) 4 临床病例研究 一例凝血酶原时间延长患者的评价! 0 病例描述 讨 论 某非洲裔美籍女性 1 岁 行右侧全髋关节成形术前被发现凝血酶原时间 延长 该患者无胃肠道出血 颅内出血 鼻衄或关节积血病史 但主诉易出现肢体擦伤且月经量过多 需补充铁剂 无异常出血家族史 初次实验室检查结果示全血细胞计数和活化部分凝血活酶时间 (* " 参考范围为 ( ( " 均在正常参考范围内 * ( " 参考范围为 )) * ) * " 和国际标准化率 23 ) 参考范围为 * 4 ) 延长 未发现实验分析前变量影响 复测结果仍示 延长 一 凝血筛查结果延长项目的实验室评价 和 属常规筛查项目 在体内 凝血系统的启动有赖于组织因子介导的 因子 5 的活化 稳定的凝血酶形成是活化的 和 因子共同作用的结果 为便于对 和 结果加以解释 可将凝血因子活化到最终形成纤维蛋白凝块的过程分为内源性 外源性和共同路径 图 ) 单纯 延长提示内源性途径中一种或多种凝血因子 前激肽释放酶 高相对分子量激肽原 和 因子 缺乏或受抑制 单纯 延长提示外源性途径中 5!" # $#%"# &' #'# & #" "'"' #"!" # $#%"# &' #'# & #" ())* +,# -./"
)4* 海外检验医学 **4 年 月第 卷第 ) 期 0 %"" - #'#05- **4 6 7 27) 因子缺乏或受抑制 而 和 因子轻度缺乏也可能会导致单纯 延长 和 同时延长提示共同路径中的凝血因子缺乏或受抑制 亦或纤维蛋白原存在质或量的缺陷 对意外发现的 和 或 延长进行评价时 首先要除外导致结果不准的分析前因素 ) 抗凝血污染多是因为静脉或动脉内置管内有肝素残留 此外多数购得的 试剂本身含有可中和 $8 肝素的物质 如果从含有肝素的导管中采集血液标本 那么其中和能力将大大增强 其他分析前变量还包括使用含较高浓度柠檬酸钠抗凝物的采血管 抗凝剂浓度为 ( 9 而不是 ( 9 使用会对光学照相凝块法造成干扰的溶血标本 标本采集至 :1 和 : 1 检测时间间隔过长 柠檬酸盐与血浆的比值增高会降低离子钙的浓度 例如 红细胞压积升高 : 9 患者的标本或采集量不足的标本 错误地产生 和 延长的结果 评价意外发现的 和 或 延长时第二步是复测 和 注意消除分析前变量 如果凝血筛查试验仍示时间延长 那么第三步就要将患者血浆与正常血浆以 *; * 的比例进行混合测试 若结果被纠正至参考范围内 说明存在一种或多种凝血因子缺乏 若结果未被纠正或部分纠正 则说明某种抗凝物质 凝血因子特异性抗体或非特异性狼疮抗凝物质产生了抑制活性 二 其他患者数据混合测试后患者的 被纠正至 )1 " 提示患者存在 5 缺乏 这是因为狼疮抗凝物质 共同路径和纤维蛋白原缺乏通常还会导致 延长 使用 9 兔促凝血酶原激酶活化剂 参考范围 *9 ) *9 在机械凝块检测仪上完成 5 活性测定 其他观测结果除外共同路径缺陷 因子 )119 因子 9 因子未检测 纤维蛋白原缺乏 纤维蛋白原 ( ** 8 参考范围为 ) ** 1 *** 8 直接凝血酶抑制剂 凝血酶时间 ) 1 " 参考范围为 ) " 和非特异性抑制剂 狼疮抗凝物质筛查阴性 共存的可能性 对单纯 5 缺陷的患者进行鉴别诊断比较困难 这是因为大大减少凝血因子合成的各种因素都会使 延长 肝功能或维生素 代谢轻微改变不会出现本病例所见 5 持续 单纯减少 患者主诉其饮食种类丰富 不饮酒 年多来的病历资料显示其肝功能及 正常 延长 这些结果均支持该患者 5 缺乏 三 诊断 一 5 缺乏 )75 缺乏概述 单纯 5 缺乏可能是获得性的 也可能是遗传性的 目前鲜有关于获得性 5 缺乏的报道 而且多数病例都与恶性肿瘤 脓毒血症和 或 骨髓移植有关 有些病例的体外证据表明该病是因为人体产生了能够中和 5 活性或加速 5 清除的自身抗体 与外科手术有关的后天一过性 5 缺乏 ) 例患者已通过使用重组活化 5 成功治愈 56 2%&% 5 缺乏的患病率为 ); ** *** ( 常常是在无意中发现的 患者可无任何症状 也可出现自发性关节及脑出血 纯合子和复合型杂合子常会出现出血并发症 与 和 因子缺乏不同 分别见于血友病 和血友病 男性患者 5 缺乏程度与出血倾向之间的相关性较差 一个公开的数据库 # '"' ' ' 列举了凝血因子 5 基因 的 )( 种独特突变及其 5 活性 抗原浓度和出血严重程度 多数 突变属错义突变 见于催化区 但不同突变类型经证实散布于 基因的各个位点 罕见的 突变可导致新生儿致命性出血 这些突变的典型特征是 阻止蛋白质表达 产生活性不足 9 的 5 与轻 中度出血病史有关的 突变往往是影响循环中 5 的错义突变 其活力为 )9 *9 无症状的 5 缺乏患者的 5 活性为 19 )9 其 突变均为错义突变 某些商业试剂盒中使用兔凝血激酶 有些 突变表现为 5 几乎无活性 但当使用人凝血激酶时 5 表现出了约 (*9 的活性 1 表现出不同 5 活性 取决于凝血激酶的来源 的首个变异被称为 56 表现为 (*1 位 3(*1 的精氨酸被谷氨酰胺所替代 该位点精氨酸的作用是破坏 56,#" ',5 复合物的形成 导致无症状至中度出血的不同表型 为避免报告低活性这一不准确的结果 建议实验室应用重组人促凝血酶原激酶对 5 缺乏患者进行评价 四 患者管理患者表现为 延长 5 的活性为 9 这些结果与其轻度出血病史不完全相符 因此 我们使用重组人促凝血酶原激酶复测其 5 活性 结果为 ()9 遂与矫形外科医师进行沟通 他们认为根据预期的手术时间和手术复杂程度 术中应备 1 $ 血液量 我们建议术中备 $ 新鲜冰冻血浆 相当于患者血浆量的 *9 备重组 56 以防出现大出血 患者术中输入 $ 红细胞 手术记录示该患者止血功能正常 术后 主管医生怀疑该患者可能形成深度血肿 原因是在术后 天内患者再输入 $ 红细胞 但仍表现为持续性贫血 但最终患者血红蛋白趋于平稳 停止伤口引流 再未使用其他血液制品 于术后 ) 出院 ) 个月后门诊复查 患者手术伤口愈合良好 无出血迹象 其机体活动水平有所改善 五 结论及建议大部分 5 缺乏患者无严重出血史 仅在大手术或创伤后易出现出血并发症 每个病例都要单独管理 这是因为 突变 5 活性和表型之间的相关性较差 患者出血史 当前临床表现和重组人凝血酶原激酶 5 活性分析对指导 5 缺陷患者的初期管理至关重要 4 图 5 缺乏患者可暂时输入新鲜冰冻血浆 浓缩凝血酶原复合物 含来源于血浆的 和 因子 以及重组 5 2%&% 敏感患者输入新鲜冰冻血浆可能会造成血容量超负荷 浓缩凝血酶原复合物和 2%&% 治疗则可能会导致血栓形成
)4) 参考文献 00 经费 8 资金支持 2' ) # #3 /# " - -# # '#% # - "# # - # ## " < # ' ** 1, ( # <= 3#"' -# ' + >6 '? # #, " '6 #'#' "'# /# "%- # "''" /# '-#562%&% < 5#-# **1 ) (1, ) ( =#"#, #@ &' % >,5 # #'" - # #" # # # '6 #'#' ' ##' -# #', ' '## - ""#" ** 414*), 1 '6 > "/ + -,< =, = 5'6 #'#' 56 # # **) ) (,) =# # 5-#"5 A 3 = #= 5'6 ' # ' # #" -, '6/# ' #'#%# > - < # )4 4)(,4 B # = " >& '6 > # =>! += # #'# ' '#@# '6(*1,= %# ' /# ' '#%# #", ' ##' ' )44) ) )(, 1* ##= " %> < # '6 #, '#' /# '-#'#% '6,'##',
)4 海外检验医学 **4 年 月第 卷第 ) 期 0 %"" - #'#05- **4 6 7 27) #" # # ** ) )4, = < #" >< <" 5 +- <& $" '-# '6 # " # #/# ',6 #'#' '" > >#& ** 4 ( 4,4) 4, " > < "+ #!# >!# #" ' # #"",%#/ /# # #" $# #, # <'"B #@# # # **1 )* 4(, 评论!! 00 细胞水平凝血模型的发展在很大程度上加深了我们对体内凝血酶形成过程的理解 在该模型中 所有凝血过程都是以凝血激酶和活化的凝血因子 5 开始的 凝血激酶的来源可以是血管外的亦或是血管内的 最初的凝血酶一旦形成 活化的凝血因子 和 就会大大加速凝血过程 最终导致 凝血酶爆发 这一机制揭示了为什么缺乏凝血因子 和 会引发棘手的临床出血 而缺乏凝血因子 和 却不会出现这一情况 细胞水平的凝血模型为重组 5 的临床应用提供了良好的基础理论 应用重组 5 常应遵循一定标准 还需检测 5 活性水平 可见 和 +- 所报道的病例非常及 时 因为随着重组 5 应用的日趋广泛 对 5 活性测定的需求会随之增加 该病例强调提出 为保证获得最佳 5 活性检测结果有必要应用重组人促凝血酶原激酶凝血酶原时间试剂 应根据患者情况计算出重组 5 的准确用量 无出血病史的先天性 5 缺乏患者与华法林所致脑出血患者需要的剂量不同 只有具备良好的医学理论知识才能做出准确的医学诊断 制定恰当的治疗方案 通过对凝血过程的进一步理解 实验室已能够发现特异性凝血系统缺陷 使得该病的临床治疗得到发展 尽管实验室尚须以内源性和外源性凝血模型作为解释检测结果的必要手段 但是对细胞水平凝血模型的理解确实是个好的转变 - #'# $#%"# #"%# "# #"%# ' "'"' -, #'# $#%"# #"%# "# #"%# ' 1* 4 +,# "' *). /#" #"%# 经费 8 资金支持 2' 评论 "# $ % &! $ 00 该病例为实验室评估凝血酶原时间 延长提供了非常有用的信息 大部分 延长是获得性的而非遗传性的 当发现 延长时 能够诊断出是否为遗传缺陷所致对恰当治疗非常重要 获得性 延长的常见原因包括接受华法林治疗 维生素 缺乏 肝脏合成凝血因子减少以及弥漫性血管内凝血 这些获得性 延长均以多种凝血因子缺乏为特 "' ""= "# " "'"' ", ' ""= "# " * ))1 征 尽管混合研究对于评估 延长有所帮助 但是当存在多种凝血因子缺乏时 混合研究常常不能完全纠正参考范围 当只有一种凝血因子缺乏时 混合研究才更可信 究其原因大概是在混合研究中 多种凝血因子都处于参考范围的低限 此时即使没有凝血因子缺乏 也会导致 延长 ) 切记 在对 延长进行评估时务必避免使用肝素酶 肝素酶对评估活化部分凝血酶原时间 延长很有帮助 因为如果使用肝素酶处理样本后 正常 那么 延长可能是由肝素所致 因此 可尝试应用肝素酶来确定凝血酶原时间延长是否是由肝素引起 和 +- 也提到 大量
)4( 肝素会掩盖 试剂本身中和肝素的能力 导致 延长 然而 依我的经验来看 肝素酶在评估 延长中毫无用处 因为即使已知肝素会导致 延长 肝素酶也不能将 延长结果完全纠正 这可能是肝素治疗时组织因子路径抑制增加所致 经费 8 资金支持 2' 参考文献 ) "+3 = - &2!@ C#' ' # # ' # ' #'#'#" -# # '#% # - "# # >< # )44( )** 41, # -# $ & " 3 #' ' # ##@ - "" # #'#"/# C#"#' / # #-# - 3")44) 1 ), 00 3# "3"% #' "- " /# #"# << <<#"""#- ''' " # %#/"" " " '"# " << > 3# < # < ** 1, 4- #"# - #" # # ' # ** #' "'## < ##' < #" '! '## #"#' " # # - #'# "'# D < ##' < #" 消息 欢迎注册 临床病例研究 00 ** 年 "!"' "$ 杂志开办了一个新的继续教育专题栏目 临床病例研究 < ##' <"& 在这个栏目中 讨论一些比较常见的临床问题 并有两位世界著名的科学家和 或 临床医师的评论 在病例报告发表前 1 周 仅将真实病例以及有助于引导讨论的 1 个问题发送给科学家和全球参与培训项目的人员 几星期后 在临床病例研究 发表时参加人员会看到病例讨论以及专家评论 这个特色栏目从首次被发表起就广受欢迎 来自 1 个国家的 )) 个研究机构的科学家注册接收电子版的病例报告及讨论的问题 如果你希望在每个月发表前获得病例及讨论的问题 请给 ' #' 7''7 发送电子邮件