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1 复旦学报 医学版 特发性膜性肾病合理治疗方案的研究 陈 越 丁小强 钟一红 方 艺 刘春凤 蒋素华 复旦大学附属中山医院肾病科 上海 摘要 目的 比较特发性膜性肾病 "&! ' ' ( "!"&!+- 各治疗方案的临床疗效 以探讨合理的治疗方案 方法 回顾性分析我院 例 - 患者的临床病理资料和治疗方案 随访临床疗效 根据采用的治疗方案将 例患者分成 组 包括对症治疗组 单用糖皮质激素组 激素治疗组 单用免疫抑制剂组 免疫抑制组 和糖皮质激素联合免疫抑制剂组 联合治疗组 比较各治疗方案的临床疗效 结果 对症治疗组患者的肾病综合征的发生率和! 尿蛋白定量显著低于激素治疗组和联合治疗组患者 对症治疗组 激素治疗组 免疫抑制组和联合治疗组患者的总缓解率分别为 和 7 对症治疗组 激素治疗组和联合治疗组患者的总缓解率在总体上无统计学差异 - 患者 年和 年肾脏存活率分别为 7 和 7 将激素治疗组和联合治疗组患者分成低危 中危和高危进行分析 发现对于低危和中危患者 激素治疗组和联合治疗组的缓解率无统计学差异 而对于高危患者 联合治疗组的缓解率显著高于激素治疗组 将激素治疗组和联合治疗组患者分为缓解亚组和未缓解亚组 发现两亚组间仅有治疗前估算的肾小球滤过率有统计学差异 未缓解亚组显著低于缓解亚组 结论 糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗存在高危因素的患者较单用激素治疗可明显地提高患者的蛋白尿缓解率 治疗前患者的肾小球滤过率是影响预后的重要因素 关键词 特发性膜性肾病 危险分层 治疗 中图分类号 $ 文献标志码 $ # # ( # "## *. 3-, 5) ; 1,.! ),./-!# )-,!!,!$!" # $% $"# %"& '"&!#+ ## &&!" (# "&! ' ' ( "!"&!+-"& &(& ( ((&! & %&+ '!%"&! % ) %& &!" ( #"& &( &!-! ("&% (&("& %+%+ &!#+ (# % ")& &! # &&!" ("& &( & )"( %)(+'"& '& &&' &)")% &%)"'' (""((&% )" )% & ' & &!'' (""((& )" ' & )" '" ( %+(( #&!#+ #&! # &&!" ( '! # "!& (+'!"& #"& &((+'"& '& &&' &)" ()# &%+%&!&! ( )% &%)"' & )"! '((& ( #)"( ("& %+ -) % (&&(& %# ( ( &! '(( & ( # "& &( ' ) &! (+'"& '& &&' &)")% &%)"' & )"! + +% ( % & ( 7 7("& %+& &()% &%)" ' & )" & % ( ' &(!)! ( "& &( # '((&(( & &! &&!" (#% ( ' &( "& &( 4&# 教育部国家重点学科 二期重大项目 重大心肾疾病的基础和临床研究 上海市科委重大课题 慢性肾脏病干预研究 (" )&!*'%05' '% '

2 复旦学报 医学版 年 月!)! ( "& &(&! '((& ' & )" (()# &%+!)!&!&!& )% &%)"& &( )% &%)"' & )" & '(( ( )" '(( ( )" -&(! &!& %+ (&'& )% '% #%& &&,$& &! ( &( )"(!(&&(& %#,$ '(( ( )" (%&!&!&&! '(( ( )"!)! ( "& &(&&' & &!)% &' &!'' (""((&'+'" &! '(( &#"&()# &%+,% '% #%& && # &&' &(('"&&") (& # & # "&! ' ' ( "!"&!+ (%((# & &&' & 特发性膜性肾病 "&! ' ' ( "!"&!+- 是成人肾病综合征的常见病理类型之一 病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积 导致毛细血管基底膜弥漫性增厚 多数表现为肾病性蛋白尿 部分为无症状性蛋白尿 血尿较少见 未经治疗的 - 患者的预后具有多样性 约 7 7 的患者进展为肾功能 不全 7 7 的患者自发缓解 目前 - 的治疗仍存在较多的争议 一直无法统一最佳治疗方案 因此如何合理地应用糖皮质激素和免疫抑制剂成为研究的热点 大多数学者认为对于不具有高危因素的患者可适当观察 而对于有终末期肾衰倾向的高危患者应给予积极的治疗 近年来较多的循证医学资料表明 单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果 故不推荐单独使用糖皮质激素 而主张糖皮质激素联合细胞毒性药物或者环孢素 霉酚酸酯和他克莫司等新型免疫抑制剂 本研究回顾性分析 例 - 患者的临床病理特点和治疗方案 比较各种治疗方案的临床疗效 探讨 - 的合理治疗方案 资料和方法 &,$ 所有肾组织标本均行光镜 免疫荧光和电镜检查 根据 *!! 和! ) 分类行电镜检查 观察超微结构 将其病理改变分为 期 若同时有 个分期 则以较高分期为最终分期 肾小管间质慢性病变包括肾小管萎缩 间质纤维化等 血管病变包括肾血管玻璃样变 肾动脉内膜增厚等 分组 根据患者已应用的药物将其分成 组 对症治疗组 (+'"& '& )" 单用糖皮质激素组 激素治疗组 )% &)" 单用免疫抑制剂组 免疫抑制组 '' (""((&)" 和糖皮质激素联合免疫抑制剂组 联合治疗组 ' & )" 若患者 ' % / 则常规予以血管紧张素转换酶抑制剂 ) & ( &) +'! &*- 或 和血管紧张素受体阻滞剂 ) & ("& %$4 类药物 所有患者根据具体病情予以降脂药物 抗血小板黏附药物以及改善肾脏微循环的中成药等非特异性治疗 对症治疗组 仅应用 *- 或 和 $4 类药物或 和雷公藤多甙 未使用糖皮质激素或免疫抑制剂 激素治疗组 泼尼松起始剂量为 ')" ) " 晨起顿服 于服药 周后逐渐减量 总疗程 月 免疫抑制组 仅应用霉酚酸 酯 起始剂量 ) 疗程 研究对象 年 月至 年 月在我院经肾活检确诊为膜性肾病的患者 例 入选标准 排除自身免疫性疾病 肿瘤 感染及药物等继发性因素 明确诊断为特发性膜性肾病 年龄不小于 岁 随访时间不少于 个月 肾组织光镜检查时肾小球不少于 个 符合上述条件且具有完整临床病理资料者共 例 由住院病史获得血肌酐 (' & 血白蛋白 ('% ' % 血总胆固醇 & &%! % (& % 血三酰甘油 & )%+,! 尿蛋白定量!" 等相关临床指标 根据 3$3 公式估算肾小球滤过率 (&'& )% '% #%& & 月 联合治疗组 泼尼松和 环孢素 +( 或环磷酰胺 中的一种联合使用 其中泼尼松的起始剂量为 ')" ) " 晨起顿服 于服药 周后逐渐减量 +( 的起始剂量为 ')" ) " 并逐渐降低到最小有效剂量治疗 个月以上 间歇静脉滴注 每次剂量 ')) 每 周 次 连用 次 以后根据患者情况延长用药间歇 累积剂量 ) 根据! 尿蛋白定量和初诊时的肾功能情况 将激素治疗组和免疫抑制组患者分成低危 中危和高危患者 低危患者定义为肾功能正常 且!" ) 中危患者定义为肾功能正常 且!" 在

3 陈越 等 特发性膜性肾病合理治疗方案的研究? ) 间 高危患者定义为肾功能不全和 或!" ) 其中肾功能不全定义为 ' % / 疗效判定 完全缓解 '"% & '(($ 定义为!")% 在正常范围内 部分缓解 " &%'(($ 定义为在肾功能稳定的前提下!" 在 ) 之间 且下降的幅度超过基础值的 7 未缓解 '(( $ 定义为!" 下降的幅度不超过基础值的 7 或者!") 或者血肌酐上升的幅度超过基础值的 7 终末期肾病 (&) %( ( * $3 定义为,$'/"' " ' 肾脏死亡 % &!$3 定义为终末期肾病 透析或肾移植 以肾脏死亡或死亡为终点事件 统计学方法 应用统计学软件 进行统计学分析 计量数据以 * 表示 两组间均数比较采用 检验或近似 检验 计数资料的比较采用 检验 采用寿命表法绘制生存曲线图 + 为差异有统计学意义 结 果 各组患者临床和病理资料的比较 入选的 例患者中男性 例 女性 例 男女比例 年龄范围 岁 平均 岁 中位数 岁 岁以上者有 例 占 7 发病到就诊时间为 天 年 随访时间 月 平均随访时间 月 临床表现为肾病综合征者有 例 占 7 例患者出现镜下血尿 占 7 无一例出现肉眼血尿 伴高血压者有 例 占 7 肾组织病理分期以 期为主 占 7 其中 期 例 期 例 期 例 期 例 分别占 77 7 和 7 组患者的临床和病理资料见表 免疫抑制组病例数较少 故不与其他 组进行比较 对症治疗组 激素治疗组和联合治疗组患者的肾病综合征发生率和! 尿蛋白定量有统计学差异 且对症治疗组明显低于其他两组 而性别 年龄 高血压的发生率 血肌酐和肾小球滤过率在 组间无统计学差异 表 + 各组患者治疗前的临床和病理资料 "+ ( "## -(#," 0 ) ' % /,$ '/"' " '!") &) +'"& '& )",% &)" -'' (""((& )" ' & )" '" &!)% &' & )"+ 各组患者治疗转归的比较 入选的 例患者中 例完全缓解 例部分缓解 总缓解率 7 未缓解者有 例 占 7 其中肾脏死亡 例 死亡 例 死亡原因分别是重症肺炎 例 急性肾衰竭 例 组患者的治疗转归见表 组患者的总缓解率分别是 和 7 对症治疗组 激素治疗组和联合治疗组患者的缓解率在总体上无统计学差异 激素治疗组中 例患者死于重症肺炎 例患者进展为 * $3 免疫抑制组和联合治疗组中各有 例患者进展为 * $3 将终末期肾病和死亡定义为阳性事件 采用寿命表法绘制出生存曲线图 图 从生存曲线图上看 入选患者 年和 年肾脏存活率分别为 7 和 7 表 / 四组患者的治疗转归 "/ # # ## #(#," $ 7 $ 7 $ 7 +'"& '& )",% &)" -'' (""((& )" ' & )" 低危 中危和高危患者治疗效果的比较 两种治疗方案对低危 中危和高危患者的疗效见表 经分析发现 对于低危和中危患者 激素治疗组和联合治疗组的缓解率无统计学差异 而对于高危患者 联合治疗组的缓解率显著高于激素治疗组 差异有统计学意义 +

4 复旦学报 医学版 年 月 图 + 以肾活检为起点的肾脏存活率曲线, (+# ## " 缓解亚组和未缓解亚组的比较 将激素治疗组 和联合治疗组中缓解的患者和未缓解的患者分成缓解亚组和未缓解亚组 两亚组的临床和病理资料见表 经分析发现两亚组患者在男性 高血压 肾病综合征 病理分期 伴有肾小管间质病变和血管病变的分布上无统计学差异 且年龄 血肌酐 总胆固醇和! 尿蛋白定量亦无统计学差异 两亚组间仅有治疗前,$ 有统计学差异 缓解亚组的平均,$ 为 ' % / 明显高于未缓解亚组 差异有统计学意义 两亚组患者的肾组织病理分期均以 期为主 肾小球系膜基质和系膜细胞增生主要表现为轻度或不明显 肾小管间质慢性病变和肾血管病变以轻度为主 表 1 单用激素治疗和联合治疗对低危 中危和高危患者治疗效果的比较 "1 #)# # )#()# "( # " (#," / ( &( )! ( $$ 7 $ 7 $$ 7 $ 7 $$ 7 $ 7,% & ' & 表 - 缓解亚组和未缓解亚组患者的临床和病理资料 "- ( "(# # )# -& '( $ '(( )" '(( )" +% ( ( 0 ) ' % / '' % /,$ '/"' " '!") &! % ) %(&) ( % &(&&%% ( 7 4% (( %% ( 7 讨 论 - 在我国约占原发性肾小球疾病的 7 仅 次于 -) 肾病和系膜增生性肾小球肾炎 是成人肾病综合征的重要病因 本研究患者中男女比为 平均年龄为 岁 岁以上中老年患者占 7 本组 - 患者以蛋白尿 水肿为主要临床表现 7 的患者表现为肾病综合征 7 的患者伴有血尿 均表现为镜下血尿 在病理改变方面 主要在肾小球基底膜 上皮下电子致密物沉积 基底膜 增厚 不累及肾小球系膜区 系膜细胞增生表现为轻度或不明显 病理分期以 期为主 占 7 肾小管间质慢性病变和肾血管病变以轻度为主 目前 - 的治疗主要包括对症治疗和对因治疗 非特异性的对症治疗主要包括 *- 或 $4 降低蛋白尿 控制血压 改善肾脏微循环和降脂治疗等 对因治疗主要包括糖皮质激素 环孢素 硫唑嘌呤 环磷酰胺和霉酚酸酯等免疫抑制治疗 对 - 的免疫抑制治疗已进行了不少的临床研究 但是一直缺乏统一的治疗方案 近年来的循证医学研究显示单独使用糖皮质激素不能诱导缓解和保护肾

5 陈越 等 特发性膜性肾病合理治疗方案的研究 功能! ""& 等 对表现为肾病综合征的 - 患者应用免疫抑制剂进行系统评价 共纳入 个随机对照研究 包括 例患者 结果发现 单用糖皮质激素不能提高蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率 也不能提高肾脏的长期存活率 然而 也有研究显示单用糖皮质激素治疗较对症治疗能提高缓解 率! 等回顾性总结了日本近 例特发性膜性肾病的治疗经验 发现单用糖皮质激素的完全缓解率和总缓解率均比对症治疗高 分别为 7 和 7 本研究中激素治疗组患者完全缓解率和总缓解率分别为 7 和 7 均高于对症治疗组 7 和 7 但是在总体上无统计学差异 而且激素治疗组中有 例患者死于重症肺炎 例患者进展为 * $3 目前大多学者推荐糖皮质激素与细胞毒性药物联合使用治疗 - 常用的细胞毒性药物有苯丁酸 氮芥 环磷酰胺 硫唑嘌呤等 &% 等使用糖皮质激素联合苯丁酸氮芥治疗表现为肾病综合征的 - 患者随访 年发现 试验组未发展至 * $3 或死亡的患者显著高于对照组 7 7+ 而且试验组蛋白尿缓解率明显高于对照组 7 7+ 其中完全缓解率也明显高于对照组 7 7 其他的免疫抑制剂还有环孢素 和霉酚酸酯等 有研究表明环孢素 联合糖皮质激素或单用对肾功能正常的 - 均有效 & 等对 例患者进行了前瞻性对照研究 治疗组给予环孢素 ')" ) " 治疗 月以上 与安慰剂组比较 蛋白尿缓解率明显提高 7 7 随访 年 蛋白尿缓解率分别为 7 和 7 而且两组患者治疗前后肾功能状况相似 治疗组患者未出现严重的不良事件 也有研究发 现单用环孢素 无明显疗效 年一项多中心的非随机对照研究应用 ) 共 月 同时应用糖皮质激素 ')" ) " 与 隔日服用 月后减量 随访 月后 发现患者蛋白尿的缓解率为 7 复发率 7 其降低蛋白尿 改善肾功能的疗效 复发率和不良反应与环磷酰胺联合小 剂量激素方案相仿 本研究 例患者中有 例单用糖皮质激素和 例使用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂 总缓解率分别为 7 和 7+ 可见就 - 患者蛋白尿缓解率而言 糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗并未好于单用糖皮质激素治疗 我们将激素治疗组和免疫抑制组患者分为低危 中危和高危患者 比较单用激素治疗和联合治疗的治疗效果 结果 表明对于低危和中危患者 激素治疗组和联合治疗组的缓解率相似 而对于高危患者 联合治疗组的缓解率显著高于激素治疗组 我们还进行了亚组分析 表明未缓解亚组的平均估算肾小球滤过率显著低于缓解亚组 而其他临床病理指标无统计学差异 可见治疗前的肾小球滤过率是影响预后的重要因素 本研究分析发现以肾穿刺日为起点 年和 年的肾脏存活率分别为 7 和 7 与 ) 等对 例患者的随访研究结果 年肾脏存活率 7 相比略低 考虑原因一方面与随访时间较短 病例数较少有关 另一方面与随访过程中一些病情较轻或缓解的患者失访有关 总之 糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗存在高危因素的患者较单用激素治疗可明显地提高患者的蛋白尿缓解率 治疗前患者的肾小球滤过率是影响预后的重要因素 在选择治疗方案时 应充分地权衡免疫抑制剂的利弊 达到个体化治疗 参 考 文 献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收稿日期 编辑 张秀峰

高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白

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