醫師使用手冊：

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1 衛署藥製字第 號 GMP G-9282 捷立復錠劑 320 毫克 Factive Tablets 320 mg 本藥須由醫師處方使用 處方資訊 為了減少產生抗藥性細菌, 以及保持 FACTIVE 和其他抗細菌藥物的藥效,FACTIVE 只能使用於治療那些已經證實或高度懷疑是細菌所造成的感染 說明 FACTIVE gemifloxacin mesylate 是一種合成的口服廣效抗生素 Gemifloxacin 屬於 fluoroquinolone 類抗生素, 為一 sesquihydrate 型式的 mesylate 鹽類 Gemifloxacin 的化學式是 (R,S)-7-[(4Z)-3-(aminomethyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napht hyridine-3-carboxylic acid Gemifloxacin Mesylate 是白色到淡棕色的固體, 分子量為 Gemifloxacin 易溶於 ph 值為中性的溶液 於 350μg/mL,pH 7.0,37 它的分子式是 C 18 H 20 FN 5 O 4 CH 4 O 3 S, 其化學結構式如下 : FACTIVE 為白色, 橢圓形的膜衣錠劑, 錠劑兩面都有凹線和打上 LG 320 字樣, 所含的 gemifloxacin mesylate 相當於 320mg gemifloxacin 它的非活性成分包括 :crospovidone hydroxypropyl methylcellulose magnesium stearate microcrystalline cellulose polyethylene glycol povidone 和 titanium dioxide 臨床藥理學 藥物動力學 Gemifloxacin 的藥物動力學在劑量 40mg 到 640mg 之間大約呈線性反應 每日數次口服 gemifloxacin 總劑量高達 640mg, 連續 7 日後, 只有很少量的藥物會在體內蓄積 平均蓄積量 < 20% 每日口服一次 gemifloxacin 320mg, 會在第三日達到穩定狀態 吸收和生體可用率 以口服方式服用 Gemifloxacin 錠劑後, 會快速地在胃腸道內被吸收 口服錠劑後 0.5 到 2 小時之間, gemifloxacin 會達到最高血漿濃度, 且其絕對生體可用率平均約 71% 95% 信賴區間為 60% - 84% 健康受試者連續口服 320mg 後,gemifloxacin 最大血漿濃度 Cmax 和全身藥物曝露量 曲線下面積 [AUC] 0-24 的平均值 ± 標準差分別是 1.61±0.51 μg/ml 範圍 : μg/ml 和 9.93±3.07 μg.hr/ml 範圍 : μg.hr/ml 對於患有呼吸道和泌尿道感染的病人 1423 人, 使用族群藥物動力學分析法, 也得到類似的全身藥物曝露數值 幾何平均 AUC (0-24):8.36 μg/ml; 範圍 μg.hr/ml 攝食高脂肪餐時服用 gemifloxacin 320mg 的藥物動力學, 並沒有很大的改變 因此, 服用 FACTIVE 錠劑不必考慮飲食 分佈 體外試驗中,gemifloxacin 和健康受試者的血漿蛋白質的結合率約 60% 到 70%, 而且與濃度無關 重複投與 1

2 後, 連續服用幾劑後, 健康的老年受試者和年輕受試者的血漿蛋白質結合率從 55% 到 73%, 而且不受年紀的影響 腎功能受損者對 gemifloxacin 的蛋白質結合沒有很大的影響 Gemifloxacin 的血液對血漿的濃度比率是 1.2:1 Vdss / F 的幾何平均值是 4.18 L/kg 範圍 : L/kg Gemifloxacin 口服後在體內廣泛分佈 Gemifloxacin 在支氣管肺泡沖洗液中的濃度, 高於血漿中的濃度 Gemifloxacin 很容易穿透到肺臟組織和體液中 表 1 列出連續五日, 每日服用 gemifloxacin 320mg 後 2 小時左右的血漿 支氣管肺泡巨噬細胞 表皮層液體 和支氣管黏膜的濃度 : 表 1:Gemifloxacin 在血漿和組織中的濃度 口服劑量 320 mg 組織 濃度 平均值 ± 標準差 與血漿相比的比率 平均值 ± 標準差 血漿 μg/ml - 支氣管肺泡巨噬細胞 μg/g 表皮層液體 μg/ml 支氣管黏膜 μg/g 代謝 gemifloxacin 只有一部分經由肝臟代謝 服藥後 4 小時, 血漿中檢測到的藥物相關化合物, 主要還是未改變的化合物 大約 65% 所形成的代謝物總量很少 < 口服劑量的 10% ; 主要的代謝物是 N-acetyl gemifloxacin gemifloxacin 的 E- 異構物及 gemifloxacin 的 carbamyl glucuronide 細胞色素 P450 酵素 cytochrome P450 enzyme 在 gemifloxacin 代謝中沒有扮演重要的角色, 而且 gemifloxacin 也沒有明顯地抑制這些酵素的代謝活性 排除 Gemifloxacin 和它的代謝物經由兩個途徑排出體外 健康受試者口服 gemifloxacin 後,61±9.5% 平均值 ± 標準差 的劑量經由糞便排出,36±9.3% 以未改變的藥物型式和代謝物經由尿液排出 連續服用 320mg 劑量的藥物後, 平均腎臟清除率大約是 11.6±3.9 L/hr 平均值 ± 標準差 範圍 : L/hr, 這表示 gemifloxacin 的腎臟排泄包括主動分泌的作用 健康受試者口服 320mg 劑量達到穩定狀態後, 平均 (± 標準差 血漿排除半衰期約為 7±2 小時 範圍 4-12 小時 特殊族群 兒童 : 沒有兒童受試者的 gemifloxacin 藥物動力學研究 老年人 : 成年受試者中,gemifloxacin 藥物動力學不受年紀的影響 性別 : 當體重的差異納入考量時, 男性和女性的 gemifloxacin 藥物動力學沒有顯著的差異 族群藥物動力學研究指出, 服用 gemifloxacin 320mg 後, 女性健康受試者的曲線下面積 [AUC] 數值比男性的數值大約高 10% 男性和女性的平均 AUC 數值分別是 7.98 μg.h/ml 範圍 : μg.h/ml 和 8.80 μg.h/ml 範圍 : μg.h/ml 不須依性別調整 gemifloxacin 劑量 肝功能異常 : 我們研究輕度 Child-Pugh A 類 到中度 Child-Pugh B 類 肝臟疾病的病患, 服用 gemifloxacin 320mg 單一劑量後的藥物動力學 與健康自願者相比, 這些病患的 AUC [0 到無限 ] 平均增加 34%,Cmax 平均增加 25% 我們也研究過嚴重 Child-Pugh C 類 肝臟疾病的病患, 服用 gemifloxacin 320mg 單一劑量後的藥物動力學 與健康自願者相比, 這些病患的 AUC [0 到無限 ] 平均增加 45%,Cmax 平均增加 41% 這些藥物動力學的增加不被認為具有臨床意義 輕度 中度和嚴重肝功能異常病患, 他們的血漿排除半衰期沒有很大的改變 對輕度 Child-Pugh A 類 中度 Child-Pugh B 類 或嚴重 Child-Pugh A 類 肝功能異常的病患, 不建議調整劑量 請參閱 用法用量 腎功能異常 : 連續服用 320mg 劑量的研究人口群藥物動力學研究和臨床藥理研究的結果指出, 腎功能異常病患, 他們的 gemifloxacin 清除速度會減慢, 血漿清除時間會延長, 因而造成 AUC 的數值大約平均增加 70% 在這些藥物動力研究中, 腎功能異常受測者的 Cmax 並沒有很大的改變 肌酸酐 (creatinine) 清除率 >40mL/min 的病患不需要調整劑量 肌酸酐清除率 40mL/min 的病患才建議要調整劑量 請參閱 用法用量 2

3 血液透析能從血漿中移除大約 20% 到 30% 的口服 gemifloxacin 劑量 光敏感潛在性 : 一項對 40 位健康自願者所進行的皮膚對紫外線和可見光輻射的反應的研究, 自願者服用下列藥物七日後評估他們的最低產生紅斑劑量 minimum erythematous dose,med :gemifloxacin 160mg 一日一次 gemifloxacin 320mg 一日一次 ciprofloxacin 500mg 每日兩次 或安慰劑 Gemifloxacin 的光敏感性, 在所檢測的 6 種波長中 nm, 有 5 種與安慰劑的差異不具統計意義 365nm 時 紫外線 A 波長範圍, gemifloxacin 所顯示的光敏感的可能性與 ciprofloxacin 500mg 每日兩次的相類似, 而且這兩種藥物的光敏感的可能性統計上都大於安慰劑 服用 gemifloxacin 的臨床測試很少有光敏感性反應的報告 0.039% 請參閱 不良反應 藥物和藥物交互作用 制酸劑 / 兩價和三價陽離子 : 同時服用 gemifloxacin 及含鋁和鎂的制酸劑時,gemifloxacin 的全身可利用性會顯著地降低 AUC 減少 85%,Cmax 減少 87% 服用 gemifloxacin 前 3 小時或後 2 小時, 服用含鋁和鎂的制酸劑或硫酸鐵劑 325mg,gemifloxacin 的全身可利用性不會有很大的改變 因此, 含鋁和鎂的制酸劑 硫酸鐵劑 含鋅或其他金屬陽離子的綜合維他命 或 Videx didanosine 可嚼碎 / 緩衝錠劑或兒童用粉末, 在服用 gemifloxacin 前 3 小時內或後 2 小時內都不能服用這些的口服溶液 碳酸鈣 1000mg 於 gemifloxacin 服用前兩小時或後兩小時給予,gemifloxacin 的全身可利用性都沒有顯示有很大的減少 同時服用碳酸鈣和 gemifloxacin 會造成 gemifloxacin 曝露量不具臨床意義的稍微降低 AUC [0 到無限 ] 減少 21%,Cmax 減少 Sucralfate: 服用 gemifloxacin 前 3 小時給予 sucralfate 2 g,gemifloxacin 的全身可利用性顯著地降低 AUC 減少 53%,Cmax 減少 69% 服用 gemifloxacin 後 2 小時給予 sucralfate 2 g,gemifloxacin 的全身可利用性則沒有受很大的影響 ; 因此,FACTIVE 至少要在給予 sucralfate 前兩小時服用 請參閱 注意事項 體外代謝 : 一些體外抑制研究的結果顯示, 肝臟細胞色素 P450(cytochrome P450,CYP450 酵素在 gemifloxacin 的代謝中沒有扮演重要角色 因此,gemifloxacin 在體內中, 不會和 CYP450 代謝的藥物產生很大的藥物動力學交互作用 Theophylline: 服用 gemifloxacin 320mg 呈穩定狀態下, 不會影響連續服用 theophylline 健康男性受試者每日兩次, 每次 300mg 到 400mg 的藥物動力學 Digoxin: 服用 gemifloxacin 320mg 呈穩定狀態下, 不會影響連續服用 digoxin 健康老年受試者每日 1 次, 每次 0.25mg 的藥物動力學 口服避孕藥 : 健康女性受測者, 服用口服動情素 / 黃體素避孕藥產品 每日 1 次, 共 21 日, 對 gemifloxacin 每日一次, 每次 320mg, 連續使用 6 日 的藥物動力學的影響顯示, 同時服用會造成 gemifloxacin 的 AUC 和 Cmax 平均減少 19% 和 12% 這些改變不被認為具有臨床意義 服用 gemifloxacin 320mg 呈穩定狀態下, 不會影響連續服用 ethinylestradiol / levonogestrol 口服避孕藥產品 健康女性受試者每日一次 30μg / 150μg, 共 21 日 的藥物動力學 Cimetidine: 同時服用單一劑量的 gemifloxacin 320mg 和 cimetidine 400mg, 每日 4 次, 共 7 日後, 造成 gemifloxacin 的 AUC [0 到無限 ] 和 Cmax 分別稍微增加 10% 和 6% 這些增加不被認為具有臨床意義 Omeprazole: 同時服用單一劑量的 gemifloxacin 320mg 和 omeprazole 40mg, 每日 1 次, 共 4 日後, 造成 gemifloxacin 的 AUC [0 到無限 ] 和 Cmax 分別稍微增加 10% 和 11% 這些增加不被認為具有臨床意義 Warfarin: 接受 warfarin 治療呈穩定狀態的健康受測者, 連續服用 gemifloxacin 每日 1 次, 每次 320mg, 共 7 日 後, 對 warfarin 所誘發的抗凝劑作用 凝血酶原時間 [prothrombin time] 的國際標準化比率 [International Normalized Ratio] 沒有很大的影響 請參閱注意事項 : 藥物交互作用 Probenecid: 服用單一劑量 gemifloxacin 320mg 的病患, 如果也連續接受 probenecid 總劑量 = 4.5g, gemifloxacin 的腎臟清除率會減少大約 50%, 造成 gemifloxacin 的 AUC [0 到無限 ] 平均增加 45%, 以及平均半衰期延長 1.6 小時 平均 Cmax 則增加 8% 微生物學 體外試驗時,gemifloxacin 具有對抗許多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的作用 Gemifloxacin 在最低殺菌濃度 minimum bactericidal concentration [MBC] 時具有殺菌作用, 一般是在最低抑菌濃度 minimum inhibitory concentration [MIC] 的一次稀釋內 gemifloxacin 的作用是經由抑制 DNA 旋轉酶 gyrase 和 topoisomerase IV 3

4 [TOPO IV], 以抑制細菌生長所必須的 DNA 的合成 DNA 旋轉酶和 topoisomerase 都突變 雙重突變 的肺炎鏈球菌 Streptococcus pneumoniae, 對大部分的 fluoroquinolone 類抗生素都具有抗藥性 Gemifloxacin 能夠在治療肺炎鏈球菌的恰當藥物濃度下, 抑制這兩種酵素系統, 而且這些雙重突變的細菌中,gemifloxacin 的最低抑菌濃度仍然在其中一些細菌的敏感濃度範圍內 Quinolone 類抗生素的作用機轉 包括 gemifloxacin 和 macrolide 類抗生素 β 內醯胺 beta-lactam 類抗生素 aminoglycoside 類抗生素 或 tetracycline 類抗生素都不一樣 ; 因此, 對這些類別抗生素具有抗藥性的微生物, 可能對 gemifloxacin 和其他 quinolone 類抗生素具敏感性 Gemifloxacin 和上述各類型的抗微生物藥物之間, 目前並不知道有產生任何交叉抗藥性 Fluoroquinolone 抗藥性的主要機轉是因為 DNA 旋轉酶和 / 或 TOPO IV 的突變所造成 對 gemifloxacin 的產生抗藥性和對其它 fluoroquinolone 類抗生素產生的方法相似, 都是經由多重步驟的突變和輸出幫浦 (efflux) 所慢慢產生 自發性突變的頻率很低 10-7 到 <10-10 雖然 gemifloxacin 和其他 fluoroquinolone 類抗生素之間曾經觀察過交叉抗藥性, 但是有些對 fluoroquinolone 類抗生素產生抗藥性的微生物, 卻對 gemifloxacin 具敏感性 如 適應症 一節中的說明,gemifloxacin 在試管試驗和臨床感染都已經顯示具有對抗下列微生物的作用 革蘭氏陽性需氧菌 肺炎鏈球菌 Streptococcus pneumoniae 包括多種藥物抗藥性菌株 [MDRSP]* *MDRSP multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae : 多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌, 包括先前稱為盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌 penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,prsp, 是指對下列兩種或多種抗生素具有抗藥性的菌株 :penicillin 第二代 cephalosporin 類 例如 cefuroxime macrolide 類 tetracycline 類 和 trimethoprim / sulfamethoxazole 革蘭氏陰性需氧菌 流行性感冒嗜血桿菌 Haemophilus influenzae 副流行性感冒嗜血桿菌 Haemophilus parainfluenzae 肺炎克雷白氏菌 Klebsiella pneumoniae 許多菌株都只具中程度的敏感性 Moraxella catarrhalis 其他微生物 肺炎披衣菌 Chlamydia pneumoniae 肺炎黴漿菌 Mycoplasma pneumoniae 下面還有一些數據, 但是它們的臨床重要性未知 Gemifloxacin 的體外試驗顯示, 最低抑菌濃度 MIC 0.25μg/mL 或更低, 就能對抗下列微生物的大部分 ( 90%) 菌株 ; 然而, 目前還沒有適當且有良好對照的臨床測試, 可以確定 gemifloxacin 在治療這些微生物所造成的臨床感染的安全性和藥效 : 革蘭氏陽性需氧菌 金黃色葡萄球菌 只有 methicillin 敏感性菌株 化膿性鏈球菌 Streptococcus pyogenes 革蘭氏陰性需氧菌 Acinetobacter iwoffii Klebsiella oxytoca 嗜肺性退伍軍人桿菌 Legionella pneumophila 普通變形桿菌 Proteus vulgaris 4

5 敏感性試驗 稀釋方法 : 使用定量法以確定抗微生物藥物的最低抑菌濃度 MIC 這些 MIC, 可以提供細菌對抗微生物化合物的敏感性的估計 MIC 必須使用標準步驟檢測 標準步驟是根據一種稀釋法 1 肉湯或瓊脂, 或相對等的標準化的接種濃度和標準化的 gemifloxacin 粉末濃度 MIC 要根據下列標準判讀 : 檢測腸內桿菌科 Enterobacteriaceae : MIC μg/ml 判讀 0.25 敏感性 S 0.5 中間性 I 1.0 抗藥性 R 檢測流行性感冒嗜血桿菌和副流行性感冒嗜血桿菌 a : MIC μg/ml 判讀 0.12 敏感性 S a 這一判讀標準只適用於使用嗜血桿菌檢測培養基 HTM 1, 檢測流行性感冒嗜血桿菌和副流行性感冒嗜血桿菌的肉湯微量稀釋敏感性時 因為目前還沒有抗藥性菌株的數據, 所以除了 敏感性 外, 其他結果都還無法定義 產生 MIC 結果看起來像 非敏感性 類型的菌株, 要送到參考檢驗室作進一步檢測 檢測肺炎鏈球菌 b : MIC μg/ml 判讀 0.12 敏感性 S 0.25 中間性 I 0.5 抗藥性 R b 這些判讀標準只適用於使用陽離子調整過, 加 2-5% 溶解馬血的 Muller-Hinton 肉湯的肉湯微量稀釋敏感性檢查法 報告為 敏感性 表示, 當這一種抗微生物化合物在血液達到通常可達到的濃度後, 就能抑制該病原菌 報告為 中間性 表示結果不確定, 而且, 如果該微生物對替代 臨床可行的藥物不具有完全的敏感性, 則該項檢查要重覆一次 這一類型的反應可能表示, 臨床上可能在某些身體部位可以使用, 例如 : 藥物會出現生理高濃度的部位, 或可以使用高濃度藥物的情況 這一類型反應也提供一個緩衝帶, 它能防止沒有控制好的小技術因素, 造成重大的判讀誤差 報告為 抗藥性 表示, 當這一種抗微生物化合物在血液達到通常可達到的濃度時, 這一病原菌可能不會受抑制 ; 此時要選擇其他的治療 標準化的敏感性檢查需要使用檢驗室對照微生物, 以控制檢驗室步驟的技術部分 標準的 gemifloxacin 粉末應該要提供下列 MIC 數值 : 微生物 MIC 範圍 μg/ml 糞腸球菌 Enterococcus faecalis ATCC 大腸桿菌 ATCC 流行性感冒嗜血桿菌 ATCC c 肺炎鏈球菌 ATCC d c 這一品管範圍只適用於使用嗜血菌檢測培養基 HTM 1 的肉湯微量稀釋步驟, 檢測流行性感冒嗜血桿菌 ATCC d 這一品管範圍只適用於使用陽離子調整過, 加 2-5% 溶解馬血的 Muller-Hinton 肉湯的肉湯微量稀釋步驟, 檢測肺炎鏈球菌 ATCC 擴散方法 : 需要測量抑制環直徑的定量法, 也能提供細菌對抗微生物藥物的敏感性的可重複估計值 這一類標 5

6 準化步驟中 2, 有一種需要使用標準化的接種濃度 這一步驟使用浸漬 5μg gemifloxacin 飽和的紙藥環, 以檢測微生物對 gemifloxacin 的敏感性 使用 5μg gemifloxacin 紙藥環進行標準單一紙藥環敏感性檢查, 檢驗室報告要根據下面標準判讀 : 檢測腸內桿菌科 Enterobacteriaceae : 抑制環直徑 mm 判讀 20 敏感性 S 中間性 I 15 抗藥性 R 檢測流行性感冒嗜血桿菌和副流行性感冒嗜血桿菌 e : 抑制環直徑 mm 判讀 18 敏感性 S e 這一判讀標準只適用於使用嗜血桿菌檢測培養基 HTM 2, 檢測流行性感冒嗜血桿菌和副流行性感冒嗜血桿菌的紙藥環擴散敏感性檢查 因為目前還沒有抗藥性菌株的數據, 所以除了 敏感性 外, 其他結果都還無法定義 產生抑制環的結果看起來像 非敏感性 類型的菌株, 要送到參考檢驗室作進一步檢測 檢測肺炎鏈球菌 f : 抑制環直徑 mm 判讀 23 敏感性 S 中間性 I 19 抗藥性 R f 這些抑制環直徑標準只適用於使用陽離子調整過, 添加 5% 去纖維蛋白的羊血 Muller-Hinton 瓊脂, 並培養在 5% 二氧化碳下的檢查 判讀和上述使用擴散方法的結果一樣 判讀包含紙藥環檢查所取得的直徑和對 gemifloxacin 的 MIC 的關聯性 與標準化的稀釋方法一樣, 擴散法需要使用檢驗室的對照微生物, 以控制檢驗室步驟的技術部分 使用擴散方法時,5μg gemifloxacin 紙藥環應該對檢驗室的品管菌株造成下列抑制環直徑 : 微生物 抑制環直徑 mm 大腸桿菌 ATCC 流行性感冒嗜血桿菌 ATCC g 肺炎鏈球菌 ATCC h g 這一品管範圍只適用於使用嗜血桿菌檢測培養基 HTM 2 的紙藥環擴散步驟, 檢測流行性感冒嗜血桿菌 ATCC h 這一品管範圍只適用於使用陽離子調整過, 添加 5% 去纖維蛋白的羊血 Muller-Hinton 瓊脂, 並培養在 5% 二氧化碳下的紙藥環擴散步驟, 檢測肺炎鏈球菌 ATCC 適應症 慢性支氣管炎之急性惡化 社區型肺炎 說明 : 肺炎鏈球菌 流行性感冒嗜血桿菌 副流行性感冒嗜血桿菌 或 Moraxella catarrhalis 等細菌所造成的慢性支氣管炎之急性惡化 肺炎鏈球菌 包括多種藥物抗藥性菌株 [MDRSP] * 流行性感冒嗜血桿菌 Moraxella catarrhalis 肺炎黴漿菌 肺炎披衣菌 或肺炎克雷白氏菌 (Klebsiella pneumoniae)** 等細菌所造成的社區型肺炎 輕度到中度 6

7 *MDRSP multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae : 多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌, 包括先前稱為盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌 penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,prsp, 是指對下列兩種或多種抗生素具有抗藥性的菌株 :penicillin 第二代 cephalosporin 類 例如 cefuroxime macrolide 類 tetracycline 類 和 trimethoprim / sulfamethoxazole ** 臨床試驗中, 有 13 位感染肺炎克雷白氏菌的受試者, 主要都是來自非比較性的研究 其中 10 位受試者是輕度疾病,2 位中程度疾病,1 位嚴重疾病 輕度疾病的病患中, 有兩人臨床治療失敗 其中一人是細菌復發 為了減少產生抗藥性細菌, 以及保持 FACTIVE 和其他抗細菌藥物的藥效,FACTIVE 只能使用於治療那些已經證實或高度懷疑是敏感性細菌所造成的感染 當培養和敏感性結果出來後, 要參考這些數據選擇或調整抗微生物藥物的治療 如果沒有這些數據, 選擇經驗治療時可以參考當地的流行病學和敏感性型態 禁忌症 Gemifloxacin 的禁忌症是有對 gemifloxacin fluoroquinolone 抗生素 或產品的任一種成分過敏病史的病患 警告事項 FACTIVE 對兒童 青少年 小於 18 歲 孕婦 及哺乳婦女的安全性和藥效還未確定 請參閱 注意事項 : 兒童使用, 孕婦和哺乳婦女 小節 QT 作用 :GEMIFLOXACIN 可能會延長某些病患的 QT 間隔 下列病患不能服用 GEMIFLOXACIN:QTc 間隔延長病史 電解質異常未矯正 低血鉀症或低血鎂症 和接受第 IA 類 例如 :QUINDINE PROCAINAMIDE 或第 III 類 例如 :AMIODARONE SOTALOL 抗心律不整藥物的病患 目前還沒有 gemifloxacin 和會延長 QTc 間隔的藥物 例如 : 紅黴素 抗精神症藥物 和三環抗憂鬱藥物, 這兩者間的藥物動力學的研究 Gemifloxacin 和這些藥物同時使用, 以及經常心律不整發作 例如 : 臨床上有意義的心搏過慢或急性心肌缺血 的病患使用, 都要特別小心 6775 位接受過 gemifloxacin 治療的病患, 都沒有因為 QTc 延長造成心臟血管發病或死亡, 其中包括 653 位病患是同時接受已知會延長 QTc 間隔的藥物, 以及 5 位低血鉀症的病患 QTc 延長的可能性, 會隨著藥物劑量的增加而增加 ; 因此, 所建議的劑量不能超過, 尤其是對 Cmax ( 最大血漿濃度 ) 和 AUC ( 曲線下面積 ) 都稍微較高的腎功能或肝功能異常的病患 QTc 延長可能會造成心室心律不整 包括 :torsades de pointes 心律不整 的危險性增加 QTc 間隔的最大變化發生於口服 gemifloxacin 後約 5-10 小時 過敏性反應 : 接受 fluoroquinolone 治療的病患, 曾經有過嚴重和偶而致死的過敏性和 / 或過敏性休克反應的報告 這些反應可能在服用第一劑後發生 有些反應同時有心臟血管崩解 低血壓 / 休克 抽搐 意識喪失 發麻 血管水腫 包括 : 舌頭 喉頭 喉嚨或臉部水腫 / 腫脹 呼吸道阻塞 包括 : 支氣管攣縮 呼吸急促 和急性呼吸窘迫 呼吸困難 蕁麻疹 發癢 和其他嚴重的皮膚反應 出現第一型過敏反應皮疹的任何表徵, 或出現任何其他過敏反應的現象時, 要立即停止服用 gemifloxacin; 同時要評估繼續 fluoroquinolone 治療的必要性 與其他藥物一樣, 可能需要使用腎上腺素或其他急救措施 依照臨床適應症, 包括 : 氧氣 靜脈注射液體 抗組織胺 皮質類固醇 升壓胺藥物 和呼吸道處理, 治療嚴重急性過敏反應 請參閱 注意事項 和 不良反應 接受 fluoroquinolone 治療的病患, 曾經有過嚴重和偶而致死事件的報告, 有些是因為過敏, 有些則是不明原因 這些事件可以很嚴重, 一般都接受幾劑藥物後才發生 臨床表徵通常包括 : 新發作的發燒加上下面一項或數項 : 皮疹或嚴重皮膚反應 例如 : 毒性表皮壞死性溶解症 [toxic epidermal necrolysis] Stevens-Johnson 症候群 ; 血管炎 關節痛 肌肉痛 血清疾病 ; 過敏性肺炎 間質腎炎 ; 急性腎臟功能不足或衰竭 ; 肝炎 黃胆 急性肝臟壞死或衰竭 ; 貧血, 包括溶血性和再生不良型 ; 血小板缺乏症, 包括 : 血栓性血小板缺乏紫斑 thrombotic thrombocytopenic purpura ; 白血球減少 ; 顆粒性白血球缺乏 ; 全部血球減少 ; 和 / 或其他血液異常 週邊神經病變 : 先前有罕見病例在服用 fluoroquinolone 類藥物後, 產生感覺或感覺運動軸突型多神經病變影響大小軸突導致感覺異常 肌肉無力 肌腱和軟骨作用 :Fluoroquinolone 類抗生素曾經顯示, 對未成年的大老鼠或狗造成關節病變和骨發育不良症 osteochondrosis 這些發現和人類的關聯性還不清楚 接受 fluoroquinolone 類抗生素治療的病患, 有過下列的報告 : 肌腱炎和肩 手 和阿基力等肌腱斷裂需要手術縫合或造成失能延長 如果病患出現肌腱疼痛 發炎或斷裂, 要停止 gemifloxacin 肌腱炎或肌腱斷裂的診斷排除前, 病患要休息和不能運動 治療期間和治療後都可 7

8 能發生肌腱斷裂 老年病患 運動員和服用皮質類固醇的病患, 比較會罹患肌腱炎 中樞神經系統作用 : 一些使用 gemifloxacin 的臨床研究中, 中樞神經系統作用的報告很少 與其它 fluoroquinolone 類抗生素一樣, 罹患中樞神經系統疾病的病患 例如 : 癲癇或其他容易抽搐的病患 使用 gemifloxacin 時要特別小心 雖然 gemifloxacin 的臨床測試沒有碰過, 但是接受其它 fluoroquinolone 類抗生素治療的病患, 曾經有過抽搐 腦壓升高和毒性精神症的報告 其它 fluoroquinolone 類抗生素的中樞神經系統刺激, 可能會造成顫抖 不安 焦慮 頭昏眼花 神智不清 幻覺 妄想 憂鬱 失眠, 還有很少有的自殺念頭或動作 如果接受 gemifloxacin 的病患出現這些症狀, 要停藥和採取適當的措施 抗生素相關的結腸炎 : 幾乎所有抗細菌藥物 包括 :gemifloxacin, 都有假膜性結腸炎 pseudomembranous colitis 的報告, 嚴重程度可以從輕微到會造成生命危險 因此, 對於接受任何抗細菌藥物治療後出現腹瀉的病患, 很重要一點是都要考慮到這一項診斷 抗細菌藥物治療會改變結腸內的正常菌叢, 和可能造成梭狀芽胞桿菌屬 clostridia 的細菌增生 一些研究指出, Clostridium difficile 所製造的一種毒素, 是造成 抗生素相關的結腸炎 的首要原因 當假膜性結腸炎的診斷確定後, 便要開始治療 輕度的假膜性結腸炎病例通常停藥就會有反應 中度到嚴重病例的治療要考慮使用液體和電解質 補充蛋白質 和使用一種臨床上對 Clostridium difficile 結腸炎有效的抗細菌藥物 請參閱 不良反應 注意事項 一般注意事項 : 如果在沒有已經證實或高度懷疑是細菌感染下, 便開立 FACTIVE, 不但不可能對病患會有好處, 而且還會增加出現抗藥性細菌的危險性 皮疹 : 一些臨床研究中, 藥物相關的皮疹的總比率是 2.8% 與 gemifloxacin 相關的皮疹最常見的型式是斑丘疹, 疾病程度則從輕度到中度 ;0.3% 出現蕁麻疹 皮疹通常是在開始治療後 8 到 10 天出現 ;60% 的皮疹會在 7 天內消失,80% 會在 14 天內消失 出現皮診的病患中大約 10% 是嚴重皮疹 一項臨床藥理學研究的組織學評估發現, 與無併發症的皮疹皮膚反應相一致, 而且沒有顯示任何光毒性 血管炎 或壞死的證據 這些臨床測試中, 都沒有證據確鑿, 與重大的發病或死亡相關的嚴重皮膚反應的病例 小於 40 歲的病患比較容易出現皮疹, 尤其是女性和接受賀而蒙替代治療的停經後女性 皮疹的發生率也與持續治療較久有關 > 7 日 除了大於 40 歲的男性病患外, 所有次組的病患如果持續治療時間超過 7 日, 皮疹的發生率都會大增 請參閱表 2 Gemifloxacin 治療期間出現皮疹的病患都要停藥 請參閱 不良反應 和 臨床研究 表 2: 臨床研究人口群中 *, 接受 FACTIVE 治療的病患, 依照性別 年紀和持續治療時間的皮疹發生率 性別 & 年紀 歲 Gemifloxacin 的持續治療時間 類別 5 日 7 日 10 日 ** 14 日 ** 女性 < 40 5/ % 39/324(12.0%) 20/131(15.3%) 7/31(22.6%) 女性 40 19/1210(1.6%) 30/695(4.3%) 19/308(6.2%) 10/126(7.9%) 男性 < 40 4/218(1.8%) 20/318(6.3%) 7/74(9.5%) 3/39(7.7%) 男性 40 9/1321(0.7%) 23/776(3.0%) 9/345(2.6%) 3/116(2.6%) 總人數 37/2991(1.2%) 112/2113(5.3%) 55/858(6.4%) 23/312(7.4%) * 包括社區型肺炎 慢性支氣管炎之急性惡化 和其他感染的研究的病患 ** 超過建議的持續治療時間 請參閱 用法用量 服用 gemifloxacin 的臨床測試很少有光敏感性反應的報告 請參閱 臨床藥理學 然而, 與這一類的所有藥物一樣, 我們建議病患要避開不必要的強烈日光或人工紫外線 例如 : 太陽燈 日光浴室 照射, 而且要建議在大太陽下要採用防曬光譜範圍廣的防曬乳 如果懷疑有光敏感反應, 要停止治療 肝臟作用 : 接受每日 gemifloxacin 320mg 治療的病患, 和接受比較的抗微生物藥物 ciprofloxacin levofloxacin clarithromycin / cefuroxime axetil amoxcillin / clavulanate potassium 和 ofloxacin 治療的病患, 他們的肝臟酵素都以相似的速度升高 丙氨酸轉胺酶 (ALT) 和 / 或天冬氨酸轉胺酶 (AST) 增加 每日接受 gemifloxacin 480mg 或更大劑量的病患, 肝酵素升高的發生率也會增加 請參閱 不良反應 這些肝酵素升高並沒有相關的臨床症狀 治療停止後, 升高的肝酵素就會下降 接受 gemifloxacin 治療時, 不能超過每日 320mg 的建議劑量和超過建議的治療持續時間 請參閱 用法用量 腎功能異常的病患 肌酸酐清除率 40 ml/min 需要調整服藥的劑量 請參閱 用法用量 8

9 接受 gemifloxacin 治療的病患要攝取足夠的水份, 以免尿液高度濃縮 病患訊息 要告知病患下列事項 : 抗細菌藥物 包括 FACTIVE 都只能使用於治療細菌感染 它們不能治療病毒感染 例如感冒 開給病患 FACTIVE 以治療細菌感染時, 一定要告訴病患, 治療剛開始一般都會有進步, 但是藥物一定要正確地按照指示服用 少服幾次或沒有完成完整的治療療程可能會 : 1 立即的療效會降低, 和 2 細菌出現抗藥性的可能性會增加, 造成將來 FACTIVE 或其他抗細菌藥物可能無法治療 FACTIVE 和長皮疹有關 病患如果出現皮疹, 要停藥, 並且連絡他們的醫療人員 FACTIVE 可能會造成過敏性反應, 包括過敏性休克反應, 即使只是單一劑就有可能造成 ; 病患如果出現皮疹或其他過敏反應的表徵, 要立即停藥和去看醫師 FACTIVE 可能會造成心電圖變化 QTc 間隔延長 接受第 IA 類 例如 :QUINDINE PROCAINAMIDE 或第 III 類 例如 :AMIODARONE SOTALOL 抗心律不整藥物的病患, 不能服用 FACTIVE 接受會影響 QTc 間隔的藥物 例如 : 紅黴素 抗精神症藥物 和三環抗憂鬱藥物 治療的病患, 服用 gemifloxacin 時要特別小心 個人病史或家族史有 QTc 延長或容易心律不整的疾病 例如 : 最近有低血鉀症 明顯的心搏過慢 或最近有心肌缺血, 都要告訴醫師 與 FACTIVE 同時服用的任何其他藥物, 包括 : 非處方藥物和營養添加劑, 都要告訴醫師 服用 FACTIVE 時如果出現心悸或昏厥, 要聯絡醫師 空腹或飯後都可以服用 FACTIVE 要隨時多攝取水分 在服用 FACTIVE 前 3 小時或後 2 小時內不能服用含鎂和 / 或鋁的制酸劑 含硫酸鐵的製品 含鋅或其他金屬陽離子的綜合維他命 和 Videx didanosine 可嚼碎 / 緩衝錠劑或供口服溶液的兒童用粉末 FACTIVE 必須在服用 sucralfate 前至少兩小時服用 某些 quinolone 類抗生素有過光毒性報告 一些臨床研究中, 在建議劑量下,FACTIVE 造成光毒性的可能性很低 3/7659 為了要有良好臨床操作, 要避免過度照射日光或人工紫外線 例如 : 日光浴 如果發生日曬灼傷反應或皮膚出疹反應, 要通知您的醫師 請參閱 臨床藥理學 : 光敏感的可能性 FACTIVE 可能會造成頭昏 ; 頭昏時病患不能開車和操作機器, 或從事需要高度警覺或協調的工作 如果病患感覺疼痛 肌腱壓痛或斷裂, 要停止 FACTIVE 治療並通知醫師 肌腱炎或肌腱斷裂的診斷排除前, 病患要休息和不能運動 接受 quinolone 類抗生素的病患有過抽搐的報告 ; 如果有這一病史的病患, 服本藥要先告訴醫師 藥物交互作用 : 健康受測者連續服用幾劑 FACTIVE, 不會影響接受下列藥物連續幾劑的藥物動力學 : theophylline digoxin 或 ethinylestradiol / levonogestrol 口服避孕藥製品 請參閱 臨床藥理學 : 藥物交互作用 同時服用 FACTIVE 和碳酸鈣 cimetidine omeprazole 或動情素 / 黃體素口服避孕藥, 會對 gemifloxacin 的藥物動力學產生小變化, 這一變化不被認為具有臨床意義 請參閱 臨床藥理學 同時服用 FACTIVE 和 probenecid, 會造成全身曝露 gemifloxacin 的量增加 45% 請參閱 臨床藥理學 對於健康受測者使用穩定的 warfarin 治療,FACTIVE 對 warfarin 抗凝劑的作用沒有很大的影響 然而, 因為有報告指出, 有些 quinolone 類抗生素會增強病患的 warfarin 抗凝劑或它的衍生物的作用, 所以同時給予 quinolone 抗微生物藥物和 warfarin 或它的衍生物時, 要密切監測凝血酶原時間 prothrombin time 或其他適當的凝血檢查 Quinolone 類抗生素會和鹼土金屬及過渡金屬形成螯合物 同時服用含鋁或鎂的制酸劑會顯著地降低口服 gemifloxacin 的吸收率 不能在服用 FACTIVE 的前 3 小時或後 2 小時內服用含鎂和 / 或鋁的制酸劑 含硫酸鐵的製品 含鋅或其他金屬陽離子的綜合維他命 和 Videx didanosine 可嚼碎 / 緩衝錠劑或供口服溶液的兒童用粉末 不能在服用 FACTIVE 的 2 小時內服用 sucralfate 請參閱 臨床藥理學 致癌作用 致突變作用 不孕 致癌性 : 目前沒有對動物進行過 gemifloxacin 的長期致癌性研究 光照致癌作用 :Gemifloxacin 不會縮短無毛白化 Skh-1 小老鼠的紫外線輻射誘發皮膚腫瘤的發生時間 ; 因此, 這一模型下沒有光照致癌作用 這些小老鼠接受口服 gemifloxacin, 及同時使用模擬太陽光照射, 每星期 5 天, 9

10 共 40 星期, 然後是 12 星期沒有治療的觀察期 本研究所使用的紫外線每日照射劑量, 大約是可以誘發高加索人出現紅斑的最低紫外線照射劑量的 1/3 這些無毛鼠出現皮膚腫瘤的中數時間, 與載具對照組 36 星期 和每日接受高達 gemifloxacin 100mg/kg 組 39 星期 相近 連續每日服用 gemifloxacin 100mg/kg 後, 老鼠皮膚的 gemifloxacin 濃度大約是 7.4μg/g 這一劑量下, 照射前後老鼠的血漿濃度, 大約是 1.4μg/mL 沒有人類皮膚 gemifloxacin 濃度的數據, 但是老鼠的血漿 gemifloxacin 濃度, 在預期的人類連續口服多劑 320mg 劑量後, 最大血漿濃度 (Cmax) 的範圍內 μg/mL, 整體平均約 1.6μg/mL 致突變性 :Ames 細菌基因毒性分析中,gemifloxacin 對所使用的四種細菌株 TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 都不會引起突變 小老鼠的腹腔內給予劑量高達 40mg/kg 的藥物後, 骨髓中並沒有產生微核 ; 大老鼠口服高達 1600mg/kg 劑量後, 肝細胞並沒有出現非預期的 DNA 合成 試管試驗中,gemifloxacin 對小老鼠的淋巴瘤和人類淋巴球染色體畸變分析中, 染色體斷裂 (clastogenic) 活體試驗中也具有染色體斷裂, 大老鼠的微核分析, 口服和靜脈輸注劑量濃度 ( 分別為 800mg/kg 和 40mg/kg), 都會造成骨髓毒性反應 Fluoroquinolone 的致裂性很明顯, 因為它能抑制哺乳類動物 topoisomerase 的活性, 這是染色體斷裂反應開始的臨界點 生殖力 : 公大老鼠和母大老鼠分別口服 gemifloxacin 分別是每日每公斤體重 216 和 600mg, 這比臨床建議劑量的曲線下面積 (AUC) 還要高 3 到 4 倍 後, 在曲線下面積濃度不會影響生育能力 懷孕 : 致畸胎性, 懷孕類別 C 小老鼠 口服劑量 450mg/ 公斤 / 日 大老鼠 口服劑量 600mg/ 公斤 / 日 和兔子 靜脈輸注劑量 40mg/ 公斤 / 日 等, 在器官形成期間接受 gemifloxacin 治療, 當曲線下面積的濃度分別是婦女口服 320mg 劑量的 2 4 和 3 倍時, 會造成胎兒生長遲緩 一項大老鼠的產前和產後發育研究發現, 這一生長遲緩似乎是可逆的 小老鼠和兔子沒有可逆反應的研究 給予懷孕的母大老鼠 8 倍的臨床暴露量後 根據曲線下面積的比較, 當母鼠出現毒性反應時, 會造成胎兒腦部和眼睛畸型 母動物的沒有作用的總曝露濃度, 大約是臨床曝露量的 0.8 到 3 倍 Gemifloxacin 對孕婦的安全性還未確定 孕婦不能使用 gemifloxacin, 除非可能的效益超過對胎兒的危險性 目前沒有充分且對照良好的孕婦研究 哺乳婦女 :Gemifloxacin 會從老鼠的母乳中排出 人類沒有 gemifloxacin 排出到母乳的資料 因此, 哺乳婦女不能使用 gemifloxacin, 除非可能的效益超過危險性 兒童使用 : 兒童和小於 18 歲青少年的安全性和藥效還未確定 Fluoroquinolone 類抗生素 包括 gemifloxacin, 會造成未成年動物關節病變和骨發育不良 請參閱 警告事項 老年人使用 :gemifloxacin 的臨床測試, 全部測試者中 30% 2064 人 是 65 歲或更大, 而 12% 779 人 是 75 歲或更大 這些受測者和比較年輕受測者之間, 並沒有觀察到藥效整體上有所差異 ; 除了皮疹發生率, 老年組低於 40 歲組外, 老年組病患的不良事件比率類似或低於比較年輕的受測者 不良反應 一些臨床研究中,6,775 位病患每日口服 gemifloxacin 320mg 此外, 一些臨床藥理研究中, 有 1,797 位健康自願者和 81 位腎功能或肝功能異常的病患, 接受單一劑或連續多劑的 gemifloxacin 臨床測試的病患所發生的不良反應的嚴重程度, 大部分都被認定是輕度到中度 2.2% 的病患因為不良事件 可能相關或很可能相關的, 停掉 gemifloxacin 主要的不良事件包括 : 皮疹 0.9% 噁心 0.3% 腹瀉 0.3% 蕁麻疹 0.3% 嘔吐 0.2% 因為不良事件停掉比較抗生素的總比較比率是 2.1%, 主要是腹瀉 0.5% 噁心 0.3% 嘔吐 0.3% 和皮疹 0.3% 下面是接受 gemifloxacin 320mg 的病患中, 被分類為可能相關或很可能相關, 且發生頻率 1% 的藥物相關不良事件, 與比較藥物 β 內醯胺 (β-lactam) 類 marcolide 類 或其他 fluoroquinolone 類抗生素 的比較 : 腹瀉 3.6% 對 4.6%, 皮疹 2.8% 對 0.6%, 噁心 2.7% 對 3.2%, 頭痛 1.2% 對 1.5%, 腹痛 0.9% 對 1.1%, 嘔吐 0.9% 對 1.1%, 頭昏 0.8% 對 1.5%, 和味覺改變 0.3% 對 1.9% gemifloxacin 的光敏感性似乎很低 臨床測試中, 只有 0.039% 3 / 7659 的病患出現治療相關的光敏感性 下面是服用 gemifloxacin 320mg 的病患中, 被分類為可能相關或很可能相關, 且發生頻率 >0.1% 到 1% 的其他藥物相關不良事件 : 腹痛 缺乏食慾 關節痛 便秘 皮膚炎 頭昏 嘴乾 消化不良 倦怠 脹氣 黴菌感染 胃炎 生殖器念珠菌感染 高血糖症 失眠 白血球減少 念珠菌感染 moniliasis 發癢 嗜眠 味覺改變 血小板缺乏 蕁麻疹 陰道炎和嘔吐 臨床試驗報告, 可能有臨床意義, 而且懷疑和藥物有關聯性, 且發生頻率 0.1% 的其他藥物相關不良事件 : 尿液異常 貧血 無力 背痛 血膽紅素症 呼吸困難 濕疹 嗜酸性紅血球增加 潮紅 腸胃炎 顆粒性白血球減少 熱潮紅 GGT 升高 小腿抽筋 肌肉痛 神經質 非特異性的胃腸異常 疼痛 咽炎 肺炎 血小板缺乏 顫抖 暈眩和視覺異常 10

11 下表是臨床試驗中, 慢性支氣管炎之急性惡化 ABECB 和社區型肺炎 CAP 的皮疹發生率 表 3 : 表 3: 具有臨床適應症的病患, 接受 gemifloxacin 治療的皮疹發生率 ABECB 5 日 2284 人 CAP 7 日 643 人 人數 / 總人數 % 人數 / 總人數 % 總人數 27/ / 女性 < 40 歲 NA 8/ 女性 40 歲 16/ / 男性 < 40 歲 NA 5/ 男性 40 歲 11/ / * 這一類別的病患數目不足, 無法進行有意義的分析 請參閱 注意事項 檢驗室檢查變化 : 下面列出接受多劑 gemifloxacin 且有某一項檢驗室異常的病患百分比 目前不知道這些異常是和 gemifloxacin 有關或和本來的疾病有關 臨床化學 : 丙氨酸轉胺酶 (ALT) 升高 1.5% 天冬氨酸轉胺酶 (AST) 升高 1.1% 肌酸磷酸酶 creatine phosphokinase 升高 0.6% 鉀升高 0.5% 鈉減少 0.3% γ- 榖胺酸轉移酶 gammaglutamyl transferase 升高 0.5% 鹼性磷酸酶升高 0.3% 總膽紅素升高 0.3% 血液尿素氮升高 0.3% 鈣減少 0.2% 白蛋白減少 0.3% 血清肌酸酐升高 0.2% 總蛋白質減少 0.1% 和鈣升高 <0.1% 很少看到磷酸肌酸酶 (CPK) 升高 :gemifloxacin 病患 0.8%, 比較藥物病患 0.4% 血液學 : 血小板增加 0.9% 嗜中性白血球減少 0.5% 嗜中性白血球增加 0.5% 血球比容積減少 0.3% 血紅素減少 0.2% 血小板減少 0.2% 紅血球減少 0.1% 血球比容積增加 0.1% 血紅素增加 0.1% 和紅血球增加 0.1% 臨床研究中接受 gemifloxacin 治療的病患, 大約 7% 在加入研究前不久, 丙氨酸轉胺酶 (ALT) 數值升高 這些病患中, 約 10% 在接受治療門診時 ALT 升得更高, 有 5% 在治療結束門診時升得更高 這些病患都沒有出現肝細胞黃疸 比較藥物匯集數據中, 大約 6% 在加入研究前不久,ALT 數值升高 這些病患中, 約 7% 在接受治療門診時 ALT 升得更高, 有 4% 在治療結束門診時升得更高 臨床試驗中,638 位病患接受單一劑 gemifloxacin 640mg 或 ciprofloxacin 250mg, 每日兩次, 共 3 日,ALT 升高的發生率增加 gemifloxacin 組是 3.9%, 而比較藥物組是 1.0% 這一研究中, 有兩位病患的 ALT 升高是正常上限的 8 到 10 倍 這些升高都沒有症狀而且可以恢復 藥物過量 任何藥物過量的表徵和症狀都要症狀治療 沒有特別的解藥 如果發生急性口服過量, 要催吐或洗胃 ; 小心觀察病患以及給予維持適當的水份供應的症狀治療 血液透析可以移除血漿中大約 20% 到 30% 的口服 gemifloxacin 劑量 大老鼠口服 1600mg/kg gemifloxacin, 小老鼠口服 320mg/kg gemifloxacin, 會導致死亡 這些動物的靜脈輸注的最低致死劑量分別是 160mg/kg 和 80mg/kg 給予老鼠口服單一高劑量 400mg/kg 的 gemifloxacin 後的毒性表徵包括 : 運動失調 昏睡 毛囊豎起 顫抖和陣攣型痙攣 用法用量 FACTIVE 可以和食物或不和食物一起服用, 配大量水整粒錠劑吞下 根據下表,FACTIVE 的建議劑量是每日 320mg 表 4 表 4:FACTIVE 的建議服用方式和劑量 適應症 劑量 持續時間 慢性支氣管炎之急性惡化 每日 1 粒 320mg 錠劑 5 日 社區型肺炎 每日 1 粒 320mg 錠劑 7 日 11

12 不能超過 FACTIVE 的建議劑量和持續時間 請參閱表 2 腎功能異常的病患 : 肌酸酐清除率 > 40mL/min 的病患不需要劑量調整 我們建議肌酸酐清除率 40mL/min 的病患要調整劑量 表 5 提供腎功能異常病患的劑量指引 : 表 5: 腎功能異常病患的劑量 肌酸酐清除率 ml/min 劑量 > 40 請參閱一般劑量 40 每 24 小時 160mg 需要定期血液透析或連續活動型腹膜透析 CAPD 的病患, 劑量是每 24 小時 160mg 如果只有血清肌酸酐濃度數值, 使用下面公式計算肌酸酐清除率 男性 : 肌酸酐清除率 ml/min = [ 體重 公斤 x 年紀 ] 女性 :0.85 x 男性的計算值 72 x 血清肌酸酐 mg/dl 肝功能異常的病患 : 輕度 Child-Pugh A 類 中度 Child-Pugh B 類 和嚴重 Child-Pugh C 類 的肝功能異常病患, 都不必調整劑量 老年人 : 建議不必劑量調整 動物藥理學 Quinolone 類抗生素會造成未成年動物關節病變 一項 28 日的研究中, 給予青少年的狗每日至少 192mg/kg 的 gemifloxacin 後 產生約 6 倍的臨床劑量下的全身曝露量, 發生關節軟骨退化, 但是成年狗則不會 連續給予未成年大老鼠每日高達 800mg/kg 的劑量, 關節的表面並沒有受損 報告指出, 有些 quinolone 類抗生素有造成抽搐的特性, 同時給予非固醇類抗發炎藥物 NSAID 更會造成抽搐 單獨服用 gemifloxacin, 一般在劑量至少 160mg/kg 時, 對行為檢查或中樞神經系統的交互作用會有影響 給予小老鼠 gemifloxacin 80mg/kg 後, 再給予 NSAID 的活性代謝物 (fenbufen) 後, 沒有發生痙攣 給予狗每日 192mg/kg 約 6 倍的臨床劑量下的全身曝露量 持續 28 日, 或每日 24mg/kg 約相當於臨床劑量下的全身曝露量 持續 13 星期, 都顯示血漿 ALT 活性可逆的升高, 以及肝臟肝門周圍局部的變化, 這和含有 gemifloxacin 的結晶物阻塞小膽管有關 Quinolone 類抗生素與狗心電圖的 QT 間隔延長有關 如果給予狗的口服劑量是人類的最大血漿濃度 (Cmax) 時的治療血漿濃度的 4 倍左右時, 對 QT 間隔並不會產生影響, 但是靜脈輸注超過最大血漿濃度時的人類血漿濃度的 4 倍時,QT 間隔會暫時性延長 心臟 I Kr herg 通道抑制分析中,gemifloxacin 顯示的活性很弱, IC 50 大約是 270μM Gemifloxacin 和許多其他的 quinolone 類抗生素一樣, 在老鼠的鹼性尿液中容易結晶, 因而造成大老鼠的腎臟病變, 停藥後就會復原 不會發作劑量是每日口服 24mg/kg 給予無毛小老鼠單一 200mg/kg 口服劑量, 然後接受紫外線 A 照射, 所造成的光毒性反應很弱, 然而, 在一項使用模擬日光的標準無毛小老鼠模型中, 每日口服 100mg/kg 劑量, 持續 13 星期, 並沒有觀察到光毒性反應的證據 臨床試驗 慢性支氣管炎之急性惡化 ABECB 三個樞紐性的雙盲 隨機 主動對照的臨床試驗中, 評估使用 FACTIVE 每日 1 次, 每次 320mg, 共 5 日 治療慢性支氣管炎之急性惡化 ABECB 的結果 研究 和 212 這些研究的首要藥效參數是追蹤時 第 13 到 24 日 的臨床反應 主要的慢性支氣管炎之急性惡化 (ABECB) 研究, 在追蹤時的臨床反應的結果顯示,FACTIVE 320mg 口服 5 日, 至少和比較藥物 7 日一樣好 下面表 6 顯示結果 : 表 6: 追蹤時的臨床反應 治癒檢測 : 關鍵的慢性支氣管炎之急性惡化 ABECB 研究 12

13 FACTIVE 320mg x 5 日 服藥方式 Clarithgromycin 500mg 每日 2 次 x 7 日 FACTIVE 320mg x 5 日 Amoxcillin / clavulanate 500mg / 125mg 每日 3 次 x 7 日 研究 212 FACTIVE 320mg x 5 日 Levofloxacin 500mg x 7 日 成功率 % 人數 / 總人數 研究 (239/278) 84.8(240/283) 研究 (247/264) 93.2(248/266) 88.2(134/152) 85.1(126/148) 治療差異 95% 信賴區間 1.2(-4.7,7.0) 0.4(-3.9,4.6) 3.1(-4.7,10.7) 社區型肺炎 (CAP) 評估使用 gemifloxacin 治療成年人的社區型肺炎的效果的臨床計畫, 包括三項雙盲 隨機 主動對照的臨床研究 研究 和 049, 以及一項公開標記 主動對照研究 研究 185 此外, 也有兩項沒有對照組的研究 研究 061 和 287 這些研究中的三項, 包括 : 關鍵研究 011 和兩項沒有對照組的研究,FACTIVE 的持續治療時間固定為 7 天 關鍵研究 011 是比較 FACTIVE 7 天療程和 amoxcillin / clavulanate 1g / 125mg 每日 3 次 10 天療程, 結果是這兩組的臨床成功率不相上下 雖然持續治療時間可能長達 7 到 14 日, 但是比較研究 和 012 的結果都具有支持價值 下面表 7 顯示 gemifloxacin 固定 7 天療程的臨床研究的結果 表 7: 追蹤 治癒檢測 時的臨床反應 : 固定 7 天療程的社區型肺炎研究 FACTIVE 320mg x 7 日 服藥方式 Amoxcillin / clavulanate 500mg / 125mg 每日 3 次 x 10 日 FACTIVE 320mg x 7 日 FACTIVE 320mg x 7 日 成功率 % 人數 / 總人數 88.7%(102/115) 87.6%(99/113) 研究 011 研究 061 治療差異 (95% 信賴區間 )* 1.1(-7.3,9.5) 91.7%(154/168) (86.1,95.2) 研究 287 * 沒有對照組的研究, 僅顯示成功率的 95% 信賴區間 89.8%(132/147) (84.9,94.7) 表 8 顯示接受 FACTIVE 固定 7 天療程的病患的合併細菌根除率 表 8:FACTIVE 固定 7 天療程的研究中, 病患的合併細菌根除率 病原菌 人數 / 總人數 % 肺炎鏈球菌 (S. pneumoniae) 68/

14 肺炎黴漿菌 (M. pneumoniae) 21/ 流行性感冒嗜血桿菌 (H. influenzae) 30/ 肺炎披衣菌 (C. pneumoniae) 13/ 肺炎克雷白氏菌 (K. pneumoniae)* 11/ M. catarrhalis 10/ * 本表中所包含的感染肺炎克雷白氏菌的病患, 是取自非比較研究 061 和 287 這些受測者中 10 位的疾病是輕度 2 位中度 和 1 位嚴重 失敗的兩位都是輕度病患 其中一位是細菌復發 因為多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌 MDRSP* 還很少, 所以 FACTIVE 也能有效地治療社區感染肺炎 感染多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌的 22 位病患接受 7 日治療後, 在追蹤時 19 人 86.5% 達成臨床成功和微生物學成功 表 9 顯示 22 位有 22 種多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌分離菌株的病患, 他們的臨床成功和微生物學成功率 *MDRSP: 多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌, 包括先前稱為盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌 PRSP 的分離菌株, 以及對下列 2 種或數種抗生素具抗藥性的菌株 :penicillin 第二代 cephalosporin 類 例如 cefuroxime macrolide 類 tetracycline 類 和 trimethoprim / sulfamethoxazole 表 9:7 天療程治療多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌的研究中,22 位接受 FACTIVE 的臨床成功和微生物學成功人數 篩檢的敏感性臨床成功微生物學成功 n / N a % n / N b % penicillin 抗藥性 11/ / 第二代 cephalosporin 類抗藥性 14/ / marcolide 抗藥性 c 16/ / trimethoprim / sulfamethoxazole 16/ / 抗藥性 tetracycline 抗藥性 13/ / a n: 治療成功的人數,N: 感染多種藥物抗藥性肺炎鏈球菌的病患人數 總共 22 位病患 b n: 分離菌株治療成功的件數,N: 研究的分離菌株的件數 總共 22 件 c 測試的 marcolide 類抗生素包括 clarithromycin 和 erythromycin 皮膚表現形式 皮疹 6,775 位病患的臨床測試中, 接受 gemifloxacin 病患的皮疹發生率高於接受比較藥物的病患 請參閱 注意事項 和 不良反應 小於 40 歲的病患比較容易出現皮疹, 尤其是女性和接受賀而蒙替代治療的停經後女性 皮疹的發生率也與持續治療較久有關 > 7 日 請參閱表 2 爲了進一步瞭解 gemifloxacin 相關的皮疹特性, 我們進行了一項臨床藥理研究 本研究招募 1,011 位低於 40 歲的健康女性自願者 受測者隨機分配成兩組 : 每日口服 FACTIVE 320mg 組或 ciprofloxacin 500mg 口服, 每日兩次組, 共 10 日 本研究的目的是要評估皮診的特性 FACTIVE 組的大部分皮疹是輕度到中等程度的斑丘疹 ;7% 是嚴重皮疹, 嚴重程度似乎是和皮疹的範圍有關 68% 的嚴重皮疹受測者和所有皮疹受測者中的 25%, 病灶範圍 >60% 的體表面積 ; 除此之外, 皮疹的特性和輕度皮疹的受測者沒有什麼不同 組織病理學與臨床觀察的無併發症的類麻疹的皮疹相一致 沒有病例有過敏性症候群的證據或血管水腫或其他嚴重皮膚反應的發現 大部分的皮疹事件 81.9% 發生在 gemifloxacin 的 10 天計畫療程的第 8 到 10 天 ;2.7% 的皮疹事件開始服藥的第一天內就發生 皮疹的持續時間中數是 6 天 大部分的受測者皮疹沒有治療就消失 隨然治療的效益還不確定, 但是約 19% 接受抗組織胺治療,5% 接受類固醇治療 本研究的第二部分, 在 4 到 6 星期的清除期後, 給予接受 gemifloxacin 出現皮疹的受測者 ciprofloxacin 或安慰劑治療 : 接受 ciprofloxacin 的 5.9% 出現皮疹, 接受安慰劑的 2.0% 出現皮疹 先接受 gemifloxacin 後才接受 ciprofloxacin 的受測者, 他們的皮疹特性和只接受 ciprofloxacin 的受測者相似 本臨床研究沒有評估與其他 fluoroquinolone 類抗生素的交叉敏感率 沒有對 gemifloxacin 出現次臨床敏感 (sub-clinical sensitilization) 的證 14

15 據 在本研究的第一部分對 gemifloxacin 沒有出現皮疹的受測者, 第二次曝露到 gemifloxacin 時, 不會有較高的出現皮疹的危險性 皮疹的發生率和對 gemifloxacin 或它的主要代謝物 N-acetyl gemifloxacin 全身曝露量 最大血漿濃度 (Cmax) 和曲線下面積 (AUC) 之間, 沒有關聯性 包裝 錠鋁箔盒裝及塑膠瓶裝 有效期限 2 年. 保存 存放在 25 以下 不可照射到光線 本產品乃由原開發廠韓國 LG Life Sciences, Ltd. 授權在台灣生產製造製造廠 : 聯亞生技開發股份有限公司 ( 新竹廠 ) 製造廠址 : 新竹縣湖口鄉湖南村光復路 1 號藥商 : 和聯藥業股份有限公司地址 : 台北市敦化北路 311 號 15