年份 2019 推荐奖种医学科学技术奖项目名称基于生物活性分子的心血管疾病干预靶点研究推荐单位 : 南京医科大学推荐意见 : 项目组在多项国家级 省部级项目课题资助下, 自 2011 年起, 围绕 基于生物活性分子的心血管疾病干预靶点 主题展开研究, 解析多个生物活性分子调控心血管疾病的关键靶标和信号通路, 探索新的疾病防治干预靶点和治疗策略, 取得多项创新成果, 具有较高科学价值和应用前景 20 篇代表性论文发表在 Nat Commun J Clin Invest 等国际知名学术期刊上, 累计影响因子 167, 被 Nature 推荐单位 Reviews Drug Discovery Circulation Pharmcol Rev Proc Natl Acad Sci U S A 等国际权威学术期刊他引 369 次, 单篇最高他引 66 次, 篇论文获同期杂志编辑述评 项目主要完成人多次获邀在知名刊物上撰写综述, 获邀在国际 国内学术会议上作相关主题发言 体现了本项目具有很高的科学价值, 并对相关领域的科学研究发展做出了重要贡献 项目简介 经校内公示无异议, 同意推荐申报中华医学科技奖医学科学技术奖 心血管疾病威胁人类健康的全球性疾病, 其发病机制和有效生物学靶点发现科学界研究的热点 本项目从多层面 多水平 多模型发现了多个生物活性分子 ( 如同型半胱氨酸 硫化氢 (H2S) 前列腺素及 Salusin-β 等 ) 的功能变化及干预措施的实施决定了疾病进程, 揭示了心血管疾病发病新机制, 创新性的提出干预新靶标 项目成果将有效推动全球心血管疾病新靶点新策略研究, 为相关疾病的防治提供重要科学依据和新思路 重要成果如下 : 1 揭示了同型半胱氨酸致心血管疾病的关键机制 发现高同型半胱氨酸通过 caspase-1 / 线粒体功能障碍 /caspase-9/caspase-3 活化 这一信号通路介导内皮细胞发生炎症性的细胞焦亡 (pyroptosis) 和非炎症性的细胞凋亡 提出高同型半胱氨酸通过激活 caspase-1- 依赖的炎症小体 导致内皮细胞焦亡其致相关血管炎症的潜在关键机制 2 提出 H2S 缓释剂抗心血管疾病的有效生物学效应及 H2S 抗损伤新机制 : 首次报道 H2S 缓释剂 GYY137 可拮抗动脉粥样硬化 糖尿病动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤 ; 提出 H2S 可通过上调 SIRT3 水平, 发挥内皮保护作用, 揭示 H2S 抗氧化损伤新机制 ; 发现 H2S 可通过巯基硫化修饰特异性蛋白 1 的半胱氨酸 66 位点来调节 KLF5 的转录活性, 发挥抗心肌肥大效应 3 解析了前列腺素及其受体在心血管稳态中的关键作用: 提出前列腺素 PGE2 受体 Ep3 影响血管重构和血管新生的关键靶标, 揭示 Ep3 有望成为防治心血管术后再狭窄 肺动脉高压和急性心肌梗死的潜在新药物靶点 ; 发现血栓素通过其 TP 受体抑制脂肪来源的间充质干细胞的促血管新生作用, 为 TP 受体及其下游关键信号分子作为提高干细胞治疗效率的靶标提供了实验数据 ; 解析了 PGD2 介导炎症消退的作用机制, 提出 PGD2 受体亚型 1(DP1) 及其下游的 PKA 调节 IIα 亚基 (PRKAR2A) 可作为炎症性疾病如心肌梗死的治疗靶点 ; 揭示了前列腺素受体 IP PGI2 促进肝脏糖异生关键因子, 为临床上使用非甾体抗炎药治疗糖尿病提供理论指导 ; 发现维生素 D 通过其受体上调硫酯酶成员 表达来抑制 COX-2 的表达来调控炎症反应, 揭示了维生素 D 抗炎新机制 5 揭示了生物活性肽 Salusin-β 的心血管损伤效应 : 发现肾性高血压大鼠室旁核和延髓头端腹外侧区中 Salusin-β 阳性神经元细胞明显增加, 通过局部显微注射抗 Salusin-β 抗体可降低大鼠肾交感活性 血压及心率, 为高血压的防治提供了新靶点 综上, 本项目在科技部 973 计划 国自然等课题资助下, 揭示了多个生物活性分
子在心血管疾病中的关键作用及机制, 提出多个新干预靶点,20 篇代表性论文发表 在 Nat Commun 等国际知名学术期刊上, 累计影响因子 167, 他引 369 次, 单篇最高他引 66 次, 篇论文获同期杂志编辑述评,2 篇论文被写入相关领域系列 丛书 项目主要完成人多次获邀在知名刊物上撰写综述, 获邀在国际 国内学术会 议上作相关主题发言 因此本项目体现了很高的科学价值, 对相关领域的科学研究 发展做出了重要贡献 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权时间 知识产权具体名称 发明人 无 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 通讯作者年, 卷通讯作 SCI 他引影响单位 ( 期 ) 及者 ( 含共他引总次因子含国外单页码同 ) 次数数位 Caspase-1 Inflammasome 1 Activation 2016;1 Mediates 18(10) 13.9 Homocysteine-Induc :1525-65 Hong ed Pyrop-Apoptosis 39 21 25 in Endothelial Cells Chronic Kidney 2 Disease Induces Inflammatory CD0+ 2016;1 Monocyte 19(11) 13.9 Differentiation :1226-65 Hong via Homocysteine 1 5 5 Elevation and DNA Hypomethylation The hydrogen sulfide donor, GYY137, exhibits 2013;1 3 anti-atherosclerot Br J 69(8): ic activity in high Pharmacol 1795-8.99 季勇 59 66 fat fed 09 apolipoprotein E(-/-) mice Hydrogen sulfide induces keap1 2016;6 S-sulfhydration 5(10): 8.68 黄 and suppresses Diabetes 3171-8 峥嵘 diabetes-accelerat ed atherosclerosis 0 via Nrf2 activation 5 GYY137 protects J Biomed 2015;2 0 季勇 6 51 against myocardial Res 9(3):2
ischemia and 03-13 reperfusion injury by attenuating oxidative stress and apoptosis in rats SIRT3 Mediates the 6 Antioxidant Effect of Hydrogen Sulfide in Endothelial Antioxid Redox Signal 2016;2 (6):3 29-3 6.33 7 Hong 18 19 Cells Metabolic 7 stress-induced cardiomyopathy is caused by mitochondrial dysfunction due to attenuated Erk5 Nat Commun 2017;8 (1):9 12.3 53 Liu Wei, Xin 6 6 signaling Hydrogen Sulfide Regulates Krü ppel-like Factor 5 Transcription 2016;5 8 Activity via Specificity Protein 1 J Am Heart Assoc (9). pii: e0016.2 5 韩艺 8 10 S-Sulfhydration at 0 Cys66 to Prevent Myocardial Hypertrophy COX-2-Derived PGE2 Promotes Injury-induced 9 Vascular Neointimal Hyperplasia 013;11 3(2):1 0-1 11.0 89 余鹰 2 26 through the E-prostanoid 3 receptor EP3 receptor deficiency 10 attenuates pulmonary hypertension through suppression of J Clin Invest 2015;1 25(3): 1228-2 12.5 75 余鹰 19 20 Rho/TGF-β1 signaling
Activation of E-prostanoid 3 receptor in 11 macrophages facilitates Nat Commun 2017;8 :1656 12.3 53 余鹰 3 5 cardiac healing after myocardial infarction Thromboxane governs the differentiation of 2016;1 12 adipose-derived stromal cells 18(8): 119-2 13.9 65 余鹰 2 2 toward endothelial 07 cells in vitro and in vivo PKA regulatory II α subunit is 2016;2 13 essential for PGD2-mediated J Exp Med 13(10) :2209-11.9 91 余鹰 5 5 resolution of 26 inflammation I prostanoid receptor-mediated inflammatory 1 pathway promotes hepatic gluconeogenesis Diabetes 201;6 3(9):2 911-23 8.09 5 余鹰 5 6 through activation of PKA and inhibition of AKT Vitamin D inhibits COX-2 expression and inflammatory 201;2 15 response by targeting J Biol Chem 89(17) :11681.57 3 余鹰 31 35 thioesterase -9 superfamily member Rare SNP rs12731181 in the mir-590-3p target site of the 16 prostaglandin F2α receptor gene confers risk for Arterioscl er Thromb Vasc Biol 2015;3 5(7):1 687-95 5.96 9 余鹰 3 3 essential hypertension in the Han Chinese
population Salusin-β in 17 paraventricular nucleus increases 2013;8 blood pressure and Cardiovasc 5.80 (3):3 sympathetic Res 8-51 outflow via 朱国庆 10 11 vasopressin in hypertensive rats Salusin-beta in 18 rostral ventrolateral medulla increases 201;3 sympathetic J 2(5):1 outflow and blood Hypertens 059-67 pressure via.72 朱国庆 6 6 superoxide anions in hypertensive rats Salusin-beta contributes to vascular remodeling 2015;1 19 associated with BBA-Mol 852(9) 5.15 hypertension via Basis Dis :1709-8 朱国庆 12 12 promoting vascular 18 smooth muscle cell proliferation and vascular fibrosis Salusin-β 20 Promotes Vascular Smooth Muscle Cell 2016;2 Migration and Antioxid (18): 6.33 Intimal Redox 105-5 7 Hyperplasia After Signal 7 Vascular Injury via 朱国庆 11 12 ROS/NFκB/MMP-9 Pathway 主要完成人和主要完成单位情况 1. 姓名 : 季勇 排名 :1 职称 : 教授, 教授 主要完成人情况 行政职务 : 副校长工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目的主要发起人和总设计者, 从项目的提出 研究内容和 方案的不断完善到研究结果的整理分析和总结均直接负责和参与 代表性论文目 录中 1-8 的通讯作者, 代表性论文 13 的参与者 揭示了高同型半胱氨酸致心血管疾 病的关键机制, 并发现了硫化氢供体 GYY137 的新生物学效应及 H2S 抗心血管疾病
新机制 2. 姓名 : 余鹰排名 :2 职称 : 教授行政职务 : 系主任工作单位 : 天津医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 代表性论文 9-16 的通讯作者, 代表性论文 和 8 的主要参与者 提出前列腺素 PGE2 受体 Ep3 影响血管重构和血管新生的关键靶标 ; 发现前列腺素家族成员血栓素 (TXA2) 通过其 TP 受体抑制脂肪来源的间充质干细胞血管新生作用 ; 解析了 PGD2 介导炎症消退的作用机制 ; 揭示了前列腺素受体 IP PGI2 促进肝脏糖异生关键因子 ; 揭示了维生素 D 抗炎新机制 3. 姓名 : 朱国庆排名 :3 职称 : 教授行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 发现室旁核和延髓头端腹外侧区中 Salusin-β 在调控肾交感活性 血压及心率中的关键作用, 并阐明 Salusin-β 在血管增生 纤维化和重塑中的重要作用及机制, 代表性论文 17-20 的通讯作者. 姓名 : 谢利平排名 : 职称 : 副教授行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要进行 H2S 供体的生物学效应及其作用机制方面研究 代表性论文 和 6 的第一作者, 代表性论文 3 5 7 和 8 的主要参与者 5. 姓名 : 韩艺排名 :5 职称 : 副主任医师行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要进行 H2S 供体的生物学效应及其作用机制方面研究 代表性论文 和 6 的第一作者, 代表性论文 3 5 7 和 8 的主要参与者 6. 姓名 : 孟国梁排名 :6 职称 : 副教授行政职务 : 无工作单位 : 南通大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要负责 H2S 供体的生物学效应及其作用机制方面研究, 代表性论文 5 和 8 的第一作者, 代表性论文 3 和 6 的主要参与者 7. 姓名 : 张枫排名 :7 职称 : 讲师行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要负责本项目中 Salusin-β 在肾交
主要完成单位情况 感活性, 血压 血管增生 纤维化和重塑中的重要作用及机制研究, 代表性论文 17 18 和 19 的主要参与者 8. 姓名 : 顾月排名 :8 职称 : 助理研究员行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要负责 H2S 供体 GYY137 在糖尿病动脉粥样硬化中的作用 H2S 抗氧化损伤及抗心肌肥厚新机制等方面研究, 代表性论文 的并列第一作者, 代表性论文 6 和 8 的主要参与者 9. 姓名 : 赵爽排名 :9 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要负责 H2S 供体 GYY137 在糖尿病大血管并发症中的生物学效应及其作用机制研究, 代表性论文 的主要参与者 10. 姓名 : 唐欣排名 :10 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 南京医科大学对本项目的贡献 : 该项目主要完成合作人, 主要负责 H2S 供体 GYY137 对心肌肥厚的影响及作用机制, 代表性论文 8 的主要参与者 1. 单位名称 : 南京医科大学排名 :1 对本项目的贡献 : 南京医科大学作为本项目的第一完成单位, 对本项目的实施给予了大力的支持, 在实验室人才队伍建设 配套的仪器设备 实验室用房 国内外合作交流等各方面提供保障, 并提供仪器设备购置和研究的配套经费和运行经费, 确保项目的正常进行 本单位本项目所列 9 位完成人所在单位, 所列 12 篇代表性论文的通讯作者所在单位 2. 单位名称 : 中国科学院上海生命科学研究院排名 :2 对本项目的贡献 : 中国科学院上海生命科学研究院本项目的主要完成单位之一, 在本项目中主要负责生物活性分子前列腺素家族成员及其受体在血管损伤 血管重构 肺动脉高压 心肌梗死等过程中的作用及机制研究 在项目实施过程中, 提供了科研场所和设备, 在实验室人才队伍建设 配套的仪器设备 实验室用房 国内外合作交流等各方面提供保障, 及时帮助研究过程中出现的困难 问题, 定时检查该项目的组织实施情况, 组织和指导该项目的指导工作