肺癌患者教育万人行

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 肺癌患者教育万里行 肺癌免疫治疗篇 吉林大学第一医院肿瘤中心 崔久嵬 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

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目 录 Centre of Excellence 肺癌免疫治疗概述 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗

一 肺癌免疫治疗概述 Centre of Excellence 肺癌治疗的历史沿革 Immunotherapy is heralding a new era of lung cancer treatment.

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌是否具有免疫原性? 肺癌存在高频率突变肿瘤 肺癌相关抗原 Nature 499, 2013,214 218.

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌组织肿瘤浸润淋巴细胞数量与预后相关 Annals of Oncology. 2016. 27: 225-232.

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌细胞存在多种免疫逃逸机制 Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2009,57:449-457. 免疫逃逸的机制 : 抗原递呈细胞 (APC) 不能有效活化 T 细胞 活化后的 T 细胞不能有效进入肿瘤组织 在肿瘤微环境中 T 细胞不能有效发挥杀伤功能

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌免疫治疗的分类 免疫细胞治疗 主动免疫治疗 肿瘤疫苗 免疫调节 :PD-1/PD-L1 单抗 CTLA-4 单抗被动免疫治疗 单克隆抗体治疗 免疫细胞治疗 :NK CIK CEA-CART 肿瘤疫苗 单克隆抗体治疗 免疫调节

一 肺癌免疫治疗概述 单克隆抗体治疗 Agents Target Clinial trials Trial phase disease stage Number of patients Results cetuximab EGFR FLEX III IIIB/IV 1125 OS was 11.3 months in cetuximab group vs. 10.1 months in control group. PFS was the same in both groups, but the cetuximab group showed a better ORR (36% vs. 29%) EGFR BMS099 III IIIB/IV 676 ORR was 25.7% in the cetuximab group versus 17.2% with chemotherapy alone (p = 0.0066). PFS did not differ between two groups. OS was longer with cetuximab but not statistically significant (9.69 vs. 8.38 months; p = 0.1685) EGFR S0819 III IIIB/IV 759 No benefit in PFS and OS. Necitumumab EGFR SQUIRE III IV 1093 OS was 11.5 months in necitumumab group vs. 9.9 months in the control group. Bevacizumab VEGF E4599 III IIIB/IV 878 OS was 12.3 months in the bevacizumab group vs. 10.3 months in the control group. PFS was 6.2 months in the bevacizumab arm and 4.5 months in the control arm. Bevacizumab improved also ORR being 35% vs. 15%. VEGF AVAiL III IIIB/IV 1043 PFS was 6.7 months for low-dose bevacizumab, 6.5 months for high-dose bevacizumab, 6.1 months for placebo. ORR was 20.1%, 34.1%, and 30.4% for the placebo, low-dose bevacizumab, and high-dose bevacizumab. Ramucirumab VEGFR REVEL III IV 1253 OS was 10.5 months in Ramucirumab arm vs. 9.1 months in the control group. PFS was 4.5 months for the ramucirumab group compared with 3.0 months for the control group. ORR in the ramucirumab group was 23% compared with 14% of control group. Rovalpituzumab tesirine DLL3 NCT01901653 I/II Recurrent SCLC 74 15/61 (25%) achieved a best response of PR or CR, and 44/61 (72%) achieved clinical benefit (best response of at least SD). Rova-T)

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌疫苗 Agents Target Clinial trials Trial phase disease stage Number of patients Antigen specific immunotherapy Results MAGE-A3 MAGE-A3 MAGRIT Phase III IB-IIIA 2312 No benefit in PFS and OS L-BLP25 MUC-1 START Phase III III 1000 No benefit in PFS and OS MUC-1 INSPIRE Phase III III 285(500) No benefit in PFS and OS TG4010 MUC-1 TIME Phase IIB/III IV 222 PFS was 5.9 months in the TG4010 group vs. 5.1 months in the placebo group (p=0 019) CimaVax EGF Phase III IIIB/IV 405 OS was 10.83 months in the CimaVax group vs. 8.86 months in control group Tumor cell vaccines Belagenpumatucel-L TGF-β2 STOP Phase III IIIA-IV 532 No benefit in PFS and OS. Improved OS for belagenpumatucel-l in patients who were randomised within 12 weeks of completion of chemotherapy and in those who had received prior radiation. Tergenpumatucel-L Nonspecific FORTIS-M Phase III IIIB/IV 742 No benefit in PFS and OS.

一 肺癌免疫治疗概述 免疫细胞治疗 Autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in lung cancer: a phase II clinical study Cancer Immunology, Immunotherapy 61.11 (2012): 2125-2133

一 肺癌免疫治疗概述 肺癌免疫细胞治疗临床试验 European Journal of Cardio-Thoracic Surgery (2016): 1324-1333.

一 肺癌免疫治疗概述

一 肺癌免疫治疗概述 肿瘤浸润淋巴细胞 (Tumor Infiltrating Lymphocyte,TIL)

Stimulation of T cells 一 肺癌免疫治疗概述

一 肺癌免疫治疗概述 Comparing CTLA-4 and PD-1 CTLA-4 PD-1 CTLA-4( 细胞毒 T 淋巴细胞抗原 -4) PD-1( 程序化死亡受体 -1)

一 肺癌免疫治疗概述 Comparing CTLA-4 and PD-1 Name Target Company FDA Opdivo (Nivolumab) PD-1 2015.3 Keytruda (Pembrolizumab) PD-1 2015.10 Tecentriq (Atezolizumab) PD-L1 2016.10 Yervoy (Ipilimumab) CTLA-4 ---

一 肺癌免疫治疗概述 Comparing CTLA-4 and PD-1 Name Target Company FDA Opdivo (Nivolumab) PD-1 2015.3 Keytruda (Pembrolizumab) PD-1 2015.10 Tecentriq (Atezolizumab) PD-L1 2016.10 Yervoy (Ipilimumab) CTLA-4 ---

目 录 Centre of Excellence 肺癌免疫治疗概述 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗

PD-1/PD-L1 单克隆抗体在肺癌的研究 01 02 03 NSCLC 的二线治疗 NSCLC 的一线治疗 联合治疗在 NSCLC 的研究

随机分组 1:1 随机分组 1:1 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 Nivolumab 对比多西他赛治疗晚期 NSCLC:2 年数据更新 CheckMate 017 (NCT01642004;N=272) 关键入组标准 : lllb/Ⅳ 期 SQ NSCLC ECOG PS 0-1 既往接受过一种含铂化疗 治疗前 ( 存档或新鲜的 ) 肿瘤样本需要进行 PD-L1 分析 纳武单抗 3mg/kg iv Q2W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=135) 多西他赛 75mg/m2 iv Q3W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=137) 研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤 PD-L1 表达的疗效 - 安全性 - 生活质量 (LCSS) CheckMate 057 (NCT01673867;N=582) 关键入组标准 : lllb/Ⅳ 期 non-sq NSCLC ECOG PS 0-1 既往接受一种过含铂化疗 治疗前 ( 存档或新鲜的 ) 肿瘤样本需要进行 PD-L1 分析 允许既往维持治疗 允许 EGFR 突变或 ALK 重排既往接受 TKI 治疗 纳武单抗 3mg/kg iv Q2W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=292) 多西他赛 75mg/m2 iv Q3W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=290) 研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤 PD-L1 表达的疗效 - 安全性 - 生活质量 (LCSS) Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.

研究结果 Nivolumab 在 Checkmate017 和 Checkmate057 研究的 2 年 PFS 率分别为 16% 和 12%, 而多西他赛组仅为 3% 和 1% Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.

研究结果 CheckMate 017 2 年 OS 率 :23% vs 8% CheckMate 057 2 年 OS 率 :29% vs 16% Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.

研究结果两项 3 期临床研究 CheckMate 017( 鳞癌 ) 和 CheckMate 057 ( 非鳞癌 ) 证实 : Nivolumab 在晚期 NSCLC 中较多西他赛具有更显著的 OS 获益 CheckMate 017 中鳞癌患者的 OS 获益与 PD-L1 表达水平无关 CheckMate 057 中非鳞癌患者的 OS 获益与 PD-L1 表达水平相关 Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.

安全性 CheckMate 017 (SQ NSCLC ) CheckMate 057 (non-sq NSCLC) 纳武单抗 (n=131) 多西他赛 (n=129) 纳武单抗 (n=287) 多西他赛 (n=268) 1 年 2 年 1 年 2 年 1 年 2 年 1 年 2 年 治疗相关不良事件,% 任何级别 3-4 级 58 7 61 8 86 55 87 56 69 10 71 11 88 54 88 54 导致中断的不良事件,% 任何级别 3-4 级 3 2 6 4 10 6 10 6 5 4 6 4 15 7 15 7 治疗相关死亡,% 0 0 2 2 0 <1 <1 <1 安全性方面纳武单抗 Nivolumab 仍优于多西他赛, 具有很低的任何级别不良事件和 3-4 级不良事件发生率 Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.

Pembrolizumab VS 多西他赛治疗经治的 PD-L1 阳性 NSCLC 研究 KEYNOTE-010 研究设计 晚期 NSCLC 一线化疗后 PD 无脑转移 ECOG PS 0-1 PD-L1 TPS 1% 无自身免疫系统疾病 无 ILD 或需要系统的激素治疗的肺炎 分层因素 : ECOG PS (0 vs 1) 地域 ( 东亚 vs 非东亚 ) PD-L1 状态 (TPS 50% vs 1%-49%) R 1:1:1 Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w 24 个月 Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w 24 个月 多西他赛 75mg/m2 q3w TPS 50% 分层和 TPS 1% 人群的研究终点 : 主要终点 :PFS 和 OS 次要终点 :ORR, 缓解持续时间, 安全性 ClinicalTrials.gov,NCT01905657 既往治疗必须包括 2 周期含铂化疗以上 ; 接受 TKI 治疗要求是 EGFR 或 ALK 突变的患者在 KEYNOTE-001 结果基础上加入了 441 例患者入组

研究结果 (PD-L1 TPS 50%) (PD-L1 TPS 1%) 在肿瘤染色分数超过 50% 和 1% 两组中,Pem 组都显著优于化疗组

研究结果 PD-L1 TPS 50% Pembro 2mg/kg N=139 Pembro 10mg/kg N=151 多西他赛 N=152 ORR,%(95%CI) 30 (23-39) P<0.0001 29 (22-37) P<0.0001 8 (4-13) PD-L1 TPS 1% Pembro 2mg/kg N=344 Pembro 10mg/kg N=346 多西他赛 N=343 ORR,%(95%CI) 18 (14-22) P=0.0005 18 (14-23) P=0.0002 9 (6-13) ORR 免疫治疗组在 20%-30% 左右

肺癌 PD-L1 单克隆抗体治疗 Rizvi. ASCO. 2014

OAK 研究主要分析 : Atezolizumab 对比多西他赛二 / 三线治疗 NSCLC 的随机 III 期研究 研究设计 局部晚期 / 转移性 NSCLC 接受过 1-2 线化疗, 包括至少一次含铂治疗 任何 PD-L1 状态 N=1225 例患者入组 a 分层因素 PD-L1 表达 组织类型 化疗线数 R 1:1 Atezolizumab 1200mg iv q3w 多西他赛 75mg/m2 iv q3w 进展或无临床获益 进展 主要研究终点 ( 入组前 850 例患者 ) ITT 人群 OS TC 或 IC PD-L1 1% 患者的 OS 次要研究终点 :ORR,PFS,DoR,Safety a 预先指定的前 850 例患者的检验效能足够两个共主要研究终点 :ITT 人群和 TC1/2/3 或 IC1/2/3 亚组的 OS TC: 肿瘤细胞,IC: 肿瘤浸润免疫细胞 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44

PD-L1 表达亚组 OS 中位 OS ( 月 ) 16% 31% 55% 研究中的比例 45% 亚组 TC3 或 IC3 TC2/3 或 IC2/3 TC1/2/3 或 CI1/2/3 a TC0 和 IC0 0.41 0.67 0.74 0.75 Atezolizumab N=425 20.5 16.3 15.7 12.6 多西他赛 N=425 8.9 10.8 10.3 8.9 0% 20% 40% 60% 80% 100% 100% ITT a 0.73 13.8 9.6 a 分层 HR(ITT, TC1/2/3 或 IC1/2/3), b 未分层 HR( 亚组 ) TC, 肿瘤细胞 ; IC, 肿瘤浸润免疫细胞 ; OS, 总体生存. 0.2 1 2 HR a Atezolizumab 更好多西他赛更好 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44

PFS(%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 100 PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 中位 2.8 个月 (95% CI, 2.6,3.0) ITT 人群 PFS 中位 4.0 个月 (95% CI, 3.3,4.2) Atezolizumab (n=425) 多西他赛 (n=425) HR,0.95 a (95% CI, 0.82,1.10) P=0.4928 b 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) 亚组 TC3 或 IC3 TC2/3 或 IC2/3 TC1/2/3 或 CI1/2/3 a TC0 和 IC0 ITT a 0.63 0.76 中位 PFS ( 月 ) Atezolizumab 多西他赛 N=425 4.2 4.1 2.8 2.6 2.8 0.2 1 2 HR a 0.91 1.00 0.95 N=425 3.3 3.6 4.1 4.0 4.0 研究者评估的 PFS, 依据 RECIST v1.1 a 分层 HR(ITT, TC1/2/3 或 IC1/2/3), 未分层 HR( 亚组 ) b P 值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞 ; IC, 肿瘤浸润免疫细胞 ; OS, 总体生存. Atezolizumab 更好多西他赛更好 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44

PD-1/PD-L1 单克隆抗体在肺癌的研究 01 02 03 NSCLC 的二线治疗 NSCLC 的一线治疗 联合治疗在 NSCLC 的研究

Checkmate 026:Nivolumab 对比研究者选择的含铂双药化疗用于 IV 期或复发 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗的 3 期研究 主要入选标准 : IV 期或复发 NSCLC 既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗 无对可及靶向治疗药物敏感的 EGFR/ALK 突变 PD-L1 1% 随机前至少 2 周接受过针对性治疗的 CNS 转移患者 R Nivolumab 3mg/kg IV q2w N=271 研究者选择的含铂双药化疗 * N=270 肿瘤扫描每 6 周一次直至 48 周后改为每 12 周一次 直至疾病进展 直至疾病进展或 毒性不可耐受 允许交叉至 nivolumab 主要研究终点 : PFS(PD-L1 TC 5%) 次要研究终点 : PFS (PD-L1 TC 1%) OS ORR Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR 随机分层因素 : PD-L1 表达 (<5% vs 5%) 组织类型 ( 鳞癌 vs 非鳞癌 ) *Gemcitabine + cisplatin 或 carboplatin, paclitaxel + carboplatin, 或 pemetrexed + cisplatin 或 carboplatin

PFS(%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 100 80 60 40 中位 PFS ( 月 ) (95% CI) Checkmate 026 主要研究终点 ( 在 PD-1+ 5% 中根据 IRRC 评估 PFS) Nivolumab (N=211) 4.2 (3.0, 5.6) 化疗 (N=212) 5.9 (5.4, 6.9) 1 年 PFS 率 (%) 23.6 23.2 HR=1.15 (95% CI; 0.91, 1.45), P=0.2511 20 0 Nivolumab 化疗 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) 所有随机患者 ( 1%PD-L1+):HR=1.17(95%CI:0.95,1.43) Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR

OS(%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 Checkmate 026 OS ( PD-1+ 5%) 100 中位 OS ( 月 ) (95% CI) Nivolumab (N=211) 14.4 (11.7, 17.4) 化疗 (N=212) 13.2 (10.7, 17.1) 1 年 OS 率 (%) 56.3 53.6 80 HR=1.02 (95% CI; 0.80,1.30) 60 40 20 0 化疗组中 60.4% 的患者进行后续 nivolumab 治疗 Nivolumab 组中 43.6% 的患者进行后续全身治疗 Nivolumab 化疗 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 时间 ( 月 ) 所有随机患者 ( 1% PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33) Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR

主要入组标准 初治 IV 期 NSCLC PD-L1 TPS 50% ECOG PS 0-1 EGFR 突变 /ALK 基因重排阴性 无未经治的脑转移 无需要系统治疗的自身免疫性疾病 KEYNOTE-024 研究设计 R (1:1) N=305 Pembrolizumab 200mg IV Q3W (2 年 ) 含铂双药化疗 (4-6 周期 ) PD a 16 个国家,142 个中心 Pembrolizumab 200mg IV Q3W (2 年 ) 含铂双药化疗方案选择 培美曲塞 500mg/m 2 + 卡铂 AUC 5 或 6, d1,q3w 培美曲塞 500mg/m 2 + 顺铂 75mg/m 2, d1,q3w 紫杉醇 200mg/m 2 + 卡铂 AUC 5 或 6,d1,q3w 吉西他滨 1250mg/m 2 d1 8+ 卡铂 AUC 5 或 6,d1,q3w 吉西他滨 1250mg/m 2 d1 8+ 顺铂 75 mg/m 2,d1,q3w a 交叉需满足 : 由设盲的 IRC 确定为 PD, 并符合所有安全性标准 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 仅适用非鳞 NSCLC 可选择培美曲塞维持治疗 关键研究终点 : 主要终点 : PFS( 基于 RECIST v1.1,icr) 次要终点 : OS,ORR, 安全性 探索性终点 :DOR

OS (%) PFS (%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 Centre of Excellence KENOTE-024: PFS 与 OS 100 80 60 40 62% 50% 事件 (N) 中位 ( 月 ) HR (95% Cl) P 值 Pembro (n=154) 73 10.3 0.50 (0.37-0.68) <0.001 化疗 (n=151) 116 6.0 48% 15% 化疗组超过 50% 以上患者交叉接受 Pembrolizumab 20 0 100 80 60 40 20 0 3 6 9 12 15 18 时间 ( 月 ) 80% 72% 70% 54% 事件 (N) 中位 ( 月 ) HR (95% Cl) P 值 Pembro (n=154) 44 NR 0.60 化疗 (n=151) 64 NR (0.41-0.89) 0.005 由于 pembrolizumab 疗效优越 DMC 建议停止该研究 0 0 3 6 9 12 15 18 时间 ( 月 ) M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 21

ORR, % (95%CI) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 ORR 45% Δ17% P = 0.0011 n = 6 n = 63 28% Pembro 组缓解 N=69 化疗组缓解 N=42 n = 1 n = 41 TTR, 月中位 ( 范围 ) 2.2 (1.4-8.2) 2.2 (1.8-12.2) DOR, 月中位 ( 范围 ) NR (1.9+ -14.5+) 6.3 (2.1+ - 12.6 +) 基于 RECIST v1.1,irc 数据截至日期 :2016 年 5 月 9 日 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8

发生率 (%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 治疗相关不良事件 (>10%) 50 45 30 35 与化疗相比,Pembro 组治疗相关不良反应发生率明显降低 Pembrolizumab 化疗 级别 1-2 3-4 30 25 20 15 10 5 0 恶心 贫血 乏力 食欲 腹泻 中性 粒细胞减少 呕吐 发热 便秘 口腔炎中性 粒细胞 计数 血小板计数 血小板减少 白细胞计数 截止日期 :2016 年 5 月 9 日 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8

PD-1/PDL1 单克隆抗体一线治疗非小细胞肺癌的临床试验概况

非小细胞肺癌未来治疗模式

PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗疗效预测的标志物? PD-L1 表达是否可作为疗效预测的标志物? 肿瘤突变负荷? T 细胞反应? 肿瘤微环境?

PD-L1 表达是否可作为疗效预测的标志物? 肿瘤的差异同一肿瘤不同部位 PD-L1 表达异质性 PD-L1 表达的时 空异质性 表达 PD-L1 的细胞类型 ( 肿瘤细胞 or/and 免疫细胞 ) 表达强度 分布, 肿瘤内 vs 肿瘤周围, 斑状 vs 弥漫性

检测抗体的差异不同抗体检测的不一致性 (PD-L1 表达 ) 目前常用的抗体类型检测 抗 PD1/PD-L1 抗体检测 Pembrolizumab 22C3 (Dako IHC) Atezolizumab(MPDL3280A) SP142 (Ventana IHC) Nivolumab 18-8 (Dako IHC) MEDI4736 SP263 (Ventana IHC) 需要进一步解决的是 : 最佳的检测平台合适的检测单抗符合临床的 cut-off 值 二种不同的单抗一致率 73.4% 合适的瘤种

CUT-OFF 值的差异 KEYNOTE-001: 根据 PD-L1 表达的 NSCLC-OS 将 50%IHC 肿瘤细胞表达作为临界值 方法 : 抗 PD-L1 抗体克隆 22C3(Merck) 和 IHC 标准分析 PD-L1 状态 Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015

其他预测指标? 肺癌的体细胞突变频率和免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加 靶向于 PD-L1/PD-1 通路的疗效和肺癌的高突变相关 Alexander, et al. ASCO 2015Abstract 8010

高突变频率 --- 高 TIL 细胞浸润 --- 高 PD-L1 表达理论在肠癌中证实 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

生物标志物探寻策略

Int J Clin Oncol (2016) 21:462 473

关于 PD-1/PD-L1 单克隆抗体疗效预测 Biomarkers 的分析 疗效预测 Biomarkers: 肿瘤细胞基因突变频率 治疗中预测 Biomarkers: TIL 细胞数量增多 Tc IFN-γ Tumor cell TIL 细胞的数量 PD-L1 的表达状态 PD-L1 表达升高 肿瘤的早期消退 DC PD-L1 Tu PD-L1 Macrophage/DC T cell

免疫豁免型 免疫沙漠型 免疫炎症型 Nature. 2017, 541, 321-330.

PD-1/PD-L1 单克隆抗体在肺癌的研究 01 02 03 NSCLC 的二线治疗 NSCLC 的一线治疗 联合治疗在 NSCLC 的研究

免疫治疗联合方案 与化疗联合 - 抗 PD1/PD-L1 抗体与化疗联合 与靶向药物联合 与放疗联合 免疫制剂的联合

靶向治疗 / 化疗联合免疫治疗协同效应的理论基础 化疗 / 靶向治疗引起肿瘤细胞死亡并释放抗原 抗原释放 抗原递呈细胞处理抗原并活化 T 细胞 活化后的 T 细胞上调 CTLA-4 和 PD-1 受体表达 CTLA-4\PD-1 抗体治疗 T 细胞杀伤肿瘤细胞并形成记忆性 T 细胞 化疗能够诱导肿瘤细胞 PD-L1 表达 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

正在进行的联合化疗的临床研究 药物分期设计研究人群入组 NCT Ipilimumab Ⅲ Ipilimumab+Pac/Carbovs. Placebo+Pac/Carbo Ipilimumab Ⅲ Ipilimumab+Eto/Carbo,Cis vs.placebo+eto/carbo,cis Nivolumab Ⅰ Nivolumab+Gem/Cis, Pem/Cis,Pac/Carbo, Erlotinib,Bev,Ipi Pembrolizumab Ⅰ/Ⅱ Pembrolizumab+Pac/Carbo, Pac/Carbo/Bev,Pem/Carbo, Ipi,Erlotinib,Gefitinib 鳞状 NSCLC 920 NCT01285609 SCLC 816 NCT01450761 NSCLC 412 NCT01454102 NSCLC 320 NCT02039674 MPDL3280A Ⅲ MPDL3280A+ Pac/Carbo/Bevvs.Placebo+ Nab-Pac/Carbo MPDL3280A Ⅲ MPDL3280A+Nab- Pac/CarbovsPlacebo+Nab- Pac/Carbo MPDL3280A Ⅲ MPDL3280A+Nab- Pac/CarbovsPlacebo+Nab Pac/Carbo 非鳞状 NSCLC 1200 NCT02366143 鳞状 NSCLC 1200 NCT02367794 非鳞状 NSCLC 500 NCT02367781

KEYNOTE-021G 研究设计 主要纳入标准未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞 NSCLC EGFR 敏感突变和 ALK 融合阴性 可供 PD-L1 检测的标本 ECOG 评分 0-1 无未经治疗的脑转移 无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗 研究终点 R 1:1 N=123 主要研究终点 :ORR(RECIST v1.1, 设盲, 独立中央评审 ) 关键次要研究终点 : PFS 其它次要研究终点 :OS, 安全性,PD-L1 表达与治疗活性 Pembrolizumab 200mg Q3w 2 年 + 卡铂 AUC 5mg/ml/min + 培美曲塞 500mg/m 2 Q3W 4 周期 卡铂 AUC 5mg/ml/min + 培美曲塞 500mg/m 2 Q3W 4 周期 PD Pembrolizumab 200mg Q3w 2 年 PD= 疾病进展 a. 随机分层因素 : PD-L1 TPS<1% vs 1% b. 允许培美曲塞 500mg/m2 Q3W 维持治疗 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

ORR(95%CI) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 26% P=0.0016 客观反应率 TTR, 中位时间 ( 范围 ) DOR, 中位时间 ( 范围 ) 持续反应患者 a,n (%) Pembro+ 化疗有反应患者 N=33 1.5 (1.2-12.3) NR (1.4+-13.0+) 单纯化疗有反应患者 N=18 2.7 (1.1-4.7) NR (1.4+-15.2+) 29(88) 14(78) Pembro + 化疗 单纯化疗 DOR= 持续反应 ;TTR= 反应时间 a, 存活且没有疾病进展 数据截止日期 :2016/8/8 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

PFS (%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 PFS 100 80 77% 63% Pembro+ 化疗 (n=60) 事件,n 化疗 (n=63) 33 HR (95% CI) 23 0.53 (0.31-0.91) P=0.0102 60 50 40 13.0 月 8.9 月 20 0 0 5 6 10 15 20 数据截止 :2016 年 8 月 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46 时间 ( 月 )

OS (%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 OS 100 80 Pembro+ 化疗 (n=60) 事件,n 化疗 (n=63) 14 75% 72% HR(95% CI) 13 0.90 (0.42-1.91) 60 40 20 数据截止 :2016 年 8 月 0 0 5 10 12 15 20 时间 ( 月 ) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

PD-L1 状态与 ORR Pembro + 化疗 单纯化疗 水平虚线代表总人群的 ORR 数据截止 :2016 年 8 月 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

理想的靶向治疗和免疫治疗有机结合 Cell. 2015.161.205-214

MEDI4736 联合吉非替尼治疗晚期 NSCLC 安全性和耐受性 I 期研究 (PD-L1 Inh)

研究结果 : 最佳疗效 ( 研究者评估 ) 剂量递增阶段 剂量扩大阶段 组 A (n=3) 组 B (n=6) 总合 (n=9) 组 1 (n=6) 组 2 (n=5) 总合 (n=11) 最佳 ORR (CR+PR),n (%) 0 0 0 5(83.3) 3(60.0) 8(72.7) CR (%) 0 0 0 0 0 0 PR,n (%) 0 0 0 5(83.3) 3(60.0) 8(72.7) SD>8 周,n (%) 3(100.0) 1(16.7) 4(44.4) 1(16.7) 2(40.0) 3(27.3) 无法评估,n (%) 0 0 0 0 0 0 剂量扩增研究支持 10mg/kg MEDI4736( 每 2 周 ) 联合 250mg 吉非替尼 ( 每天口服 ) 用于 EGFR 敏感突变未用过 TKI 数据截止日期为 2015 年 4 月 24 日 可评估疗效的患者 ( 肿瘤疗效分析集 ) 为所有开始接受 MEDI4736/ 吉非替尼联合治疗并进行至少 18 周肿瘤评估 ( 包括因疾病进展或死亡导致治疗终止并未接受任何随访检查 ) 的患者 a 确认和未确认的缓解的 NSCLC 的患者后期研究 队列 A: 吉非替尼剂量扩增研究药代动力学显示两个药物之间没有拮抗 250mg+MEDI4736 3mg/kg Q2W; 队列 B: 吉非替尼 250mg QD+MEDI4736, 完全抑制可溶性 10mg/kg Q2W PD-L1 显示没有抗药性抗体出现 第 1 组 : 吉非替尼 250mg QD+MEDI4736 10mg/kg Q2W; 第 2 组 : 吉非替尼 250mg QD 单药治疗 4 周后吉非替尼 250mg QD+MEDI4736 10mg/kg Q2W 剂量降低和剂量扩增均观察到临床活性 所有剂量扩增患者均显示出肿瘤减小 MEDI4736 联合吉非替尼在 EGFR 敏感突变未用过 TKI 的 NSCLC 的患者显示可耐受毒性和临床活性 仍需要进一步研究探索 * 具有足够安全性和耐受性的给药 ( 剂量 ) Creelan BC, et al. 2015 ASCO Abstract 3047.

免疫联合放疗 远位效应 (abscopal effect) 局部放疗联合免疫刺激会产生一种系统外 免疫介导的全身抗肿瘤反应, 出现放射野外的肿瘤缩小 局部放疗促进肿瘤相关抗原释放 MHC I 分子表达 免疫细胞募集, 促进机体抗肿瘤免疫反应 关键问题靶向人群 ( 预测标志物?) 联合的最佳时机放疗技术 ( 分割模式 / 总剂量 ) 放疗部位 ( 免疫豁免器官?)

正在进行的联合放疗的临床研究 药物分期设计研究人群入组 NCT Nivolumab I/II Nivolumab/Rad NSCLC IV 130 NCT02696993 VS Nivo+Ipi/Rad Intracranial Mets Nivolumab II Nivolumab NSCLC IIIA,B 43 NCT02434081 after Chemo-Rad Pembrolizumab I Pembrolizumab NSCLCIIB-IIIB 30 NCT02621398 Chemo-Rad Pembrolizumab II Pembrolizumab NSCLC IV 74 NCT02492568 /Rad VS Pembrolizumab 主要在局部进展或晚期患者中进行

免疫制剂的联合研究背景 纳武单抗和伊匹单抗可通过协同作用增强 T 细胞抗肿瘤活性 1 纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧盟批准用于治疗转移性黑色素瘤并且在一些癌种中体现了令人鼓舞的临床获益 2-5 nivo 或 nivo+ipi vs Ipi 在初治晚期黑色素瘤的 PFS 对比 1. Callahan MK, et al. Front Oncol 2015;4:385 2. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2013;369:122-133 3. Hammers HJ, et al. J Clin Oncol 2015;33 Suppl:4516 4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23-24 5. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05 Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

CheckMate 012: 纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期 NSCLC 的安全性和疗效性 lllb/Ⅳ 期 NSCLC( 任何病理类型 ), 既往未接受化疗,ECOG PS0 或 1 先前的队列 : Nivo 1 + Ipi 3 Q3w 4 Nivo 3 + Ipi 1 Q3w 4 Nivo 1 + Ipi 1 Q3w 4 Nivo 1 Q2W + Ipi 1 Q6w Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q12w Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6w Nivo 3 Q2w 直到疾病进展或不可耐受的毒性 直到疾病进展或不可耐受的毒性 主要终点 : 安全性和耐受性次要终点 :ORR(RECIST v1.1) 和 24 周 PFS 率探索性终点 :OS, 根据 PD-L1 表达状态的疗效分析 Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

不良事件 没有治疗相关性死亡 导致中断的治疗相关性 3-4 级 AEs 患者中有 1/3 的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗 所有治疗相关的呼吸系统不良事件均为肺炎 在 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q12W 和单药治疗组,1-2 级超敏反应 / 输液反应发生率分别为 5% 和 6% Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

研究结果 NC=not calculated (when >25% patients are censored); NR=not reached 39%-47% ORR; 中位缓解持续时间仍未达到 Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

ORR(%) 二 肺癌 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗 PD-L1 表达与疗效 77 52 17 14 44 32 35 26 28 20 18 18 13 12 总体 < 1% 1% 5% 10% 25% 50% PD-L1 表达 纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着 PD-L1 的表达而增强 1% 肿瘤 PD-L1 表达 :57% ORR;83%-90% 1 年 OS 率 50% 肿瘤 PD-L1 表达 :92%(12/13) ORR Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

思 考 Checkpoint 抑制剂是通过调节提高机体自身杀伤肿瘤的能力, 所以对机体本身的状况有一定要求 ; 免疫治疗是通过打乱机体原有的平衡的基础上杀伤肿瘤细胞, 所以在关注疗效的同时需仔细关注免疫相关的不良 事件, 并了解两者之间的关系 ; 免疫治疗涉及微环境的调节, 其复杂性远超单一的化疗和靶向治疗 免疫治疗的临床应用应该需要生物标志物 : 预测有效人群和无效人群 尚无确定的疗效预测指标, 动态 多指标 的联合是未来的研究方向 Checkpoint 抑制剂和化疗, 放疗及靶向药物的联合理论上可行, 但需临床进一步的证据

总 结 PD-1 或 PD-L1 抑制剂在非小细胞肺癌的作用 Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab 被 FDA 批准驱动基因阴性 NSCLC 二线治疗 ;PDL1 表达 50% 以上 NSCLC 一线治疗 PD-L1 高表达有助于选择合适的患者 高昂的费用可能成为瓶颈, 无产品被 cfda 批准, 仍在临床试验阶段 Rova-T(DLL3 抗体偶联药物 ) 在二线治疗中疗效远超其他用二 / 三线化疗药物 免疫细胞治疗有待于进一步多中心 RCT 的临床研究 未来方向 寻找更好的疗效预测分子 将非免疫源性肺癌转化为免疫源性肺癌

Centre of Excellence 谢谢!