chapter 13 Anxiolytics & Hypnotics 抗焦虑药和催眠药 北京大学医学部药理学系李卫东 2009 年 9 月 1 Introduction Insomniac ( 失眠者 ) 失眠 (insomnia) 是一种症状而非独立的疾病 指由于各种原因引起的睡眠质量下降 失眠分类 (1) 按病程的长短分 : 1 暂时性失眠 2 短期失眠 3 慢性失眠 (2) 按病因分 : 原发性失眠症继发性失眠症 2 What is insomnia? Insomnia, inability to fall or remain asleep Struggle to fall asleep at night (initial insomnia), Wake in the middle of the night and struggle to fall asleep again (middle insomnia). Wake in the early hours of the morning, long before they need to get up (terminal insomnia). Insomnia may also be chronic (nearly every night) or intermittent (occasional insomnia). 失眠的诱因 1 环境因素强光 噪声 2 生活习惯因素睡前饮咖啡 3 躯体因素咳嗽 疼痛 4 精神心理因素 5 精神疾病 6 药物原因 7 年龄因素 8 与睡眠相关疾病停综合征 焦虑 紧张 焦虑症 抑郁症 咖啡因 阿托品 睡眠呼吸暂 3 4 Mr. Anxiety Anxiety is the sense of threat that danger and bad events is coming Anxiety can be thought of as consisting of anxious thinking plus nervous tension Anxious moods may begin with a worry or panicky feeling and last for hours or even days 5 焦虑症状, 除烦躁不安 紧张焦虑 恐惧失眠等精神异常外, 还出现植物神经功能紊乱, 心悸 多汗, 呼吸急促 尿频尿急等焦虑障碍 (anxiety disorders) 广泛性焦虑障碍 (GAD) 社交焦虑障碍 A(SP) 惊恐障碍 (PD) 强迫障碍 (OCD) 创伤应激障碍 (PTSD) 6 1
Anxiolytics ( 抗焦虑药 ):the) medicine for relief anxiety, tense and dread Sedatives( ( 镇静药 ):the) medicine for reducing activity or excitement and making some degree of drowsiness hypnotics ( 催眠药 ) = large does Drugs used to induce drowsiness or sleep or to reduce psychological excitement or anxiety benzodiazepines, barbituates,, others 7 Normal Relief from Anxiety SEDATION (Drowsiness/decrease reaction time) HYPNOSIS Confusion, Delirium ( 谵妄 ), Ataxia ( 共济失调 ) Surgical Anesthesia Depression of respiratory and vasomotor center in the brainstem COMA DEATH Respiratory Depression Coma/ Anesthesia BARBS BDZs Respiratory Depression Coma/ Anesthesia BARBS BDZs RESPONSE Ataxia Hypnosis Sedation ETOH RESPONSE Ataxia Hypnosis Sedation Anxiolytic Anxiolytic DOSE DOSE Physiological sleep & pharmacological sleep 1.non rapid eye movement, NREM 2.rapid eye movement sleep, REM Sleep cycle NREM: 此时眼球不作转动, 呼吸平稳, 心率,BP,, 代谢, 全身肌肉松弛与肌肉组织休整, 恢复体力疲劳有关 REM: 眼动活跃 多梦 呼吸快 心率快 血压高 骨骼肌极度松弛与神经系统发育 记忆 恢复脑力疲劳有关 11 Pharmacological sleep Blue Bars: REM 一般镇静催眠药缩短 REM, 使 NREM/REM 交替数增多, 总睡眠时延长长期用药停药后出现 反跳 (bounce) 现象,REM 频率增加, 时间延长, 患者主诉多梦 恶梦, 无法停药, 药物滥用 (abuse), 产生依赖和成瘾 (addiction) 12 2
Several conceptions 1. Drug abuse( ( 药物滥用 ) 持续地或偶尔过量用药, 此用药与公认的医疗实践不一致或无关 14 2. Drug dependence( 药物依赖性 ) (WHO 1969 年 ) 由药物与机体相互作用造成的一种精神状态 及身体状态, 致使患者强迫性或定期使用该药, 追求体验其精神效应及避免因停药所致的不适 同一人可以对一种以上药物产生依赖性 (1) physical dependence ( 身体依赖性 ) 亦称生理依赖生理依赖和药物成瘾性药物成瘾性 它是由于反复用药所造成的一种适应状态, 当中断用药后产生一些强烈的身体方面的损害, 即戒断症状 (withdrawal syndrome) 15 16 (2) psychic dependence ( 精神依赖性 ) 又称心理依赖性心理依赖性和药物习惯性药物习惯性 产生愉快 满足的欣快感, 并在精神上驱使用药者有周期性或连续用药的欲望, 产生强迫性用药行为, 以便获得满足或避免不适感 它与身体依赖性不同之处不同之处在于断药后不出现戒断症状 3. drug tolerance( 药物耐受性 ) 反复用药, 机体对该药的反应减弱, 药效降低, 为获达原来相等的药效, 必须加强用药剂量的现象多数依赖性药物在反复用药过程中对 药物效应产生耐受性 17 18 3
R 7 R`2 2 Benzodiazepines,BDZ R 1 N C Diazepam 地西泮 (t1/2( Triazolam 三唑仑 (t1/2( Nitrazepam 硝西泮 (t1/2( Lorazepam 劳拉西泮 Alprazolam 阿普唑伦 Nordiazepam 去甲安定 R 2 Halazepam 哈拉西泮 C C R 3 Clonazepam 氯硝西泮 N R 4 Oxazepam 奥沙西泮 Prazepam 普拉西泮 t1/2:30~60h) t1/2:2~3h) t1/2:6~8h) 苯二氮 类 Pharmacokinetics of Benzodiazepines absorbed well from GI tract distributed widely some also given parenterally all metabolized in liver, excreted primarily in urine 19 20 Biotransformation of Benzodiazepines BZs 生物转化过程 氯氮唑 * 为活性代谢物 地西泮 去甲氯氮唑 * 地莫西泮 * 去甲地西泮 * 奥沙西泮 * 三唑仑 From Katzung, 1998 氟西泮 羟乙基地西泮 * 去烷基氟西泮 * 结合物 肾排泄 α- 羟代谢物 * 21 22 Effects of Benzodiazepines Relief of anxiety and tension Sedative-hypnotic or sleep inducement effects Anticonvulsant activity Skeletal muscle relaxation Effects and clinical usages 1. Anxiolytic effects- 抗焦虑作用 焦虑模型通过对边缘系统 BDZ 受体作用而实现 边缘系统调节情绪反应, 低剂量地西泮可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递 用于 : 以焦虑为主的神经官能症 改善疲倦 失眠 心悸和胃肠功能紊乱 23 4
焦虑模型大鼠奖惩冲突实验 (conflict test ) 大白鼠 灯光 竹杆 食物 电栅板 条件反射 : 闪光 踩杆 食物 ( 奖赏 ) 破坏条件反射 : 闪光 踩杆 电击足部 ( 惩罚 ) 闪光 ( 焦虑 ) 小剂量地西泮 : 闪光 踩杆 抗焦虑 2. Sedative-hypnotic effects- 镇静催眠作用 缩短入睡潜伏期, 减少觉醒次数, 延长睡眠时间 NREM 与 REM 交替次数增多, 对 REM 缩 短不明显 用于 : 失眠症 麻醉前给药麻醉前给药 小儿夜惊 夜游症 iv 可使记忆暂时缺失, 用于心脏电击复律前给药 ( 因电击时会出现好多恐怖记忆 ) CHARACTERS COMPARED WITH BARBITURATES 1 治疗指数高 2 增加剂量亦无麻醉作用 3 反跳现象轻 ; 夜惊 夜游症少 4 无肝药酶诱导作用 5 依赖性轻是常用的镇静催眠药 3. Anticonvulsant and antiepileptic effects - 抗惊厥, 抗癫痫作用 小剂量即能有效对抗戊四唑, 印防己毒素引起的惊厥 抑制癫痫病灶异常放电的扩散 用于 : 辅助治疗破伤风 子痫 小儿高热惊厥 药物中毒惊厥等 地西泮对癫痫大发作, 癫痫持续状态有效 27 4. Skeletal muscle relaxation - 肌松作用 肌松作用较强 可缓解动物去大脑僵直, 减轻因大脑损伤所致的肌僵直机理 : 抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用, 较大剂量增强脊髓神经元突触前抑制, 抑制多突触反射, 引起肌松 用于 : 脑血管意外 脊髓损伤等所致肌强直 ; 局部关节病变 腰肌劳损及内窥镜检查所致肌痉挛 29 苯二氮 受体 分布 : 皮层 ( 最多 ) 边缘系统 中脑 ( 次之 ) 脑干 脊髓 ( 最少 ) 相似于 γ 氨基丁酸 (GABA( GABA) ) 亚型受体 GABA A 的分布 与配体 - 门控性 Cl 通道 (ligand-gated Cl - channel) 有关 Cl 通道周围含有 5 个结合位点 (GABA, BDZ, 巴比妥类, 印防己毒素, 神经甾体化合物 ) 30 5
GABAergic SYNAPSE glucose glutamate GAD GABA Cl - 地西泮的作用机制 BDZ BDZ 受体 GABA 受体调控蛋白变构 GABA 激活 GABAA 受体 GABA 与受体亲和力增强增加 Cl - 通道开放频度 Cl - 内流细胞超极化 31 32 Untoward effects 一般剂量无毒, 偶有头晕, 思想不集中, 嗜睡 1. 中枢毒性 : 共济失调 ( 步态不稳, 定向不准, 动作不协调 ) 反应与血药浓度有关 2. 其他 : 偶有核黄疸, 粒细胞降低, 唾液 气管分泌增加, 致畸 ( 兔唇 ) Untoward effects and attentions 长期大剂量 : 耐受性 依赖性孕妇 哺乳妇忌用急性中毒 : 昏迷 呼吸抑制 解毒药 : 氟马西尼 (Flumazenil) 在 BDZ 受体部位竞争性拮抗地西泮等的作用 Homologous series drugs 同类药物 氟西泮 (flurazepam) 长效特点 : 与地西泮相似, 镇静催眠作用较强 代谢物有活性, 作用持久 硝西泮 (nitrazepam) 中短效特点 : 口服吸收好,30 分起效, 维持睡眠 6~8 小时 ; 醒后无明显后遗效应 ; 兼抗癫痫作用 艾司唑仑 (estazolam, 舒乐安定 ) 短效特点 : 吸收快, 口服后 20~60 分钟入睡, 维持 5~8 小时 ; 副作用小 ; 兼抗癫痫 抗惊厥作用 3 New type Sedative and hypnotic drugs Buspirone 丁螺环酮 / 布司匹隆 absorbed rapidly metabolized to at least 1 active metabolite eliminated in urine and feces mechanism of action unclear May be a partial agonist of 5-HT 1A receptor 用于抗焦虑和伴有焦虑的失眠 抑郁症 对恐怖症无效 36 6
同类药 吉吡隆 (gepirone), 依沙匹隆 (ipsapirone), 噻斯匹隆 (tiaspirone) 等 4 Barbiturates 巴比妥类 药物构效关系图 镇静催眠作用较强 失眠者服用后入睡快, 睡眠时间长. 增加深睡眠, 睡眠质量高, 醒后感觉良好 无肌松作用 不影响驾驶技能 常规剂量不产生耐受性 停药后无 反跳 现象 37 Barbiturates Phenobarbital 苯巴比妥 Pentobarbital 戊巴比妥 Amobarbital 异戊巴比妥 Mephobarbital 甲苯比妥 Secobarbital 司可巴比妥 Aprobarbital 阿普比妥 Thiopentone 硫喷妥 Often classified according to their rate of onset or duration of action long acting (slow metabolism and slow renal excretion) - e.g. barbitone, phenobarbital ( 巴比妥, 苯巴比妥 ) shorter acting (more rapid metabolism) - e.g. pentobarbital ( 戊巴比妥 ) very short acting (redistribution from CNS to other tissues) - e.g. thiopentone ( 硫喷妥 ) rapid onset of action: 10 s in man (i.v.) i.v. injection of thiopentone blood Barbiturates well perfused, lipid rich tissues - e.g. CNS blood other tissues barbital always in the name 39 40 Pharmacokinetics of Barbiturates Rapid absorption following oral administration Rapid onset of central effects Extensively metabolized in liver, however, there are no active metabolites Phenobarbital is excreted unchanged. Its excretion can be increased by alkalinization of the urine 41 42 7
Pharmacokinetics of Barbiturates In the elderly and in those with limited hepatic function, dosages should be reduced. Phenobarbital cause autometabolism by induction of liver enzymes. Pharmacology Effects of Barbituates daytime sedation (short periods only) hypnotic effects (insomnia) preop sedation and anesthesia relief of anxiety Anticonvulsant and antiepileptic effects 43 44 Mechanisms of action 1. 与 GABA A 受体和 Cl 通道复合物上的某些结合位点结合, 延长 Cl 通道平均开放时间 2. 抑制谷氨酸受体 3. 抑制电位依赖性 Ca 2+ 通道 4. 大剂量抑制电压依赖性 Na + 通道 5. 催眠剂量下主要抑制脑干网状结构上行激活系统 脑干网状结构接收感觉 N 上行传导束的侧枝传导冲动, 经上行激活系统弥散投射于大脑皮层, 使处兴奋状态 5 Other Sedative and hypnotic drugs 水合氯醛 (Chloral hydrate) 催眠 : 顽固性失眠抗惊厥 : 子痫 破伤风甲丙氨酯 (meprobamate, 眠尔通 ) 格鲁米特 (glutethimide) H1- 受体阻断药 ( 苯海拉明, 异丙嗪 ) THE END 47 8