的 母 親 為 高 ( 約 2 MoM), 而 PAPP-A 則 較 低 ( 約 0.5 MoM) 由 於 不 論 在 21 三 體 或 染 色 體 正 常 的 妊 娠 中, 胎 兒 NT 與 母 體 血 清 游 離 β-hcg 或 PAPP-A 均 無 顯 著 相 關 性, 因 此 超 聲 與 生 化 檢 驗 可 以 合 併, 以 提 供 比 單 獨 使 用 一 項 更 有 效 的 篩 查 在 超 過 50,000 名 孕 婦, 包 括 超 過 250 個 21 三 體 胎 中 進 行 的 前 瞻 性 研 究 顯 示, 合 併 胎 兒 NT 及 早 孕 期 或 中 孕 期 母 體 血 清 生 化 測 試 作 篩 查, 可 在 假 陽 性 率 為 5% 時, 識 別 85-90% 的 21 三 體 胎 母 體 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 水 平 在 18 及 13 三 體 妊 娠 中 較 低 在 性 染 色 體 變 異 的 個 案 中, 母 體 血 清 游 離 β-hcg 水 平 正 常, 而 PAPP-A 則 偏 低 在 雙 雄 受 精 而 成 的 三 倍 體 症 中, 母 體 血 清 游 離 β-hcg 大 大 上 升, 而 PAPP-A 則 輕 微 下 降 雙 雌 受 精 的 三 倍 體 症 則 與 母 體 血 清 游 離 β-hcg 及 PAPP-A 顯 著 上 升 相 關 利 用 胎 兒 NT 合 併 母 體 血 清 PAPP-A 及 游 離 β- hcg 作 篩 查, 可 在 篩 查 陽 性 率 為 1% 時, 檢 出 上 述 染 色 體 異 常 的 90% 個 案 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 27

婦 女 對 早 孕 期 及 中 孕 期 篩 查 的 態 度 調 查 孕 婦 對 篩 查 方 法 之 態 度 的 研 究 報 導 指 出, 絕 大 多 數 孕 婦 都 較 希 望 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 進 行 篩 查 一 些 學 者 對 NT 篩 查 的 批 評 是, 這 項 篩 查 令 一 些 懷 NT 增 厚 但 最 終 會 自 然 流 產 的 胎 兒 之 孕 婦, 不 必 要 地 面 對 了 是 否 進 行 入 侵 性 測 試 及 最 終 是 否 中 止 妊 娠 的 抉 擇 在 一 項 婦 女 態 度 的 調 查 中, 約 70% 的 受 訪 者 表 示, 即 使 篩 查 檢 出 的 所 有 唐 氏 綜 合 症 胎 兒 都 會 在 中 孕 期 前 流 產, 她 們 都 會 選 擇 進 行 NT 篩 查 (Mulvey 與 Wallace 2000) 不 論 妊 娠 結 果 如 何, 婦 女 都 希 望 知 道 自 己 的 胎 兒 是 否 曾 患 有 唐 氏 綜 合 症 ; 再 者, 若 出 現 流 產, 她 們 亦 希 望 得 悉 造 成 流 產 的 原 因 尊 重 自 主 權 的 臨 床 重 要 性 對 自 主 權 的 尊 重, 是 醫 療 道 德 及 法 律 的 中 心 原 則 這 項 道 德 原 則, 令 醫 師 有 義 務 去 探 究 並 實 行 病 人 的 選 擇 對 自 主 權 的 尊 重, 與 在 早 孕 期 進 行 篩 查 的 關 係 有 兩 方 面 第 一 及 早 診 斷 胎 兒 異 常, 以 及 可 及 早 中 止 妊 娠 的 選 擇, 對 很 多 婦 女 而 言 十 分 重 要 第 二, 若 風 險 不 高, 很 多 婦 女 都 希 望 不 必 接 受 入 侵 性 測 試, 而 大 部 份 的 早 孕 期 篩 查, 都 能 為 這 些 婦 女 提 供 安 心 保 證 因 此, 在 早 孕 期 提 供 高 質 素 的 篩 查 服 務, 便 大 大 增 加 了 孕 婦 的 自 主 權 (Chasen et al 2001) 婦 女 的 選 擇 絕 大 多 數 孕 婦 都 較 希 望 在 早 孕 期 而 非 中 孕 期 進 行 篩 查 28 孕 11 至 14 週 超 聲 掃 描

參 考 文 獻 Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:219-25. Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med. 2001;20:1147-52. Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ult.rasound and biochemical screening for Down s syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109:667-76. Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866;3:259 62. Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 1994;14:729 38. Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16:797 805. Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1. Mulvey S, Wallace EM. Women's knowledge of and attitudes to first and second trimester screening for Down's syndrome. BJOG 2000;107:1302-5. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304:867 89. Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trizomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101:782-6. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45-67. Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. BJOG 1995;102:957 62. Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102:381 5. 1. 早 期 妊 娠 染 色 體 異 常 的 診 斷 29

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