肾癌靶向 十年经典 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989
目录 肾癌靶向治疗时代的开启 索拉非尼经典数据 索拉非尼一线治疗研究 索拉非尼一线二线混合治疗研究 索拉非尼 VS 舒尼替尼治疗晚期肾癌回顾性研究
肾癌细胞因子治疗概述 在靶向治疗出现之前, 细胞因子 (IL 2 或 IFN) 是治疗晚期 / 转移性 RCC 的主要方法 IL 2 与 IFN α 联合治疗晚期肾癌, 曾报道客观有效率为 5 27%, 虽然这些药物部分患者能获益, 但对于绝大部分患者来说, 治疗的获益有限, 并且副作用较大 1,2 1.Negrier S,et al.cancer. 2007 Dec 1;110(11):2468 77. 2.2015NCCN 指南.
RCC 治疗进展史 : 系统治疗 开始开展细胞毒性化疗试验 1 高剂量 IL-2 获 FDA 批准 2 与激素治疗相比, IFN-α 可以提高生存期 3 索拉非尼 : 首个获 FDA 批准的靶向药物.5 舒尼替尼随后获批, 两者之后均在欧洲获批 6 替西罗莫司和贝伐单抗 +IFN 获批 5,6 阿西替尼获批 5,6 1940s 1980s 1995 1999 2004 2005/2006 2007 2009/2010 2012 1980s 初期 IFN-α 和高剂量 IL-2 用于 RCC 的治疗 TARGET: 首次证实靶向药物可以取得 PFS 获益 4 依维莫司和帕唑帕尼获批 5,6 1. Abeloff MD et al. Clinical Oncology 3rd ed. Philadelphia, PA; 2. Coppin C et al. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001425; 3. Costa LT, Drabkin HA. Oncologist 2007;12:1404 15; 4. Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125 34; 5. U.S. Food and Drug Administration. www.accessdata.fda.gov; 6. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ema
VEGF 在肾癌组织标本中表达量高 (GeneLogic/Affymetrix ) Affymetrix ; Gene Logic. http://www.genelogic.com/platform-specific-services/affymetrix-platform; William, et al. Presented at ESMO 2008.
RCC 靶向治疗 10 年启示 VEGF 是 RCC 治疗的一个关键靶点 透明细胞 RCC 患者 VHL 异常 大多数 RCC 患者 VEGF 表达增加 在 mrcc 治疗的每个阶段, 阻断 VEGF 均可带来良好生存获益
抗血管生成的 TKI 成为治疗 RCC 的主要手段 1,2 VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Rodríguez Antona C, García Donas J. Pharmacogenomics. 2012;13(14):1621 1633. 2. Escudier B, et al. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3): iii49 iii56.
索拉非尼与其它靶向药物一线治疗疗效相当 COMPARZ 1 TIVO-1 2* 舒尼替尼帕唑帕尼索拉非尼 Tivozanib 患者数 553 557 257 260 mpfs( 月 ) 9.5 8.4 9.1 11.9 mos( 月 ) 29.3 28.4 29.3 28.8 * 研究中一线治疗患者比例 70% 1.Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722 31. 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 20;31(30):3791 9. 备注 : 不应直接比较不同研究药物的疗效, 表格仅供参考
索拉非尼全球上市十年印记 500,000+ * 上市后使用患者人数 119 * 700+ 5,300+ 批准上市的国家数量 clinicaltrials.gov 注册研究数量 PubMed 相关文章发表数量 *DSUR and PBRER/PSUR, cut date Dec 31 2015
索拉非尼中国上市十年历程 索拉非尼于 2006 年 9 月经 CFDA 批准, 用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌,2007 年 4 月启动中华慈善患者援助项目 广泛的临床应用和众多的临床研究显示, 索拉非尼能显著提高晚期肾癌患者疗效 目前中国医生已发表了超过 200 篇索拉非尼治疗晚期肾癌的文章, 积累了丰富的临床数据 到 2015 年 12 月为止, 慈善项目已经累积使 5418 例肾癌患者受益, 连续服药时间大于 5 年患者达 252 例患者, 长期生存患者大量涌现, 最长生存时间达 9 年
索拉非尼主要的中国研究 西北研究 黑龙江 吉林 东北研究 新疆 北京 辽宁 甘肃 宁夏 陕西 北京各中心研究 湖北 江苏 浙江 上海 上海各中心研究 北京 + 上海研究 : 迄今最大样本量研究 IIT 中国研究
索拉非尼中国一线数据 北京协和医院研究 (2016.2) 西北多中心研究 (2015.12) 复旦大学附属肿瘤医院研究 (2015.11) 北京肿瘤医院研究 (2015.8)
西北多中心回顾性研究 患者入组标准 : 病理确诊为转移性肾细胞癌 具有至少一处可测量病灶 (RECIST 标准 ) 一般状况可,ECOG 0 2 级 既往未接受过任何抗肿瘤治疗 n=83 索拉非尼 400 mg BID 研究终点 : mos mpfs 肿瘤反应 AE 类型和级别 这是一项多中心回顾性研究, 共纳入来自中国西北部地区 10 个医学中心, 在 2006 年 9 月 2014 年 8 月期间接受索拉非尼治疗的 83 例 mrcc 患者 Zheng Y,et al. Nedicine. 2015.
有效率结果 mpfs:15 个月 mos:29 个月 缓解率 索拉非尼 (n = 83) (%) CR 2.4% PR 16.9% SD 68.7% PD 12% DCR 88.0% ORR 19.3% Zheng Y,et al. Nedicine. 2015.
相关的不良反应 多因素分析结果显示 : 皮疹与腹泻是较好 mpfs 及较好 mos 的独立预测因素 p=0.000 皮疹 有皮疹无皮疹 p=0.001 腹泻有腹泻无腹泻 mpfs 中位 PFS 23 个月 (95%CI: 15.060 30.940) mpfs 中位 PFS 19 个月 (95%CI:12.965 25.038) 9 个月 (95%CI: 8.022 9.978 ) 9 个月 (95%CI: 7.970 10.030 ) 时间 ( 月 ) p=0.002 皮疹有皮疹无皮疹 p=0.019 时间 ( 月 ) 腹泻有腹泻无腹泻 mos 中位 OS 37 个月 (95%CI: 27.926 46.074) mos 中位 OS 32 个月 (95%CI: 27.916 36.084) 26 个月 (95%CI: 21.524 30.476) 26 个月 (95%CI:22.379 29.621) 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Zheng Y,et al. Nedicine. 2015.
研究结论 索拉非尼一线治疗 mrcc 患者, 疗效显著 肿瘤控制率 88% mpfs 15 个月 mos 29 个月 多因素分析结果显示 : 皮疹与腹泻是较好 mpfs 及较好 mos 的独立预测因素 ; 而转氨酶升高是较差 mpfs 的独立预测因素 Zheng Y,et al. Nedicine. 2015.
索拉非尼一二线混合治疗研究 北大医院 +301 医院研究
北大医院 +301 医院研究 患者入组标准 : 2007 年 1 月 2014 年 6 月期间接受索拉非尼治疗的 140 例 mrcc 患者 一线治疗患者 :106 例 (75.7%) 二线治疗患者 : 既往免疫治疗 23 例 (16.4%) 既往舒尼替尼治疗 : 11 例 (7.9%) n=140 索拉非尼 400 mg BID 研究终点 主要终点 : mos 次要终点 : mpfs ORR DCR 安全性 Yu X,et al. Medicine (Baltimore). 2015 Aug;94(34):e1361
mpfs 与 mos 结果 mpfs/ 月 mos/ 月 CR PR SD PD DCR 全体患者 (n=140) 16 24 2.1% 20% 62.9% 15% 85% 进展的疾病率 (%) 中位 PFS:16 个月 95%CI:13.7 18.29 OS 率 (%) 中位 OS:24 个月 95%CI:17.9 30.1 PFS 时间 ( 月 ) OS 时间 ( 月 ) Yu X,et al. Medicine (Baltimore). 2015 Aug;94(34):e1361
总结 索拉非尼一二线混合治疗中国 mrcc 患者疗效显著 mpfs 16 个月 mos 24 个月 疾病控制率 85% 肾透明细胞癌患者与其他亚型 ( 如乳头状 未分化及嫌色细胞癌 ) 相比, mos 更长 (P<0.001), 肾癌伴肉瘤样分化 (P=0.045) 均与不良预后有关 肾脏手术或活检至开始使用索拉非尼治疗的时间与 mrcc 患者 mpfs 密切相关
迄今最大样本量单中心回顾性研究 : 索拉非尼 vs 舒尼替尼一线治疗 mrcc 疗效与安全性
研究设计 患者入组标准 : 组织学确认诊断为 治疗方案 mrcc KPS:70-100 至少一个或多个可测量病灶 骨髓造血功能良好 n=169 索拉非尼 400 mg BID 连续给药 持续随访 主要研究终点 : mpfs mos 次要研究终点 : 肝肾功能良好 骨髓造血功能差的患者 n=165 舒尼替尼 50 mg QD 4/2 方案 治疗相关 AE 有效性 ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
基线特征 基线情况 全体患者 (N=335),% 索拉非尼 (n=169),% 舒尼替尼 (n=166),% 平均年龄 ( 岁 ) 55 54 55 0.3445 性别男性 75.22% 73.96% 76.51% 0.5901 病理类型透明细胞癌 82.69% 80.47% 84.94% 非透明细胞癌 17.31% 19.53% 15.06% MSKCC 危险度分组 0.0341 N( 缺失 ) 9% 7% 2% 低危 37.73% 34.57% 40.85% 中危 55.83% 55.55% 56.10% 高危 6.44% 9.88% 3.05% P 值
基线情况 全体患者 (N=335),% 基线特征 索拉非尼 (n=169),% 舒尼替尼 (n=166),% Heng 评分 0.0017 N( 缺失 ) 10% 8% 2% 低危 37.85% 34.16% 41.46% 中危 52.00% 49.69% 54.27% 高危 10.15% 16.15% 4.27% 骨转移 0.3650 是 35.52% 37.87% 33.13% 肺转移 0.1943 是 75.22% 72.19% 78.31% 转移器官数量 0.6428 1 34.33% 33.14% 35.54% 2 65.57% 66.86% 64.46% 是否使用二线治疗 0.1096 是 28.06% 31.95% 24.10% P 值
mpfs 与 mos 结果 索拉非尼舒尼替尼 P 值 mpfs( 月 ) 9.0 11.0 0.6289 mos ( 月 ) 28.0* 28.0 0.979 生存概率 索拉非尼 舒尼替尼 生存概率 索拉非尼 舒尼替尼 PFS( 月 ) OS( 月 ) * 患者在使用 400mgBID 索拉非尼进展后, 使用了索拉非尼加量治疗 ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
非透明细胞肾癌患者 : 索拉非尼组 mos 更长 N ( 患者数 ) 索拉非尼舒尼替尼 P 值 33 25 mos( 月 ) 13.0 10.0 0.0232 生存概率 索拉非尼 舒尼替尼 OS( 月 ) ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
KPS<90 患者 : 索拉非尼组疗效更好 索拉非尼 舒尼替尼 P 值 mpfs( 月 ) 7.5 3.0 0.0265 mos( 月 ) 18 7.5 0.0506 生存概率 索拉非尼 生存概率 索拉非尼 舒尼替尼 舒尼替尼 PFS( 月 ) OS( 月 ) ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
不良反应 全体患者 (N=335),% 索拉非尼 (n=169),% 舒尼替尼 (n=166),% P 值 所有级别 3 级 所有级别 3 级 所有级别 3 级 所有级别 3 级 所有 AE 98.81% 51.94% 97.63% 39.05% 100.00% 65.06% 0.1359 <0.0001 非血液系统 97.31% 34.03% 94.67% 25.44% 100.00% 42.77% 0.0074 0.0008 HFSR 61.49% 17.61% 62.13% 14.2% 60.84% 21.08% 0.8088 0.0982 腹泻 54.36% 4.48% 53.25% 3.55% 56.02% 5.42% 0.6107 0.4076 疲劳 44.78% 6.57% 36.69% 5.33% 53.01% 7.83% 0.0027 0.3546 高血压 38.21% 5.67% 34.91% 3.55% 41.57% 7.83% 0.2102 0.0903 皮疹 34.93% 2.99% 39.05% 1.18% 30.72% 4.82% 0.1098% 0.1022 粘膜炎 33.43% 5.37% 23.67% 5.92% 43.37% 4.82% 0.0001 0.6559 恶心 29.25% 1.49% 24.26% 0.00 34.34% 3.01% 0.0427 0.0684 厌食 27.16% 0.90% 15.98% 0.00 38.55% 1.81% <0.0001 0.2398 ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
不良反应 全体患者 (N=335),% 索拉非尼 (n=169),% 舒尼替尼 (n=166),% P 值 所有级别 3 级 所有级别 3 级 所有级别 3 级 所有级别 3 级 甲状腺功能减退 22.39% 0.00 0.00 0.00 45.18% 0.00 <0.0001 味觉障碍 21.79% 0.00 0.00 0.00 43.98% 0.00 <0.0001 呕吐 18.81% 2.09% 16.57% 0.00 21.08% 4.22% 0.2902 0.0206 水肿 15.82% 0.60% 0.00 0.00 31.93% 1.20% <0.0001 0.2407 血液系统 73.43% 31.04% 49.11% 18.34% 98.19% 43.98% <0.0001 <0.0001 血小板减少 37.61% 10.45% 15.98% 1.18% 59.64% 19.88% <0.0001 <0.0001 中性粒细胞减少 35.22% 8.36% 17.75% 4.73% 53.01% 12.05% <0.0001 0.0156 淋巴细胞减少 32.24% 9.85% 23.67% 10.06% 40.96% 9.64% 0.0007 0.8972 贫血 21.49% 6.27% 8.28% 2.96% 34.94% 9.64% <0.0001 0.0117 ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
总结 这是迄今为止最大样本量对比索拉非尼和舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的研究, 结果显示, 两个药物疗效相当, mos 均为 28 个月 亚组分析结果显示 : KPS<90 及非透明细胞肾癌患者索拉非尼疗效更好 索拉非尼组不良反应发生率更低, 安全性更好 ShengXN,etal.Oncotarget,2016Feb.15
索拉非尼中国数据 -mpfs 结果 西北多中心研究数据 1 ( 一线人数 %:100%) 北京协和医院数据 2 ( 一线人数 %:100%) 3 复旦大学附属肿瘤医院数据 ( 一线人数 %:73.1%) 北京肿瘤医院数据 4* ( 一线人数 %:72.4%) 北京肿瘤医院数据 5 ( 一线人数 %:100%) 北大医院 +301 医院数据 6** ( 一线人数 %:75.7%) 中国东北数据 7 ( 一线人数 %:NA) 上海数据 8 ( 一线人数 %:60.2%) 9 IIT 中国研究 10 TARGET 研究 5.5m 10m 8m 9m # 9m 11m 15m 13.6m 16m 14m 0 5 10 15 20 时间 ( 月 ) * 常规剂量治疗数据 ** 索拉非尼给药剂量 400mg,BID, 如出现疾病进展, 剂量增加至 600-800mg,2 次 /d. 研究中 40 例患者进行了增量治疗 # 患者在使用 400mgBID 索拉非尼进展后, 使用了索拉非尼加量治疗 1.Zheng Y,et al.medicine (Baltimore). 2015 Dec;94(49):e2222. 2.Zhang Y,et al. Cell Oncol (Dordr). 2016 Feb;39(1):15 21. 3.Zhang HL, et al.oncotarget. 2015 Nov 3;6(34):36870 83. 4. 唐碧霞等. 中华医学杂志, 2015,95(30): 2459 2461. 5. Sheng XN, et al. Oncotarget, 2016 Feb. 15. 6.Yu X,et al. Medicine (Baltimore). 2015 Aug;94(34):e1361. 7.Xie XD et al. 2011 ASCO, Abstract No: e15046. 8.Zhang H, et al. BMC Cancer. 2009 Jul 21;9:249. 9.Sun Y, et al. 2008, ASCO meeting. 10.Escudier B, et al.n Engl J Med. 2007;356:125 34.
索拉非尼中国数据 -mos 结果 西北多中心研究数据 1 ( 一线人数 %:100%) 北京协和医院数据 2 ( 一线人数 %:100%) 3 复旦大学附属肿瘤医院数据 ( 一线人数 %:73.1%) 北京肿瘤医院数据 4 ( 一线人数 %:72.4%) 5 北京肿瘤医院数据 ( 一线人数 %:100%) 北大医院 +301 医院数据 6 ( 一线人数 %:75.7%) 瑞金医院数据 7 ( 一线人数 %:100%) IIT 中国研究 8 22m 22.2m 24m 24m 25m 24m 28 # 29m 9 TARGET 研究 17.8m 0 10 20 30 时间 ( 月 ) # 患者在使用 400mgBID 索拉非尼进展后, 使用了索拉非尼加量治疗 1.Zheng Y,et al.medicine (Baltimore). 2015 Dec;94(49):e2222. 2.Zhang Y,et al. Cell Oncol (Dordr). 2016 Feb;39(1):15 21. 3.Zhang HL, et al.oncotarget. 2015 Nov 3;6(34):36870 83. 4. 唐碧霞等. 中华医学杂志, 2015,95(30): 2459 2461. 5. Sheng XN, et al. Oncotarget, 2016 Feb. 15. 6.Yu X,et al. Medicine (Baltimore). 2015 Aug;94(34):e1361. 7.Zhao J, et al. Can Urol Assoc J. 2014 Nov;8(11 12):E821 72. 8.Sun Y, et al. 2008, ASCO meeting. 9.Escudier B, et al.n Engl J Med. 2007;356:125 34.
总结 索拉非尼能够同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成, 是多靶点多激酶抑制剂的代表 索拉非尼的上市开启了肾癌靶向治疗时代 索拉非尼在中国上市十年来, 众多的研究结果显示, 能够显著提高晚期肾癌患者疗效, 其中一线治疗中位 OS 接近 30 个月 索拉非尼治疗晚期肾癌耐受性好, 不良反应易于管理 索拉非尼长期治疗患者大量涌现, 治疗时间大于 5 年的患者分布在全国 24 个省市,62 家医院, 最长生存期可达 9 年, 这是众多肾癌治疗专家努力的结果, 也是中国晚期肾癌疗效大幅度提高的具体体现
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