乳腺癌精准靶向治疗研究进展 陈策实研究员 7-7-2017
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 世界 乳腺癌占所有女性恶性肿瘤中发病率第一位 中国 连续 20 年居北京 上海等大中城市女性恶性肿瘤之首 2015 年中国乳腺癌患病人数 160 万 Lancet Oncol, 2014 ( 邵志敏等 ); Breast Cancer Res Treat, 2009 ( 邵志敏等 )
乳腺癌影响因素 : 遗传和环境 性别 年龄 家族史 种族 初潮的时间 绝经的时间 乳腺癌病史 放射性治疗 使用激素替代疗法 酗酒 吸烟 肥胖 缺乏运动 没有生育小孩或生育时间过晚 不哺乳 精神
乳腺癌的治疗
乳腺癌分子分型与靶向治疗 基于基因表达谱分型 基于雌激素受体 (ER) 孕激素受体 (PR) 及 HER2 的 IHC 结果分型 Luminal ER PR HER2 Ki67 HER2 阳性 基底细胞样 Luminal A/B 乳腺癌 (60-70%) HER2 阳性乳腺癌 (20-30%) 三阴性乳腺癌 (15-20%) 正常细胞样 内分泌治疗 内分泌治疗 抗 HER2 靶向治疗 无明确治疗靶点 : 化疗 Perou CM, et al. Nature, 2000 2017 St. Gallen 专家共识
乳腺癌不同亚型的起源 TNBC Her2 Luminal Aleix Prat & Charles M Perou, Nature Med, 2009, 15:842
乳腺癌内分泌治疗 u ER PR 均阳性, 有效率 60-70% u ER 或者 PR 阳性, 有效率 30% u ER PR 均阴性, 有效率 <10%
乳腺癌内分泌治疗 切除卵巢 肾上腺 垂体 ; 放射照射双侧卵巢 ; 药物 ER 拮抗剂 : 三苯氧胺 托瑞米芬 ; 促黄体激素释放激素 (LH-RH) 类似物 : 戈舍瑞林 亮丙瑞林 孕酮类药物 : 甲羟孕酮 甲地孕酮 芳香化酶抑制剂 : 来曲唑 阿拉曲唑 依西美坦等 ( 绝经后妇女 )
Figure 8.19 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)
CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 2015 年上市用于 ER-positive and HER2- negative breast cancer, 和来曲唑联用 Abemaciclib 2015 年上市用于难治性激素受体阳性 (HR+) 晚期或转移性乳腺癌患者治疗 Ribociclib 2017 年上市用于组合芳香化酶抑制剂治疗耐药乳腺癌
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗 HER2 单克隆抗体 : 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 T-DM1 1998 年上市,2011 年赫赛汀世界范围销售额 54 亿美元 2013 FDA 批准
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗 EGFR-HER2 激酶抑制剂 : 拉帕替尼 拉帕替尼 (Lapatinib) 是由葛兰素史克所研发制造的抗癌药物, 于 2007 年上市 目前核准的适应症为与卡培他滨 (Capecitabine) 合并治疗晚期或是转移性乳癌, 而乳癌患者必须以先经过其他第一线药物治疗且失败
目前乳腺癌靶向治疗面临的挑战 难治性乳腺癌 Luminal: 约 30-40% 出现内分泌治疗耐药 高复发转移 HER2+: 约 70% 出现抗 HER2 靶向治疗耐药 耐药后目前缺乏有效的治疗措施 早期复发转移 目前没有明确的治疗靶点 开展新型靶向药物的研究是提高乳腺癌疗效的关键
三阴性乳腺癌的分子异质性 BL1(BRCA, 铂类,PARPi) BL2 (EGF, 铂类,PARPi ) IM(Immunomodulatory) M(PI3K/mTORi, Abl/Srci) MSL(PI3K/mTORi, Abl/Srci) LAR(ARi) UNS(unstable) Lehmann, B. et al, (2011) JCI
三阴性乳腺癌潜在治疗靶点概览 Mayer, I. et al, (2014) CCR
三阴性乳腺癌临床试验 Bianchini, G. et al, (2016) Nature Reviews Clinical Oncology
乳腺癌治疗新靶点一 : PI3K/mTOR 通路 酪氨酸激酶受体 P P P P 10% 的 TNBC 存在这条信号的过度活化 INK1117 BYL719 SIMM33 PI3Kα P AKT P mtorc2 国内外研究现状 PI3Kα 抑制剂国际上目前有 2 个 PI3Kα 选择性抑制剂进入临床试验阶段 Temsirolimus Everolimus Ridaforolimus mtorc1 SCC-31 mtor 抑制剂第一代 mtorc1 抑制剂 西罗莫司 (Temsirolimu) (2007) 依维莫司 (Everolimus) (2009) 地磷莫司 (Ridaforolimus) 已用于治疗恶性肿瘤 乳腺癌细胞生长及存活
PI3K/AKT/mTOR 与三阴性乳腺癌
乳腺癌治疗新靶点二 :PD-1/PD-L1 通路 2013 年 12 月 Science 杂志将肿瘤免疫疗法评为 2013 年十大科学突破之首 PD-1/PD-L1: 肿瘤免疫治疗新希望 国内外研究现状 PD-1 抗体欧美目前有 2 个抗 PD-1 药物上市 : 百时美 :Nivolumab 默沙东 :Pembrolizumab 国内 : 仅有君实生物的抗 PD-1 抗体 JS001 治疗乳腺癌进入临床试验, 尚处于 I 期招募受试者阶段
免疫治疗用于三阴性乳腺癌临床试验进展 Anti-PD-1 mab Anti-PD-L1 mab
乳腺癌治疗新靶点三 :PARP1 XRCC1 PNK Polß Lig3 PAR
BRCA1/2 介导 DNA 双链断裂修复 PARP BRCA1/2 Log surviving fraction 0-1 -2-3 Wild type BRCA2 +/- BRCA2 -/- -4 0 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 PARP inhibitor concentration (M)
Phase II:Gem Carbo +/- Iniparib in TNBC O Shaughnessy J, et.al. NEJM 2011 Iniparib failed in Phase III
PARP 抑制剂用于三阴性乳腺癌临床试验进展 https://www.clinicaltrials.gov
未来发展方向
我们实验室研究方向
KLF5 is a stem cell transcription factor TNBC
KLF5 is highly expressed in a subset of TNBC Tong, T et al, Cli. Can. Res. 2006 Kiyoshi Takagi et al. Endocr Relat Cancer 2012
Depletion of KLF5 in HCC1937 suppresses tumor growth Zhao D. et al, Carcinogenesis, 2012
KLF5 is highly expressed in CSC of TNBC (PDX)
KLF5 depletion decreases CSC
Klf5 KO decreased PyMT-induced A breast tumors B
KLF5 target genes in breast cancer Oncogene, 2009 JBC, 2009 KLF5 FGF-BP JBC, 2013 Oncotarget 2015 Oncogene, 2016 mpges1 TNFAIP2 Unpublishe d Slug ERK PGE2 p27 Cdc42/Rac1 MKP1
KLF5 inhibitor----mifepristone
MIF suppresses breast tumor growth
MIF Suppresses Cancer Stem Cell
MIF induces mir153 to inhibit KLF5 Mifepristone KLF5
Docetaxel (DTX) is usually dissolved in Cremophor EL( 蓖麻油 ), which frequently causes allergic reactions. Dexamethasone (DEX) is frequently used as a pretreatment drug for patients who take DTX as DEX can prevent allergic reactions and side effects such as nausea and vomiting. GR activation inhibits chemotherapy-induced cell death in high-grade serous ovarian carcinoma (Gynecol Oncol. 2015 )
Dexamethasone induces BC chemoresistance
Glucorticoids induces the KLF5 expression
GCs induces KLF5 through GR
Dex induces chemoresistance via KLF5 A B Li Z, et al. Oncotarget, 2017
Metformin( 二甲双胍 ) 1. Metformin is the first-line medication for the treatment of type 2 diabetes. 2. Metformin is taken orally and generally well tolerated. 3. Clinical trials demonstrated a beneficial effect in breast and colon cancer. 4. Metformin activates AMPK and inhibits mtor and PKA
Metformin suppresses BLBC stem cell in vivo
Metformin inhibits BLBC stem cell through KLF5
Metformin decreases the KLF5 protein stability
Met inhibits KLF5 through PKA-GSK3β Glucagon Metformin Glucagon ATP camp ATP camp Mitochondrion P PKA Mitochondrion AMP P PKA proteosome P GSK3β proteosome P Ub KLF5 P GSK3β KLF5 Nanog Slug FGF-BP1 X Nanog Slug FGF-BP1
Summary Mifepristone PKA mir153 GSK3 Slug, TNFAIP2, FGF-BP1, mpges1, p27
李义 ( 博士后 ) 靶点发现 黄茂波 ( 博士生 ) 药物筛选
HECTD3 E3 泛素连接酶过量表达在乳腺癌
HECTD3 基因在乳腺癌频繁扩增 基因扩增
HECTD3 频繁过量表达在临床乳腺癌样品 Negative Positive Normal (42) 36 (86%) 6 (14%) Malignant (79) 37 (47%) 42 (53%) P=0.00002
抑制 HECTD3 表达增加化疗和放疗疗效
抑制 HECTD3 表达增加药物诱导细胞凋亡 顺铂 (Cisplatin) 紫杉醇 放射治疗 MDA-MB-231 在 SCID 小鼠 ( 顺铂治疗 )
HECTD3 抑制细胞凋亡分子机制 HECTD3 MALT1 MALT1 MALT1 MALT1 HECTD3 Caspase-8 K63
HECTD3 抑制细胞凋亡机制之一 : 稳定 MALT1
HECTD3 抑制细胞凋亡机制之二 : 减少 C8 活化
FRET 筛选 HECTD3 酶活抑制剂 λem = 520 nm
HECTD3 酶活抑制剂 HI-135 苯并三氮唑类化合物 ( 生物碱 ) HI-135 DMSO 10 20 40 Reaction buffer ATP F-Ub + M-Ub UbE1 UbcH5b HECTD3 + - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + HI-135
乳腺癌干细胞高峰论坛
第六届国际乳腺癌干细胞高峰 时间 :2017 年 10 月 14-15 日地点 : 广东湛江民大喜来登酒店 演讲专家 : 魏于全 洪明奇 康毅滨 管俊林 王世珍 崔晓江 李熔 陶谦 董金堂 刘明耀 付丽 胡志斌 黄灿华 刘芝华 于健秀 刘强 ( 中山大学附二院 ) 等
Kunming Institute of Zoology, CAS Rong Liu Peiguo Shi Zhen Li Yi Li Maobo Huang Acknowledgements 华东师范大学陈益华 Funding NSFC MOST
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