抗血管生成药物 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib

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1 胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展

2 抗血管生成药物 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib

3 舒尼替尼 O H 3 C N H N CH 3 CH 3 CH 3 F N H O OH N H HO 2 C H CO 2 H 口服, 小分子, 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 索坦最初于 26 年批准上市, 在超过 1 多个国家被批准用于治疗晚期 / 转移性肾细胞癌 (RCC) 和甲磺酸伊马替尼治疗失败或不耐受的胃肠间质瘤 (GIST) SUTENT [package insert], 21

4 舒尼替尼激酶靶点谱 RTK 分类 I II III IV V VI VIII X XI XII 分类 I II III IV V VI X XII 激酶 EGFR IGF1R PDGFR β KIT FLT 3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie 2 c Met RET 酶 > NA 83 2/9/17 5,52 5,31 83 细胞 NA 11,7 5

5 舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效动物模型

6 目的 舒尼替尼抑制 VEGFR 和 PDGFR 在转基因小鼠模型中比较舒尼替尼和选择性 VEGFR 或 PDGFR 抑制剂对内皮细胞和周细胞密度的影响 评价舒尼替尼撤药后的血管再生 方法 RIP1-Tag2 小鼠经下列方法分别治疗 7 天 : VEGFR 抑制剂 (AG-28262) PDGFR 抑制剂 (CP-673,451) AG CP-673,451 舒尼替尼 Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium November 7 1, 26; Prague, Czech Republic

7 舒尼替尼抑制 VEGFR 和 PDGFR 结果 : 舒尼替尼减低 RIP-Tag2 模型的内皮细胞和周细胞 治疗 7 天 治疗 7 天 载体 AG VEGFR 抑制剂 CP-673,451 PDGFR 抑制剂 载体 舒尼替尼 CD31: endothelial cells -SMA: pericytes 3 25 CD31: endothelial cells -SMA: pericytes Area density (%) Vehicle AG CP-673,451 AG CP-673,451 Vehicle Sunitinib SMA= 平滑肌肌动蛋白. Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium; November 7 1, 26; Prague, Czech Republic

8 舒尼替尼抑制 VEGFR 和 PDGFR 评价血管再生 RIP-Tag2 模型中, 舒尼替尼停止治疗 7 天后血管恢复 停止舒尼替尼治疗后血管迅速再生 CD31 Type IV collagen 7 天 对照 恢复 4 天 恢复 7 天 RIP-Tag2 模型中, 舒尼替尼停止治疗 28 天后血管恢复 CD31 Type IV collagen 28 天 对照 恢复 4 天 恢复 7 天 *ANOVA Bonferroni 检测 CD31 和 IV 型胶原与相应的载体值显著差异,P<.2. ANOVA Bonferroni 检测 CD31 和 IV 型胶原与相应的载体值显著差异,P<.4. Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium; November 7 1, 26; Prague, Czech Republic

9 总 结 舒尼替尼减少 RIP1-Tag2 胰腺神经内分泌肿瘤转基因小鼠模型肿瘤血管的内皮细胞群和周细胞覆盖 舒尼替尼对血管的作用与 AG 和 CP-673,451 联合作用相似 舒尼替尼停药后 RIP-Tag2 肿瘤血管快速再生 这些研究在已经建立的胰腺神经内分泌肿瘤模型中明确了舒尼替尼的抗血管机制 Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium November 7 1, 26; Prague, Czech Republic

10 I 期临床研究 : 舒尼替尼在晚期恶性肿瘤患者中的抗肿瘤活性

11 I 期研究 : 舒尼替尼治疗晚期恶性肿瘤患者 目的 在舒尼替尼剂量从 5mg 每隔一天至 15mg 每天一次范围内的剂量, 用药 4 周停 2 周 (4/2 方案 ), 确定最佳剂量 耐受性, 基础药代动力学和抗肿瘤疗效 患者 晚期恶性实体瘤患者 研究设计 开放性剂量递增研究 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

12 I 期研究 : 基线特征 总纳入患者, n 可评价患者, n 性别, n 男性女性 年龄, 岁中位范围 ECOG 状态评分, n 1 2 既往对晚期疾病的治疗方案数 中位范围 ECOG = 东部肿瘤合作组 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

13 I 期研究 : 基线特征 ( 续 ) 肿瘤类型 肾细胞癌 NEN 结直肠癌非小细胞肺癌间皮瘤子宫癌乳腺癌胰腺癌血管肉瘤食管癌鼻咽未分化癌腮腺癌黑色素瘤胃肠间质瘤 n Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

14 I 期研究 : 舒尼替尼抗肿瘤活性 肿瘤稳定 舒尼替尼 客观缓解 / 可评价患者 & 稳定期 剂量 患者数 肿瘤类型 患者数 ( 月 ) 肿瘤坏死 肿瘤 w/ 坏死 5 mg q2d 3 /3 1 mg q2d 1 1/1 RCC 1/1 肾 ( 局部复发 ) 5 mg 每日一次 9 / /9 子宫颈 ( 放疗区 ) 75 mg 每日一次 1 mg 每日一次 15 mg 每日一次 11 3/9 NEN RCC GIST* 3 2/3 RCC* ACUP 2 4 and 5 3/11 直肠 ( 放疗区 ) UCNT ( 肺转移 ) GIST ( 腹膜转移 ) 1 6 1/3 肾 ( 局部复发 ) 1 /1 1 3 ACUP= 原发部位不详的腺癌 ; GIST= 胃肠间质瘤 RCC= 肾细胞癌 ; UCNT= 鼻炎型未分化癌 * 术后 Faivre S, et al. 病理标本中 >9% 坏死的患者 J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

15 I 期研究 : 舒尼替尼抗肿瘤活性 计算机断层扫描 (CT) 显示, 腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼替尼治疗后出现客观缓解 ( 持续 21 周 ) Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

16 平坦剂量 (mg/m 2 ) I 期研究 : 3 43 级不良事件 5 mg/ 天 (3 mg/m 2 ) 75-1 mg/ 天 (42 mg/m 2 ) 1-15 mg/ 天 (59 mg/m 2 ) 患者总数 周期总数 常见毒性衰弱患者数周期数恶心 / 呕吐患者数周期数高血压患者数周期数静脉炎患者数周期数肺栓塞患者数周期数 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):

17 平坦剂量 (mg/m 2 ) I 期研究 : 不良事件 ( 续 ) 5 mg/ 天 (3 mg/m 2 ) 75-1 mg/ 天 (42 mg/m 2 ) 1-15 mg/ 天 (59 mg/m 2 ) 患者总数 周期总数 常见毒性中性粒细胞减少患者数周期数血小板减少患者数周期数 皮肤 / 粘膜毒性 PPE 综合征患者数周期数外周水肿患者数周期数食管炎患者数周期数 PPE 综合症 :Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, 手足综合症 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35.

18 I 期研究 : 结论 5 mg/ 天, 服药 4 周停药 2 周方案推荐于进一步的 II 期临床试验 舒尼替尼证实了可控的安全谱, 与其他的 I 期研究相一致 抗肿瘤活性支持了在 RCC,GIST 和 NEN 患者中进行进一步研究 Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24(1):25 35

19 II 期研究 : 舒尼替尼在晚期 NEN 中的活性

20 目的 II 期研究 : 舒尼替尼治疗晚期 NEN 评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤 ( 包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤, 即类癌 ) 的安全性和疗效 试验设计 开放性, 双队列, 平行设计 每天口服舒尼替尼 5mg, 用 4 周停 2 周 主要研究终点 客观缓解率 (ORR) 如果缓解率 15%, 每个队列的患者数由 38 例扩大到 63 例 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

21 入组标准 II 期研究 : 患者人群 组织学证实的胰腺神经内分泌肿瘤或类癌 ( 非胰腺神经内分泌肿瘤 ) 有符合实体瘤缓解评价标准 (RECIST) 的可测量病灶 ECOG 评分 或 1 分 足够的肝脏 血液学和肾脏功能 ; 左室射血分数 (LVEF) 功能储备 允许既往接受过化疗, 栓塞或放疗 正在服用生长抑素类似物的患者允许继续服用 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

22 II 期研究 : 基线特征 特征 性别, n (%) 男性女性 年龄, 岁中位范围 ECOG 状态评分, n (%) 1 类癌 * (n = 41) 22 (53.7) 19 (46.3) (51.2) 2 (48.8) 胰腺 NEN (n = 66) 42 (63.6) 24 (36.4) (54.5) 3 (45.5) 自初始诊断时间范围, 月 * 类癌组没有扩大样本. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

23 II 期研究 : 基线特征 ( 续 ) 特征 初始诊断类癌 (n = 41)* 前肠 : 肺, 胃中肠 : 小肠, 阑尾后肠 : 结肠, 直肠未知 胰腺 NET (n = 66) 功能性胃泌素瘤胰岛素瘤 VIP 瘤胰高血糖素瘤其他非功能性未知 4 (97.6) 14 (34.1) 19 (46.3) 7 (17.1) 1 ( 2.4 ) 65 (98.5) 19 (28.8) 5 (7.6) 3 (4.5) 2 (3.) 4 (6.1) 5 (7.6) 46 (69.7) 1 (1.5) * 类癌组没有扩大样本. VIP 瘤 = 血管活性肠肽分泌瘤. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

24 II 期研究 : 基线特征 ( 续 ) 类癌 * (N = 41) 胰腺 NET (N = 66) 特征 n (%) n (%) 基线时接受奥曲肽治疗 22 (53.7) 18 (27.3) 既往接受过手术治疗 4 (97.6) 65 (98.5) 既往接受过放射治疗 6 (14.6) 11 (16.7) 既往接受过系统治疗 18 (43.9) 4 (6.6) * 类癌组没有扩大样本 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

25 II 期研究 : 治疗相关性不良事件 非血液学不良事件 * 1 级 (%) 2 级 (%) 3 级 (%) 4 级 (%) 疲劳 腹泻 恶心 味觉障碍 皮肤褪色 舌痛 肌痛 口腔炎 头发颜色改变 呕吐 食欲减退 注意 : 1 例 5 级治疗相关性不良事件 = 消化道出血 * 发生率 1%. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

26 II 期研究 : 治疗相关性不良事件 ( 续 ) 非血液学不良事件 * 1 级 (%) 2 级 (%) 3 级 (%) 4 级 (%) 皮疹 口痛 头痛 脸红 消化不良 感觉异常 手足综合征 HFS 高血压 眶周水肿 15.9 肢端痛 头晕 注意 : 1 例 5 级治疗相关性不良事件 = 消化道出血 * 发生率 1%. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

27 II 期研究 : 治疗相关性不良事件 ( 续 ) 血液学不良事件 * 1 级 (%) 2 级 (%) 3 级 (%) 4 级 (%) 贫血 白细胞减少 淋巴细胞减少 中性粒细胞减少 a 血小板减少 注意 : 1 例 5 级治疗相关性不良事件 = 消化道出血 没有患者发生神经买血栓或腔静脉血栓 包括消化道出血和下消化道出血 3 例患者基线时资料遗失 4 例患者基线时资料遗失 7 例患者基线时资料遗失 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

28 II 期研究 : 客观缓解 类癌 * (N = 41) 胰腺 NEN (N = 66) n (%) n (%) 客观缓解率 95% CI, %** 完全缓解部分缓解疾病稳定 6 月疾病进展无法评价遗失 1 (2.4).1 to 12.9 () 1 (2.4) 34 (82.9) 23 (56.1) 1 (2.4) 4 (9.8) 1 (2.4) 11 (16.7) 8.6 to 27.9 () 11 (16.7) 45 (68.2) 37 (56.1) 5 (7.6) 3 (4.5) 2 (3.) 中位至肿瘤缓解时间 (TTR), 月 类癌组没有扩大病例 CI= 可信区间 ** 基于 F 分布采用精确方法 对于 TTR, 只包含了确认缓解的患者. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

29 II 期研究 : 至肿瘤进展时间和 1 年生存率 参数 至肿瘤进展时间中位时间, 月 95% CI 类癌 * (N = 41) to 17.5 胰腺 NEN (N = 66) to 内生存率 95% CI 83.4% 66.7% to 92.3% 81.1% 67.3% to 89.5% * 类癌组没有扩大病例. CI= 可信区间 根据 Kaplan-Meier 曲线估计. 在至肿瘤进展分析时, 类癌组 23 例患者 (56.1%) 和胰腺 NET 组 34 例患者 (51.5% 进行 ) 数据截尾 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

30 II 期研究 : 至肿瘤进展时间 无疾病进展率 (%) 时间 ( 月 ) 类癌 (n = 41) 中位 TTP: 1.2 月 95% CI: 9.2 to 17.4 胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66) 中位 TTP: 7.7 月 95% CI: 6.5 to Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

31 II 期研究 : 总生存期 生存率 (%) 类癌 (n = 41) 中位 OS: 25.3 月 95% CI: 18.4 to NA 胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66) 中位 OS 尚未达到 时间 ( 月 ) Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

32 II 期研究 : 肿瘤缩小最大比例, 研究者评价结果 类癌患者 胰腺神经内分泌肿瘤患者 变化 (%) 2 疾病进展 变化 (%) 2 疾病进展 3 5 部分缓解 3 5 部分缓解 1 1 * 蓝柱表示的患者为 RECIST 标准的部分缓解 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

33 II 期研究 : 结论 舒尼替尼在晚期 NET 患者中有抗肿瘤活性 在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的 ORR (16.7%) 高于类癌患者 (2.4%) 最常见的治疗相关性毒性为全身性的 ( 疲劳和食欲减退 ) 或胃肠道的 ( 腹泻和恶心 ) 基于上述发现, 舒尼替尼进行进一步的 3 期随机方案研究 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26(2):

34 III 期研究 : 舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性 Raymond E, et al. N Engl J Med. 211;364: ClinicalTrials.gov number: NCT428597

35 舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程 舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 靶点包括 VEGFR-1, -2 和 -3, PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET 1,2 非临床研究 在 RIP1-Tag2 胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼 : 减低肿瘤负荷并提高生存 3 减少内皮细胞群 ( 抑制 VEGFR) 4 减少周细胞覆盖 ( 抑制 PDGFR) 4 I 期临床试验 舒尼替尼治疗实体瘤的 I 期临床试验中包括 4 例非胰腺神经内分泌肿瘤患者, 5 诱导 1 例确认缓解和 1 例微效缓解 / 疾病稳定 II 期临床试验 一项开放性, 多中心研究, 舒尼替尼 (5 mg/ 天 4/2) 治疗 66 例晚期胰腺 NET 6 患者, 产生 16.7% PR, 56.1% SD 6 月和中位 TTP 7.7 月 苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤 1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 23;9: Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 25;23: Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 27, Abstract Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24: Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26:343 1.

36 III 期研究 : 随机, 双盲研究设计 A 组 入组标准 分化良好的恶性神经内分泌肿瘤 在过去 12 个月中疾病进展 不适合根治性治疗 随 机 1:1 舒尼替尼 37.5 mg/ 天口服, 持续用药 (CDD)* 主要研究终点 : PFS 次要研究终点 : OS, ORR, t 至肿瘤缓解时间 (TTR), 缓解期, 安全性, 患者报告的结果 地域分层均衡 欧洲, 亚洲, 美国 / 澳大利亚 化 B 组 安慰剂 * N = 34 ( 计划 ) * 最佳支持治疗. 允许应用生长抑素类似物既往舒尼替尼每日剂量 : Escudier B, et al. J Clin Oncol 29;27: George S, et al. Eur J Cancer 29;45: Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 29;7:429 试验关闭后 ( 由于死亡 严重不良事件和 PFS 的差异 ), 患者可以开放性进入舒尼替尼组治疗试验 NCT 或 NCT42822 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

37 III 期研究 : 人口学特征和基线特征 自 27 年 6 月至 29 年 4 月供入组 171 例患者 中位年龄 ( 范围 ), 岁 65 岁, n (%) 性别, n (%) 男性女性 ECOG 状态评分, n (%) 1 2 种族, n (%) 白人亚裔其他 / 不确定的 * 方案违背 根据当地法规, 不是每一个参与国家都需要常规收集种族资料 舒尼替尼 (n = 86) 56 (25 84) 22 (26) 42 (49) 44 (51) 53 (62) 33 (38) 48 (56) 13 (15) 25 (29) 安慰剂 (n = 85) 57 (26 78) 23 (27) 4 (47) 45 (53) 41 (48) 43 (51) 1 (1.2)* 53 (62) 1 (12) 22 (26) Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

38 肿瘤功能性, n (%)* 非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰岛素瘤 VIP 瘤生长抑素瘤其他未确定 Ki-67 指数有 Ki-67 指数报告的患者, n (%) 2% >2 5% >5 1% >1% III 期研究 期研究 : 基线肿瘤特征 舒尼替尼 (n = 86) 42 (49) 9 (1) 3 (3) 2 (2) 1 (1) 1 (12) 19 (22) 36 7 (19) 16 (44) 5 (14) 8 (22) 安慰剂 (n = 85) 44 (52) 1 (12) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 5 (6) 2 (24) 36 6 (17) 14 (39) 1 (28) 6 (17) * 肿瘤的功能性由研究者报告 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

39 III 期研究 : 基线疾病特征 舒尼替尼 (n = 86) 安慰剂 (n = 85) 中位 ( 范围 ) 自疾病诊断时间, 年 * 2.4 ( ) 3.2 ( ) 远处转移, n (%) 患者任何部位 ( 包括肝 ) 肝外转移病灶数目, n (%) 患者 1 个病灶 2 个病灶 3 个病灶未报告 82 (95) 21 (24) 3 (35) 31 (36) 24 (28) 1 (1) 8 (94) 34 (4) 23 (27) 26 (31) 35 (41) 1 (1) *N = 每组 85 例 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

40 III 期研究 : 既往治疗和伴随生长抑素类似物 (SSA)) 应用 舒尼替尼 (n=86) 安慰剂 (n=85) 既往治疗, n (%) 手术放射治疗化疗栓塞射频消融经皮无水酒精注射 SSA 既往系统治疗 n (%) 任何治疗链脲霉素蒽环类药物氟脲嘧啶伴随应用 SSA 治疗, n (%) 研究开始前应用并持续应用在研究过程中开始应用 76 (88.4) 9 (1.5) 7 (8.1) 3 (3.5) 1 (1.2) 21 (24.4) 57 (66.3) 24 (27.9) 27 (31.4) 2 (23.3) 17 (2.5) 15 (18.1) 2 (2.4) 77 (9.6) 12 (14.1) 14 (16.5) 6 (7.1) 2 (2.4) 19 (22.4) 61 (71.8) 28 (32.9) 35 (41.2) 25 (29.4) 18 (22.) 12 (14.6) 6 (7.3) * 包含了在第一次服用试验药物之前接受 SSAs( 主要为奥曲肽, 醋酸奥曲肽和兰瑞肽 ) 的患者, 无论在之后是否继续持续接受 SSAs 治疗直至研究中. Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

41 III 期研究 : 无进展生存期 (ITT( 人群主要研究终点 ) PFS 事件数 (%) 索坦 (n=86) 3 (34.9) 安慰剂 (n=85) 51 (6.) 事件类型进展无进展性死亡 27 (31.4) 3 (3.5) 48 (56.5) 3 (3.5) 截尾人数 56 (65.1) 34 (4.) 6 个月无事件生存率 (95% CI) Kaplan-Meier 分析中位 PFS, 月 (95% CI) 71.3% (6.%, 82.5%) 43.2% (3.3%, 56.1%) 11.4 (7.4, 19.8) 5.5 (3.6, 7.4) 风险比 (95% CI).418 (.263,.662) 双侧 p 值.1 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

42 患者比例 III 期研究 : 无进展生存期 ( 主要研究终点 ) 中位 PFS 舒尼替尼 11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8) 安慰剂 5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4) HR=.42 (95% CI.26,.66) P< Number at risk 时间 ( 月 ) 舒尼替尼安慰剂 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

43 III 期研究 : 总生存期 * 舒尼替尼 (n = 86) 安慰剂 (n = 85) 死亡, n (%) 9 (1.5) 21 (24.7) No. (%) 截尾人数数据截止时在随访人数撤除知情同意的随访人数失访 77 (89.5) 75 (87.2) 2 (2.3) 64 (75.3) 61 (71.8) 1 (1.2) 2 (2.4) 中位随访时间, 月 Kaplan-Meier 分析中位 OS, 月风险比 (95% CI) 双侧 p 值 * 在数据截止后继续监测并收集总生存期数据.41 (.19,.89).2 Niccoli P, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 4.

44 1 III 期研究 : 总生存期 * OS 的比例 (%) 舒尼替尼安慰剂 HR =.41 (95% CI.19,.89) P= Number at risk 时间 ( 月 ) 舒尼替尼安慰剂 * 在数据关闭后仍继续监测总生存期数据 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

45 III 期研究 :RECIST 标准的客观缓解率 肿瘤最佳缓解, n (%) 完全缓解部分缓解稳定进展未评效客观缓解率 (95% CI) 治疗差异的双侧 p 值 索坦 (n=86) 2 (2) 6 (7) 54 (63) 12 (14) 12 (14) 9.3 (3.2, 15.4).7 安慰剂 (n=85) 51 (6) 23 (27) 11 (13) 中位缓解持续时间, 月 应用 RECIST 1.1 评价肿瘤缓解情况客观缓解率 = 完全缓解 + 部分缓解 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

46 III 期研究 : 接受舒尼替尼 CDD 治疗完全缓解的患者 27 年 12 月 28 年 5 月 Niccoli P, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 4.

47 III 期研究 : 索坦疗效亚组分析 N 风险比 (95% CI) 所有患者 (.26,.66) 年龄 <65 岁 (.28,.79) 年龄 65 岁 (.7,.7) 白人 (.26,.92) 非白人 7.35 (.18,.7) 男性 (.2,.71) 女性 (.24,.94) ECOG PS 94.4 (.22,.74) ECOG PS 1/ (.22,.94) 2 病灶 (.24,.77) 3 病灶 (.2,.94) 肝外远处转移疾病 (.24, 1.17) 局部性疾病 (.23,.74) 未应用过生长激素类似物 (.22,.75) * 应用过生长激素类似物 (.21,.89) 既往应用过 或 1 个系统治疗方案 (.19,.59) 应用过 2 系统治疗方案 5.61 (.27, 1.37) 无功能性肿瘤 (.13,.54) 功能性肿瘤 (.3, 1.84) Ki-67 5% (.16,.92) Ki-67 >5% (.24, 1.71) 自诊断时间 <3 年 (.24,.79) 自诊断时间 3 年 (.13,.66) 1 2 倾向舒尼替尼倾向于安慰剂 * 包括所有试验之前和 / 或同时接受生长抑素类似物治疗的患者 风险比 Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

48 III 期研究 : 亚组疗效分析 既往系统治疗方案和 SSA 治疗对舒尼替尼疗效的影响 在研究前和 / 或研究期间, 无论是否接受 SSAs 治疗的患者其风险比均倾向于舒尼替尼较好, 且具有显著的统计学差异 相似的, 舒尼替尼可以提高既往接受过 或 1 个方案系统治疗的患者的 PFS, 对既往接受过 2 系统方案的患者亦显示出提高 PFS 的趋势 Ki-67 表达 (MIB) 对舒尼替尼疗效的影响 72 例可利用 Ki-67 数据的患者的探索性分析显示, 对于 Ki-67 指数 5% 的患者, 舒尼替尼治疗 (48.1 周 ) 较安慰剂 (24. 周 ) 显著延长中位 (n = 43; HR.378; P=.3). Ki-67 指数 >5% 的患者数量很少, 但是也观察到了舒尼替尼带来获益的趋势 (n = 29) Raymond E, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 431.

49 III 期研究 : 亚组疗效分析 ( 续 ) 基线因素对疗效的影响 基线因素对疗效的影响通过 cox 比例风险模型进一步分析, 包括基线因素,ITT 人群对应的每一项因素 对照每一项基线因素, 总疗效相似, 包括 : 自诊断时间 ( 3 vs. <3 年 ):.37 (95% CI:.23,.6; P=.4) ECOG 体能状态评分 ( vs. 1/2):.42 (95% CI:.26,.67; P=.2) 既往系统治疗次数 ( 2 vs. /1):.42 (95% CI:.26,.66; P=.2) 局域性病变 vs. 肝外远处转移 :.45 (95% CI:.28,.71; P=.7) 所有基线因素都纳入多变量模型, 仅仅那些 p 值 <.5 的因素, 被保留在最终模型中 多变量分析发现 (Cox 模型 ) 仅自诊断时间 ( 3 vs. <3 年 ; HR.6; 95% CI:.38,.95; P=.3) 是潜在的独立预后变量. 当校正了自诊断时间, 舒尼替尼的 PFS 优势显著高于对照组 (HR.37; 95% CI:.23,.6; P <.1) Raymond E, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 431.

50 III 期研究 : PFS 的多变量 Cox 比例风险分析 (ITT 人群 ) 模型 风险比 95% CI P 值 疗效 ( 舒尼替尼 vs. 安慰剂 ), 未校正 疗效 ( 舒尼替尼 vs. 安慰剂 ), 校正 <.1 + 自诊断时间 ( 3 vs. <3 年 ) Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

51 III 期研究 : 盲态独立中心审核 由于治疗相关的 AEs 导致的实际研究者的未盲可能引起 PFS 分析的偏倚 扫描和影像学数据经独立审核者重新评价, 独立审核者对治疗组和临床结果呈盲态 结果确认了研究者评价的舒尼替尼临床获益, 否认了治疗优势存在任何的偏倚 PFS 比例 时间 ( 月 ) 舒尼替尼 ( 研究者 ) 安慰剂 ( 研究者 ) 舒尼替尼 (BICR) 安慰剂 (BICR) Van Cutsem E, et al. Presented at ASCO GI 211.

52 III 期研究 : 最常见的所有原因的不良事件 每组 2% 患者发生的所有级别不良事件, n (%) 舒尼替尼 (n = 83) 安慰剂 (n = 82) 腹泻 49 (59) 32 (39) 恶心 37 (45) 24 (29) 衰弱 28 (34) 22 (27) 呕吐 28 (34) 25 (3) 疲劳 27 (32) 22 (27) 发色改变 24 (29) 1 (1) 中性粒细胞减少 24 (29) 3 (4) 腹部疼痛 23 (28) 26 (32) 高血压 22 (26) 4 (5) HFS 19 (23) 2 (2) 食欲减退 18 (22) 17 (21) 口腔炎 18 (22) 2 (2) 味觉障碍 17 (2) 4 (5) 鼻衄 17 (2) 4 (5) 便秘 12 (14) 16 (2) Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

53 III 期研究 : 最常见的 3 级以上不良事件 每组中 4 例患者发生的所有原因的 3/4 级不良事件 n (%) 舒尼替尼 (N = 83) 安慰剂 (N = 82) 患者经历的 3/4 级不良事件 41 (49) 36 (44) 中性粒细胞减少 1 (12) 高血压 8 (1) 1 (1) 手足综合症 5 (6) 白细胞减少 5 (6) 腹泻 4 (5) 2 (2) 衰弱 4 (5) 3 (4) 疲劳 4 (5) 7 (8) 腹部疼痛 4 (5) 8 (1) 低血糖 4 (5) 1 (1) 背部疼痛 4 (5) 5 级不良事件患者经历 5 级事件, n (%) 4 (4.8) 6 (7.3) 治疗相关事件, n (%) 1 (1.2) 1 (1.2) 治疗相关事件的性质 心衰 脱水 Niccoli P, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 4.

54 III 期研究 : 患者报告的结果的评估 PROs 是应用已经校验过的欧洲癌症患者生活质量研究与治疗组织核心 3. 版 1,2 (EORTC QLQ-C3) 的 15 域量表进行评估, 该量表包含了 3 个独立域 : Global HRQoL 功能测评 认知, 情感, 体格, 角色和社会功能 症状条目 / 测评 * 食欲丧失, 便秘, 腹泻, 呼吸困难, 疲劳, 恶心和呕吐, 疼痛 患者在基线 ( 第一周期第一天 ), 每个周期 (4 周为一个周期 ) 的第一天和治疗结束或撤药时分别完成量表 * 经济困难被认为不属于症状条目中 1. Fayers PM, et al. EORTC QLQ-C3 Scoring Manual, Aaronson NJ, et al. J Natl Cancer Inst. 1993;85: Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

55 III 期研究 : 先验统计分析 : EORTC QLQ-C3 根据 EORTC QLQ-C3 评分手册为 EORTC QLQ-C3 量表打分 1,2, 应用最小临床重要差异法 (MID) 进行解释 3 临床差异 (MID): 与基线比较的变化 1 分 统计学意义 : 双侧检验的.5 水平 应用混合效应模型重复测定作为两治疗组比较的主要模型 描述性统计用于观察较基线的平均变化和患者改善或恶化或维持稳定的比例 1. Fayers PM, et al. EORTC QLQ-C3 Scoring Manual Aaronson NJ, et al. J Natl Cancer Inst. 1993;85: Osoba D, et al. J Clin Oncol. 1998;16(1): Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

56 III 期研究 : 事后统计学分析 : 功能评分和 Global HRQoL 的至恶化时间 评价至恶化时间 (TTD), 基于复合终点定义的自随机开始至恶化时间 : 死亡或 肿瘤进展或 功能评分或 global HRQoL 有临床意义的 1 分的变化 (MID) 持续 2 个周期, 无论哪个最早发生 在控制死亡和肿瘤进展后, 进行 TTD 灵敏性分析 应用生存分析技术比较各治疗组 : 未分层 log-rank 检验和 cox 比例风险模型 在患者完成最后一次问卷时, 没有出现恶化的患者进行数据截尾 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

57 III 期研究 : 患者分布特征 171 例患者被随机分配接受舒尼替尼或安慰剂治疗 86 例患者被随机至舒尼替尼组 85 例被随机至安慰剂组 76 例患者的基线 QLQ-C3 得分可用 75 例患者的基线 QLQ-C3 得分可用 73 (85%) 至少有一次基线后 QLQ- C3 得分 71 (84%) 至少有一次基线后 QLQ- C3 得分 在整个 1 个周期中, 所有周期均完成 PRO 评估的患者 >8% 只有那些有基线和至少一次基线后评估数据的患者才被纳入 PRO 分析集 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

58 III 期研究 : 两组基线 EORTC QLQ-C3 评分无临床意义的差异 * 舒尼替尼 (N = 73) 安慰剂 (N = 71) Global HRQoL 67. (62., 72.) 64. (58.4, 69.6) 功能评分认知功能情感功能生理功能角色功能社会功能 症状条目 / 评分 食欲丧失便秘腹泻呼吸困难疲劳失眠恶心和呕吐疼痛 87.1 (83., 91.1) 75.2 (69.6, 8.9) 83.1 (78.1, 88.1) 84.3 (78.6, 9.) 79.4 (72.7, 86.) 16.9 (1.7, 23.1) 14.9 (8.9, 21.) 2.4 (13.2, 27.6) 15.9 (1.7, 21.1) 29.4 (23.6, 35.1) 25.4 (18.1, 32.6) 6.7 (3.7, 9.7) 22.9 (16.9, 28.8) 87.1 (82.6, 91.6) 73.7 (67.3, 8.2) 83.1 (78., 88.1) 77.5 (7.7, 84.3) 77. (69.3, 84.8) 18.7 (11.9, 25.4) 14.9 (9., 2.7) 19.2 (12.3, 26.1) 19.7 (12.5, 26.9) 34.5 (28., 41.) 26.3 (19.4, 33.1) 12.6 (7.2, 18.1) 22.5 (15.4, 29.6) 经济困难 19.9 (12, 27.8) 15.7 (8.9, 22.4) * 临床显著差异被定义为 MID 1 分括号内为 95% 可信区间 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

59 III 期研究 : 比较舒尼替尼和安慰剂组的整体性健康相关生活质量 ( Global HRQoL ) 观察到的 global HRQoL 的平均变化 4 4 舒尼替尼安慰剂 周期 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

60 III 期研究 : 既往分析的结果 : 基线后 EORTC QLQ-C3 总分 ( 混合效应模型 ) 舒尼替尼安慰剂差异 P 值 Global HRQoL 功能得分 认知功能 情感功能 生理功能 角色功能 社会功能 症状得分 食欲丧失 便秘 腹泻 <.1 呼吸困难 疲劳 失眠 恶心和呕吐 疼痛 经济困难 临床意义 ( 1 分 ) 统计学意义 (P<.5) Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

61 III 期研究 : 事后分析 : 治疗组的 Global HRQoL 和功能量表的 TTD 中位至恶化时间 ( 月 ) * Global HRQoL 认知功能 * 情感功能 * 生理功能 角色功能 社会功能 舒尼替尼 安慰剂 *P<.5 vs. 安慰剂 ; log-rank 检验 进行评估症状评分, 除便秘以外其他症状没有显示出显著延迟恶化时间 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

62 III 期研究 : 情感功能的 TTD ( 混合终点 PFS/ 死亡 /MID) 1..8 舒尼替尼 安慰剂 患者数 中位值 7.5 月 4.7 月 95% CI [4.2, 11.4] [3.2, 5.7] 患者比例.6.4 Log-rank P 值 =.83 HR.554 (95% CI.354,.867) 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

63 1. III 期研究 : 情感功能的 TTD ( 终点含 PFS/ 死亡 ; 不含 MID) 舒尼替尼 安慰剂 患者数 中位时间尚无法估计 Proportion of patients Log-rank P= 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

64 Proportion of patients III 期研究 : 生理功能的 TTD ( 混合终点 PFS/ 死亡 /MID) 舒尼替尼 安慰剂 患者数 中位值 5.5 月 3.5 月 95% CI [4., 7.4] [1.9, 5.4] Log-rank P=.391 HR.647 (95% CI.424,.986) 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

65 Proportion of patients III 期研究 : 生理功能的 TTD ( 终点含 PFS/ 死亡 ; 不含 MID) 舒尼替尼 安慰剂 患者数 中位值 1.1 月 95% CI [5.8, NE] NE = 无法评估 Log-rank P= 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

66 Proportion of patients III 期研究 : Global HRQoL 的 TTD ( 混合终点 PFS/ 死亡 /MID) 舒尼替尼 安慰剂 患者数 中位值 5.5 月 3.5 月 95% CI [2., 7.5] [2., 5.5] Log-rank P=.477 HR.657 (95% CI.43,.995) 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

67 Proportion of patients III 期研究 : Global HRQoL 的 TTD ( 终点含 PFS/ 死亡 ; 不含 MID) 舒尼替尼 Placebo 患者数 中位值 9.7 月 1.2 月 95% CI [3.7, NE] [3.9, NE] NE = 无法评价 Log-rank P= 至恶化时间 ( 月 ) Patients at risk 舒尼替尼 安慰剂 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

68 患者分布特征 III 期研究 : 患者报告的结果的讨论 在 III 期研究中, 超过 8% 的入组患者在前 1 个周期中每个周期都完成了 QLQ-C3 的 PRO 评分 先验分析 与安慰剂比较, 舒尼替尼与具有临床意义和统计学意义的腹泻加重相关 ( 差异 = 21.38; P<.1), 也与具有临床意义和统计学意义的失眠加重相关 ( 差异 = 7.753, P=.372) 然而, 舒尼替尼在功能评分 ( 认知, 情感, 体格, 角色和社会功能 ), 其他症状或 global HRQoL 与安慰剂没有明显差别 事后分析 基于 PFS, 死亡或 MID 复合终点, 舒尼替尼显著延迟 5 项功能评分中的 2 项 ( 情绪和体格 ) 和 global HRQoL 评分的恶化 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

69 患者报告的结果 : 结论 在舒尼替尼对比安慰剂治疗的 III 期试验中,EORTC QLQ-C3 评分证实接受舒尼替尼治疗的患者在所有功能领域的得分均与安慰剂组相似, global HRQoL 评分结果相似 另外, 舒尼替尼的治疗在情绪和生理功能方面延迟混合终点定义的恶化 (PFS/ 死亡 /MID), 在 global HRQoL 中也是一样的结果 舒尼替尼提高 PFS 和 OS 的疗效决定了 TTD 的延迟 Vinik A, et al. Presented at ASCO 21, Abstract no. 43.

70 III 期研究 : 总结 进展性, 分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤接受舒尼替尼 37.5 mg/ 天持续治疗 (vs. 安慰剂 ): 显著提高 PFS: 11.4 vs. 5.5 月, HR.42, P<.1 提高总生存期 : HR.41, P=.2 临床显著增加缓解率 : 9.3% vs %, P=.7 在所有亚组中均见到有临床意义的 PFS 的提高 舒尼替尼的不良事件是可耐受的, 可以通过中断药物 / 减量和 / 或标准内科治疗处理不良事件 最常见的不良事件与既往舒尼替尼试验相一致 1,2 两组衰弱, 呕吐和疲劳的发生率相似 3 上述数据支持舒尼替尼在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的临床安全性和疗效 1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 26;24: Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 28;26: Raymond E, et al. N Engl J Med 211;364:51-13.

71 抗血管生成药物 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib

72 抗 -VEGF 抗体贝伐单抗 重组人源化单克隆抗 VEGF 单抗 93% 人源, 7% 鼠源 识别所有主要人 VEGF 的亚型 贝伐单抗 VEGF 人源化单抗 VEGF 结合仅针对人类 贝伐单抗与 VEGF 结合, 防止其与受体的结合, 阻断下游信号通路的激活 最终引起血管的退化, 导致肿瘤的生长的停滞 P P X X Growth P P Proliferation Migration Survival

73 贝伐单抗 2 阶段随机 II 期临床研究 无法切除或转移性, 分化良好或中等的 NET (n=44) 奥曲肽稳定剂量 x 2 月 研究方案此处开始 随机分组 第一阶段 贝伐单抗 (+ 奥曲肽 ) PEG- 干扰素 -2b (+ 奥曲肽 ) 18 周或至疾病进展 第二阶段 贝伐单抗 PEG- 干扰素 -2b (+ 奥曲肽 ) Yao JC et al. J Clin Oncol 28; 26:

74 贝伐单抗 2 阶段随机 II 期临床研究 贝伐单抗 (+ 奥曲肽 ) PEG- 干扰素 α-2b (+ 奥曲肽 ) n = 22 n = 22 部分缓解, n(%) 4 (18) () 疾病稳定, n(%) 17 (77) 15 (68) 疾病进展, n(%) 1 (5) 7 (32) 18 周后 PFS 率, % 总体 PFS 63 周 Yao JC et al. J Clin Oncol 28; 26:

75 替莫唑胺 + 贝伐单抗 34 名神经内分泌肿瘤患者接受替莫唑胺 15 mg/m 2 BID x 7 天 q14d + 贝伐单抗 5 mg/kg IV q14d 类癌 胰腺 NET PR (%) 24 SD (%) 92 7 PD (%) 8 6 Kulke, MH, et al. ProcASCO 26, abstract 444.

76 SWOG-S518 随机开放 III 期临床研究 随机化 晚期, 分化良好或中等, 伴预后不良的 NET: 进展性疾病或奥曲肽治疗无效的类癌综合症或转移性结直肠神经内分泌肿瘤或转移性胃神经内分泌肿瘤 (N=283) 奥曲肽 + 贝伐单抗 奥曲肽 + 干扰素 -2α 主要终点 : 无进展生存期 次要终点 : 总生存期, 至治疗失败时间, 客观缓解率, 安全性 正在进行中

77 抗血管生成药物 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib

78 索拉非尼 2 期研究 93 例分化良好或中等的类癌或胰腺 NET 患者接受索拉非尼 4 mg BID Ki-67 与反应率有关 (<2% RR, >2% RR 22%) 2/3 的患者因疾病进展以外的原因停药 ( 毒性 ) 胰腺 NET (N=35) 类癌 (N=42) 部分缓解 (%) 11 7 微缓解 (%) 月无进展生存率 (%) 无进展生存期 ( 月 ) Hobday, TJ, et al. ProcASCO 27, abstract 454.

79 抗血管生成药物 舒尼替尼 贝伐单抗 索拉非尼 Pazopanib

80 Pazopanib 作用机制 一种针对靶点 VEGFR, PDGFR, 和 c-kit 的口服抗血管生成抑制剂 在 2 期临床研究中显示对晚期肾癌有一定疗效 1 酶亲和力谱 K app i (nm) VEGFR-1 15 VEGFR-2 8 VEGFR-3 1 PDGFR-α 3 PDGFR-β 14 c-kit Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 27;25(suppl):18S:531.

81 Pazopanib II 期实验设计 类癌患者 Pazopanib 8mg/ 天 + 奥曲肽 Yes 1 of 2CR/PR? No 扩大样本量至 3 例 停止 胰腺 NETs Pazopanib 8mg/ 天 + 奥曲肽 Yes 3 of 2CR/PR? No 扩大样本量至 3 例 停止 主要终点 : 客观缓解率 次要终点 : 无进展生存期, 功能 CT (fct) 检测的血流 Phan et al, A prospective, multi-institutional phase II study of GW78634 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC), abs 41 presented at the 21 ASCO; Chicago, USA, June 21.

82 Pazopanib II 期实验结果 类癌 (n=2) 胰腺 NET (n=31) ORR mpfs 6 月 PFS ORR mpfs 6 月 PFS Pazopanib+ 奥曲肽 % 12m (95%CI, ) 68% 19% 14.2m (95%CI, ) 81% Phan et al, A prospective, multi-institutional phase II study of GW78634 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC), abs 41 presented at the 21 ASCO; Chicago, USA, June 21.

83 PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路 替西罗莫斯 依维莫司

84 替西罗莫斯作用机制 PI-3K/AKT Activation PI-3 kinase PTEN PTEN Loss 替西罗莫斯 Rheb AKT mtor S6 4EBP1 Translation TSC1/TSC2 TSC1/2 Loss Cyclin D1 过表达 cmyc 过表达 HIF-1, HIF-2 过表达 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 2 Supplement), 26: LBA4; Patel PH et al. Br J Cancer.

85 Duran I, Br J Cancer. 26 Nov 6;95(9): 替西罗莫斯 2 期研究 36 例 6 个月内进展类癌或胰腺 NET 患者接受替西罗莫斯 25 mg/ 天 主要终点 : 客观缓解率 次要终点 : 安全性 稳定率 稳定时间 生存期 疾病进展时间 胰腺 NET (N=15) 类癌 (N=21) 部分缓解 (n,%) 1(6.7) 1(4.8) 稳定 (n,%) 9(6.) 12(57.1) 6 月无进展生存率 (%) 至疾病进展时间 ( 月 ) 年生存率 (%)

86 PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路 替西罗莫斯 依维莫司

87 依维莫司治疗神经内分泌肿瘤

88 靶向 mtor 通路的治疗 mtor 是细胞生长 增殖 代谢和血管形成的重要调节因素 在与胰腺 NET 相关的遗传性癌综合症中观察到 mtor 通路活化 TSC2, NF1, VHL 在 2 项 II 期研究和一项 III 期研究中已经证实依维莫司在胰腺 NET 中的抗肿瘤活性 O Reilly T, McSheehy PM. Transl Oncol. 21;3(2): Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. J Clin Oncol. 29;27: Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Nat Rev Drug Disc. 26;5: Yao JC, et al. Pancreatic Endocrine tumors. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th Edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 28: Yao JC, et al. J Clin Oncol. 28;26: Yao JC, et al. J Clin Oncol. 21;28:69-76.

89 依维莫司治疗神经内分泌肿瘤的临床数据 RADIANT-1 治疗晚期胰腺 NET 患者 II 期开放性 多中心 非随机试验 RADIANT-2 治疗晚期 NET 的 III 期随机 双盲 安慰剂对照 多中心试验 RADIANT-3 治疗晚期胰腺 NET 的 III 期随机, 双盲, 安慰剂对照试验

90 RADIANT-1

91 RADIANT-1 研究设计 II 期开放性, 多中心, 非随机试验 分化良好 / 中等晚期胰腺神经内分泌肿瘤在化疗过程中或化疗后出现疾病进展 N = 16 第一阶段 115 例患者 第二阶段 45 例患者 依维莫司 1 mg/ 天 ( 入组前 6 天内未应用过奥曲肽 LAR) 依维莫司 1 mg/d+ 奥曲肽 LAR 3 mg, 每 28 天为一周期 ( 入组前患者应用奥曲肽 LAR 至少在 3 月 ) 持续治疗直至疾病进展 在基线和每隔 3 个月进行多相 CT 或 MR 检查 主要研究终点 依维莫司单药的 ORR ( 第 1 阶段 ) 次要研究终点 联合治疗的 ORR ( 第二阶段 ) PFS ( 两阶段 ) 缓解时间 ( 两阶段 ) OS, 安全性和 ( 两阶段 ) Yao JC, et al. J Clin Oncol. 21;28:69 76.

92 RADIANT-1 中心审核的 PFS 1 依维莫司 1 依维莫司 + Oct LAR 8 中位 PFS = 9.7 月 95% CI, 8.3 to 中位 PFS = 16.7 月 95% CI, 11.1 to NA 比例 (%) 6 比例 (%) N = 115 N = 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 患者 at risk: Patients at risk: Yao JC, et al. J Clin Oncol. 21;28:69 76.

93 RADIANT-2

94 RADIANT-2 研究设计 III 期双盲, 安慰剂对照试验 N = 429 随 依维莫司 1 mg/d + 奥曲肽 LAR 3 mg/28 天 N = 216 晚期 NET 患者且有类癌综合症症状的病史 机化 1:1 疾病进展时交叉 持续治疗直至疾病进展 安慰剂 + 奥曲肽 LAR 3 mg/28 天 N = 213 主要研究终点 PFS (RECIST 标准评价 ) 在基线和每隔 12 周检测多相 CT 或 MRI 次要研究终点 肿瘤缓解,OS, 生物标记物, 安全性和 PK Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

95 RADIANT-2 关键入组标准 晚期低分级或中分级 NEN( 即 NET) 影像学证实在 12 个月内疾病进展 有 RECIST 标准定义的可测量病灶 多相 CT 扫描或 MRI 有提示类癌综合症的症状病史 在入组时不一定要是在症状活动期 允许既往接受抗肿瘤治疗 WHO PS 2, 足够的血细胞计数和血生化指标

96 RADIANT-2 疗效评估 主要研究终点 由中心评估的无进展生存期 (PFS)* (RECIST 1.) 显著性水平 : 单侧 log rank, P= % 把握度需要 287 个 PFS 事件 次要研究重点 OS, 安全性, 肿瘤缓解, 生物标记物和 PK * 独立裁决中心评估委员会

97 RADIANT-2 基线特征 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 216) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 213) 中尉年龄, 岁 ( 范围 ) 6 (22 83) 6 (27 81) 男性, % 女性, % WHO 体能状态评分, % 或 2* 39/6 29/5 原发灶部位 e, % 小肠 肺 * 15 5 结肠 7 7 胰腺 5 7 肝 3 5 * 分组不均衡有统计学差异,P<.5 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

98 RADIANT-2 既往治疗 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 216) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 213) 既往应用长效 SSA, n (%) 173 (8.1) 166 (77.9) 其他系统抗肿瘤治疗, n (%) 99 (45.8) 82 (38.5) 化疗 * 75 (34.7) 55 (25.8) 免疫治疗 27 (12.5) 2 (9.4) 靶向治疗 15 (6.9) 16 (7.5) 其他 21 (9.7) 28 (13.1) * 统计学差异,P<.5 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

99 RADIANT-2 患者特征 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 216) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 213) 仍在治疗中, n (%) 37 (17.1) 34 (16.) 中断治疗, n (%) 179 (82.9) 179 (84.) 疾病进展 95 (44.) 146 (68.5) 不良事件 57 (26.4) 14 (6.6) 撤销知情同意 17 (7.9) 11 (5.2) 死亡 6 (2.8) 2 (.9) 违背方案 3 (1.4) 4 (1.9) 新肿瘤治疗方案 1 (.5) 1 (.5) 失访 1 (.5) 治疗时间 ( 周 ) 中位 范围 交叉至依维莫司治疗, n 123 截自 21 年 4 月 2 日依维莫司安慰剂双盲试验数据关闭前 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

100 RADIANT-2: 独立中心评估的 PFS 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 216) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 213) 中位 PFS, 月 (95% CI) 16.4 (13.7, 21.2) 11.3 (8.4, 14.6) 风险比 (95% CI).77 (.59, 1.) 双侧 P 值.26 报告了两个额外的 PFS 结果 研究者评估 中位 PFS 12 个月 vs 8.6 月, HR =.78 ; P=.18 [.62.98] IPCW ( 逆概率截尾加权分析, 预先计划的分析 ) HR.6 [.44.84] with P=.14 Yao JC, et al. Presented at ESMO 21. Updated data presented at ASCO GI 211.

101 无事件比例 RADIANT-2: 中心评估的 PFS* Kaplan Meier 中位 PFS 依维莫司 + 奥曲肽 LAR: 16.4 月安慰剂 + 奥曲肽 LAR: 11.3 月风险比 o:.77; 95% CI (.59 1.) P 值 =.26 总事件数 = 223 E + O (n/n = 13/216) P + O (n/n = 12/213) 时间 ( 月 ) Number of patients still at risk E + O P + O 独立裁决中心评估委员会 自单边 log-rank 检验获得 P 值 自未校正的 Cox 模型获得风险比 E + O = 依维莫司 + 奥曲肽 LAR P + O = 安慰剂 + 奥曲肽 LAR * 独立裁决中心评估委员会. Adapted from Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

102 无事件比例 RADIANT-2: 当地研究者评估的 PFS Kaplan Meier 中位 PFS 依维莫司 + 奥曲肽 LAR: 12. 月安慰剂 + 奥曲肽 LAR: 8.6 月风险比 o:.78; 95% CI (.62.98) P 值 =.18 总事件数 = 223 E + O (n/n = 128/216) P + O (n/n = 156/213) 时间 ( 月 ) Number of patients still at risk E + O P + O 自单边 log-rank 检验获得 P 值 自未校正的 Cox 模型获得风险比 E + O = 依维莫司 + 奥曲肽 LAR P + O = 安慰剂 + 奥曲肽 LAR Adapted from Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

103 研究中预设 RADIANT-2: 逆概率截尾加权分析 用已经验证过的方法校正不同的截尾模式, 把握度丢失和基线特征不平衡 是已建立, 经过验证的分析 其他协作组应用于其他大型的 III 期临床试验 (BIG-98 1, ACTG- 21(HIV) 2 ) IPCW 校正的 PFS HR=.6; 95% CI [ ]; P=.14 倾向优于依维莫司 + 奥曲肽 LAR 1. Mouridsen H et al. N Engl J Med. 29;361: Robins JM, Finkelstein DM. Biometrics. 2;56:

104 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211. RADIANT-2 PFS 亚组分析 亚组 (N) 中心评估 * (429) 研究者评估 (429) 年龄组 <65 岁 (286) 65 岁 (143) 性别男性 (221) 女性 (28) WHO 体能评分 WHO= (251) WHO > (176) 肿瘤病理分级分化良好 (341) 中等分化 (68) 原发肿瘤部位小肠 (224) 肺 (44) 肠 (28) 其他 (132) 既往化疗是 (13) 否 (229) 倾向优于 E + O 倾向优于 P + O HR E + O 中位 PFS ( 月 ) P + O 风险比 独立裁决中心评估. HR = 依维莫司 + 奥曲肽 / 安慰剂 + 奥曲肽. 非分层模型用于风险比. E + O = 依维莫司 + 奥曲肽 LAR. P + O = 安慰剂 + 奥曲肽 LAR.

105 RADIANT-2 探索性分析 : 既往应用 SSA 对 PFS 的影响 既往应用长效 SSAs 依维莫司组 : 17 (8.1%) 安慰剂组 : 166 (77.9%) 亚组 N HR 95% CI P 值 依维莫司 + 奥曲肽 LAR 中位 PFS ( 月 ) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR 中心评估 既往应用长效 SSA 既往未应用长效 SSA Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

106 RADIANT-2 总生存期 123 例安慰剂组患者在疾病进展时交叉为依维莫司治疗 数据截止时 185 例患者死亡 ; 最终总生存期分析计划在发生 252 个事件后 中期生存分析证实两组的总生存期无统计学差异, HR=1.22; 95% CI [ ]; P=.98 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 216) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 213) Kaplan-Meier 预估 (95% CI) 6 月 91.1 ( ) 92.4 ( ) 12 月 8.9 ( ) 81.8 ( ) 18 月 7.6 ( ) 73.5 ( ) 24 月 57.1 ( ) 63.6 ( ) 数据截止 : 21 年 4 月 2 日

107 RADIANT-2 治疗相关不良事件 依维莫司 + 奥曲肽 LAR (n = 215) 安慰剂 + 奥曲肽 LAR (n = 211) 发生率 1% 所有级别 (%) 3 或 4 级 (%) 所有级别 (%) 3 或 4 级 (%) 口腔炎 * 皮疹 疲劳 腹泻 恶心 感染 * 味觉障碍 贫血 体重下降 血小板减少 14 5 食欲降低 14 6 外周水肿 13 3 高血糖 a 呼吸困难 肺部事件 * 12 2 呕吐 瘙痒症 11 4 衰弱 * 相关毒性反应分组计算 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

108 RADIANT-2 总结 依维莫司 + 奥曲肽 LAR 证实可以延长 5.1 月中位 PFS (HR=.77, P=.26); 尚未达到统计学差异 ( 预设为 P=.246) 研究者的评价也支持了依维莫司 + 奥曲肽 LAR 的活性,HR 相似, 为.78 (P=.18) 预设统计学分析 (IPCW) 在校正了截尾信息, 把握度损耗和基线不平衡信息后, 显示了一致的受益 (HR=.6) 依维莫司 + 奥曲肽 LAR 的安全谱可接受 Yao JC, et al. Presented at ASCO GI 211.

109 RADIANT-3

110 RADIANT-3 研究设计 国际多中心 III 期双盲, 安慰剂对照试验 进展性晚期胰腺 NET (N=41) 疾病在过去 12 个月中进展 允许既往抗肿瘤治疗 WHO 评分 2 随机 1:1 依维莫司 1 mg/d + 最佳支持治疗 * n = 27 疾病进展时交叉 治疗持续到疾病进展为止 化 安慰剂 + 最佳支持治疗 * n = 23 分层 WHO 体能评分 既往化疗 每 12 周行多相 CT 或 MR 检查 * 允许伴随生长抑素类似物治疗 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364:

111 RADIANT-3 目标 主要研究终点 经 RECIST v1. 评价的 PFS 次要研究终点 RECIST 评价的客观缓解率 缓解周期 总生存期 安全性 探索性分析 既往和伴随应用 SSAs Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

112 RADIANT-3 关键入组标准 晚期低中分级的胰腺神经内分泌肿瘤 影像学证实在过去 12 个月内疾病进展 有符合 RECIST 标准的可测量病灶 多相 CT 扫描或 MRI 允许既往接受过抗肿瘤治疗 WHO PS 2, 良好的血细胞计数和血生化 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364:

113 RADIANT-3 基线特征 依维莫司 1 mg (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 中位年龄, 岁 ( 范围 ) 58 (23 87) 57 (2 82) 男 : 女 (%) 53:47 58:42 WHO 体能评分, n (%) (67) 62 (3) 133 (66) 64 (32) 2 6 (3) 6 (3) 受累器官数目, n (%) 患者 1 51 (25) 62 (31) 2 85 (41) 64 (32) 3 7 (34) 77 (38) 组织学分级, n (%) 分化良好 17 (82) 171 (84) 中等分化分化差 35 (17) 3 (15) 未知 2 (1) 2 (1) Yao J, et al. N Engl J Med 211;364:

114 RADIANT-3 既往治疗 依维莫司 1 mg (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 系统抗肿瘤治疗, % 化疗, % 5 5 生长抑素类似物, % 49 5 Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

115 RADIANT-3 患者特征 依维莫司 (n = 27*) 安慰剂 (n = 23*) 仍在治疗中, n (%)** 66 (32) 26 (13) 中断治疗的患者, n (%) 141 (68) 177 (87) 疾病进展 92 (44) 163 (8) 不良事件 36 (17) 7 (3) 死亡 4 (2) 4 (2) 撤销知情同意 4 (2) 3 (2) 违背方案 4 (2) 失访 1 (1) 治疗时间 ( 周 ) 中位 范围 交叉至依维莫司, n * 安全性人群 ** 截止日期 ; 21 内 2 月 28 日 Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

116 RADIANT-3 研究者评价的 PFS 无事件比例 截尾时间依维莫司 (n/n = 19/27) 安慰剂 (n/n = 165/23) Kaplan Meier 中位 PFS 依维莫司 : 11. 月安慰剂 : 4.6 月 HR:.35; 95% CI.27,.45 Log-rank P 值 : < Time (months) Number of patients still at risk 依维莫司 安慰剂 经分层单侧 log-rank 检验获得 P 值 经分层未校正 Cox 模型获得风险比 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

117 无事件比例 RADIANT-3: 独立裁决中心评价的 PFS 截尾时间依维莫司 (n/n = 95/27) 安慰剂 (n/n = 142/23) Time (months) Kaplan Meier 中位 PFS 依维莫司 : 11.4 月安慰剂 : 5.4 月风险比 :.34; 95% CI (.26.44) P-value: <.1 Number of patients still at risk 依维莫司 安慰剂 经分层单侧 log-rank 检验获得 P 值 经分层未校正 Cox 模型获得风险比 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

118 RADIANT-3 3 PFS 率 Kaplan Meier 预估 PFS (%) [95% CI] 依维莫司 1 mg (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 3 月 84 [ ] 58 [ ] 6 月 69 [ ] 32 [ ] 12 月 46 [ ] 15 [ ] 18 月 34 [ ] 9 [ ] 中位 PFS [95% CI] ( 月 ) 11. [ ] 4.6 [ ] Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

119 RADIANT-3 3 PFS 亚组分析 亚组 (N) 倾向优于依维莫司 倾向优于安慰剂 中位 PFS ( 月 ) HR E + O P + O 研究者评价 (41) 中心评价 (41) 既往化疗是 (189) 否 (221) WHO 状态评分 (279) 或 2 (131) 年龄分组 <65 岁 (299) 岁 (111) 性别男 (227) 女 (183) 种族高加索人 (322) 亚裔 (74) 地区美洲 (185) 欧洲 (156) 亚洲 (69) 既往长期应用 SSA 是 (23) 否 (27) 肿瘤分级分化良好 (341) 中等更花 (65) 风险比 Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

120 RADIANT-3 最佳缓解 (RECIST v1.) 依维莫司 1 mg (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 完全缓解, n (%) 确认的部分缓解, n (%) 1 (4.8) 4 (2.) 疾病稳定, n (%) 151 (72.9) 13 (5.7) 疾病进展, n (%) 29 (14.) 85 (41.9) 未知, n (%) 17 (8.2) 11 (5.4) 治疗差异的双侧 P 值 * P<.1 疾病控制率 (CR + PR + SD) 161 (77.7) 17 (52.7) 研究者评价 *Wilcoxon on two-sample test Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

121 RADIANT-3 最佳疗效 : 靶病灶与基线状态比较变化比例 依维莫司 (n = 191) 安慰剂 (n = 189) 1 与基线状态比较变化比例 (%, 靶病灶 ) 依维莫司 1 mg n (%) 安慰剂 n (%) 靶病灶较基线缩小 123 (64) 39 (21) 靶病灶较基线没有变化 11 (6) 1 (5) 靶病灶较基线增大 43 (22) 112 (59) 靶病灶缩小比例可知, 但与总体评价 PD 矛盾 14 (7) 28 (15) Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

122 RADIANT-3 总生存期 依维莫司 1 mg (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 事件数 n (%) 51 (24.5%) 5 (24.6%) HR = 1.5; 95% CI [ ]; P=.594 截尾数 n (%) 156 (75.4%) 153 (75.4%) Kaplan-Meier 预估 [95% CI] 在 3 月 97.1 [ ] 98.5 [ ] 6 月 93.1 [ ] 91.6 [ ] 12 月 82.3 [ ] 82.6 [ ] 18 月 73.1 [ ] 73.9 [ ] 24 月 57.3 [ ] 62.8 [ ] 148 例安慰剂组患者交叉接受依维莫司治疗 Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

123 无事件比例 RADIANT-3 治疗总生存期 Kaplan Meier 中位 OS 依维莫司 : N/A 月安慰剂 : N/A 月 HR: 1.5; 95% CI.71,1.55) Log-rank P = 时间 ( 月 ) 截尾时间依维莫司 (n/n = 51/27) 安慰剂 (n/n = 5/23) Number of patients still at risk 依维莫司 安慰剂 经分层单侧 log-rank 检验获得 P 值 经分层未校正 Cox 模型获得风险比 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

124 RADIANT-3 治疗相关的不良事件 依维莫司 (n = 24) 按晚期 (n = 23) 发生率 >1% 所有级别 (%) ¾ 级 (%) 所有级别 (%) ¾ 级 (%) 口腔炎 皮疹 49 <1 1 腹泻 疲劳 <1 恶心 感染 外周水肿 2 <1 3 食欲下降 头痛 19 6 味觉障碍 17 4 贫血 鼻衄 17 体重下降 16 4 呕吐 15 6 瘙痒症 15 9 高血糖 血小板减少 13 4 <1 衰弱 肺部事件 17 3 指甲异常 12 <1 1 咳嗽 11 2 发热 11 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

125 RADIANT-3 既往应用 SSA 试验中 5% 的患者既往应用过 SSA 依维莫司 (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 既往应用过 SSA, n (%) 11 (5) 12 (5) 既往未应用过 SSA, n (%) 16 (51) 11 (49) Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

126 RADIANT-3 伴随应用 SSA 试验中 4% 患者伴随应用过 SSA 依维莫司 (n = 27) 安慰剂 (n = 23) 伴随应用 SSA, n (%) 81 (39) 82 (4) 未伴随应用 SSA, n (%) 126 (61) 121 (6) Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

127 RADIANT-3 应用 SSA: 亚组 PFS 分析 中位 PFS ( 月 ) 亚组 N HR E P 所有患者 (41).35 (.27.45) 未应用任何 SSA (189).35 (.24.5) 应用 SSA (221).4 (.29.56) 未伴随应用 SSA (247).34 (.25.46) 伴随应用 SSA (163).43 (.29.64) 既往未应用过 SSA (27).36 (.25.51) 既往应用过 SSA (23).4 (.28.56) 既往和伴随均未用过 (265).34 (.25.47) 既往和伴随均应用过 (2145).43 (.28.66) 风险比倾向优于依维莫司倾向优于安慰剂 E= 依维莫司 1mg 口服每日一次 y; P= 安慰剂 Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

128 RADIANT-3 总结 依维莫司治疗显著增加 6.4 月中位 PFS 4.6 月提高至 11. 月 依维莫司较安慰剂降低 65% 疾病进展风险 (HR =.35, P<.1) 依维莫司安全谱可接受 依维莫司在无论是否接受 SSA 的亚组中均显示出持续受益 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

129 RADIANT-3 结论 RADIANT-3 是已经完成的治疗晚期胰腺 NET 最大的对照试验 依维莫司显著提高中位 PFS2.4 倍 试验数据支持依维莫司作为进展性晚期胰腺 NET 的标准治疗 Yao J, et al. N Engl J Med 211;364: Shah MH, et al. Presented at ASCO GI 211.

130 胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗小结 主要分为抗血管生成药物及抗 mtor 通路 2 类药物 由于在 3 期临床研究中, 舒尼替尼对比安慰剂显著提高晚期分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤患者 ORR PFS OS QOL, 欧盟 哥伦比亚 韩国 菲律宾等国已批准舒尼替尼用于晚期分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤患者的治疗 在 3 期临床中, mtor 抑制剂依维莫司对比安慰剂显著提高晚期分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤患者显著提高 PFS, 但两组 OS 无明显差异, 正在申请用于晚期分化良好的胰腺 NET 的适应症 靶向治疗有望成为晚期胰腺 NET 新的一线标准治疗 目前尚无辅助以及新辅助治疗用于胰腺 NEN 的研究报告