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1 子宮頸癌防治 署立朴子醫院 婦產科楊望君醫師

2 子宮頸的解剖 子宮頸 : 一部分凸出於陰道, 一部分在骨盆腔內 外子宮頸 (ectocervix) -- 由陰道可見的部分 內子宮頸管 (endocervical canal) 或子宮頸管 (cervical canal) -- 子宮頸外口到子宮頸內口

3 子宮頸的組織 外子宮頸 squamous epithelium ( 鱗狀上皮細胞 ) 子宮頸管 columnar epithelium ( 柱狀上皮細胞 ) SCJ squamo-columnar junction.

4 子宮頸外翻 柱狀上皮細胞出現在外子宮頸稱為子宮頸外翻 (ectropion) 在下列三個時期會有子宮頸外翻的現象 : (1) 胎兒時期 (fetal life) (2) 青春期 (puberty) (3) 懷孕期 (pregnancy) 一般認為是因為在這三個時期, 體內女性荷爾蒙濃度升高所造成

5 Metaplasia( 化生 ) 當子宮頸外翻, 柱狀上皮細胞暴露在陰道酸性環境下 (PH 3-5), 會開始起動化生的過程 ; 即柱狀上皮細胞會逐漸轉化為鱗狀上皮細胞 (metaplastic squamous cell) 一般認為子宮頸鱗狀細胞癌大多數發生在柱狀上皮細胞化生為鱗狀上皮細胞的過程中, 在人類乳突病毒的感染下, 化生過程走向岐路, 走向 dysplasia( 異生 ) 或癌化的方向

6 Transformation Zone( 移行帶 ) Original squamo-columnar junction ( 原始鱗狀 - 柱狀結合處 ) New squamo-columnar junction ( 新鱗狀 - 柱狀結合處 )

7 移行帶的特徵 (1) 腺體的開口 (2) Nabothian cyst : 一種黏液囊腫 (3) 在化生的鱗狀上皮細胞之間, 有殘存的柱狀上皮細胞小島

8 子宮頸癌 (1) 鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) -- 佔所有子宮頸癌 90% 80% (2) 腺癌 (adenocarcinoma) -- 佔所有子宮頸癌 9% 15% (3) 其他 -- 佔所有子宮頸癌 <1% 5%

9 子宮頸癌

10 子宮頸鱗狀細胞癌 癌前期病變 (Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN) -- CIN1 CIN2 CIN3 CIS(carcinoma in situ) 侵襲癌 (invasive cancer) : 越過 basement membrane Staging With The Figo System (International Federation of Gynecology and Obstetrics. The FIGO) (1) Stage 0 - Carcinoma in situ. Tumor is present only in the epithelium (cells lining the cervix) and has not invaded deeper tissues. (2) Stage I - Invasive cancer with tumor strictly confined to the cervix. Stage IA - In this earliest form of stage I, a very small amount of tumor can be seen under a microscope. Stage IA1 - Tumor has penetrated an area less than 3 millimeters deep and less than 7 millimeters wide. Stage IA2 - Tumor has penetrated an area 3 to 5 millimeters deep and less than 7 millimeters wide. Stage IB - This stage includes tumors that can be seen without a microscope. It also includes tumors that cannot be seen without a microscope but that are more than 7 millimeters wide and have penetrated more than 5 millimeters of connective cervical tissue. Stage IB1 - Tumor that is no bigger than 4 centimeters. Stage IB2 - Tumor that is bigger than 4 centimeters. Tumor has spread to organs and tissues outside the cervix but is still limited to the pelvic area. (3) Stage II - Invasive cancer with tumor extending beyond the cervix and/or the upper two-thirds of the vagina, but not onto the pelvic wall. Stage IIA - Tumor has spread beyond the cervix to the upper part of the vagina. Stage IIB - Tumor has spread to the tissue next to the cervix. (4) Stage III - Invasive cancer with tumor spreading to the lower third of the vagina or onto the pelvic wall; tumor may be blocking the flow of urine from the kidneys to the bladder. Stage IIIA - Tumor has spread to the lower third of the vagina. Stage IIIB - Tumor has spread to the pelvic wall and/or blocks the flow of urine from the kidneys to the bladder. (5) Stage IV - Invasive cancer with tumor spreading to other parts of the body. This is the most advanced stage of cervical cancer. Stage IVA - Tumor has spread to organs located near the cervix, such as the bladder or rectum. Stage IVB - Tumor has spread to parts of the body far from the cervix.

11 子宮頸鱗狀細胞癌癌前期病變 細胞學 從 CIN1 CIN2 CIN3 CIS, 細胞越來越惡化 未分化 ( 即不成熟 ) CIS 的細胞已經跟癌細胞幾乎沒有兩樣 (1) Mitotic figures( 有絲分裂細胞 ) 變多, 而且出現在基底細胞層之外 (2) 細胞核內染色質量增多, 染色質 (chromatin) 變明顯而粗, 染色質分布不正常, 細胞核大小不一 (nuclear pleomorphism) (3) 細胞核變大,N/C ratio ( 細胞核 / 細胞質 ) 增加 (4) koilocytosis: 出現中空細胞 (koilocyte) 通常因 HPV 感染所造成 1. 細胞核外形成一圈透亮的胞質 (perinuclear halo) 2. 可能有雙細胞核 (binucleate) 3. nuclear enlargement 4. Irregularity in the nuclear contour

12 子宮頸鱗狀細胞癌癌前期病變 組織病理學 -- 當子宮頸上皮細胞成熟的過程, 發生不正常變化而成為腫瘤細胞時稱為化生不良 ( 異生,dysplasia) (1) 輕度化生不良 (mild dysplasia CIN1) -- 指異生細胞只長在上皮的內 1/3 處 (2) 中度化生不良 (moderate dysplasia CIN2) -- 指異生細胞達上皮的內 2/3 的厚度 (3) 重度化生不良 (severe dysplasia CIN3) -- 指異生細胞超過上皮層厚度 2/3 以上 (4) 子宮頸原位癌 (CIS) -- 指整個上皮細胞已全層為腫瘤細胞所取代

13 子宮頸鱗狀細胞癌的特性 (1) 它是一種性交傳染病 90% 癌前期病變和 99.7% 侵襲癌的病例, 都可以找到人類乳突病毒 (HPV) 的感染 (2) 它位於我們可以直接碰觸的地方, 所以我們可以很容易的觀察它, 並取得細胞或組織來作診斷 (3) 它存在漫長的癌前期階段 ; 從 HPV 感染開始到侵襲癌一般需經過 15 年的時間 (3-40 年 )

14 發生率 在台灣每年 (1) 子宮頸原位癌的發生率為每 10 萬人次有 例 (2) 子宮頸侵襲癌的發生率為每 10 萬人次有 例 (3) 子宮頸癌的死亡率為每 10 萬人次有 8.92 人 也就是說 (1) 台灣每年約有 2500 個婦女得到子宮頸癌 (2) 台灣每年約有 3500 個婦女得到子宮頸原位癌 (3) 台灣每年約有 900 個婦女死於子宮頸癌

15 發生年齡 低度鱗狀上皮內病變 (low-grade SIL), 即 CIN1 最常發生在 25 到 35 歲的女性 高度鱗狀上皮內病變 (high-grade SIL), 包括 CIN2 CIN3 及 CIS 好發於 30 到 40 歲的女性 子宮頸侵襲癌好發於 40 到 55 歲的婦女 ( 台灣子宮頸癌的發生有兩個年齡高峰, 分 別集中在 45 及 65 歲 )

16 不同術語比較 Different terminologies Classical & KOPAC 輕度異生 Mild dysplasia 中度異生 Moderate dysplasia 重度異生 Severe dysplasia 原位癌 Carcinoma in situ 1969, Richart and Barron: 子宮頸上皮內腫瘤 CIN I CIN II CIN III 1988 Bethesda LGSIL HGSIL 分類法 (LSIL) (HSIL)

17 高危險因子 (1) 太早發生性行為 (2) 性伴侶過多 (3) 多次懷孕 (4) 較低收入者 (5) 抽煙 (6) 慢性免疫功能缺乏 (7) 男性嫖妓及沒有使用保險套是導致女性發生子宮頸癌高發生率的主要原因

18 病因 人類乳突病毒 (Human papilloma virus,hpv) 是導致產生子宮頸癌最主要的原因之一 人類乳突病毒是一個非常細微的二十面體球形顆粒, 其直徑約為 nm(1 公分 = 10,000,000 nm) 這微小的球體外殼為蛋白質所構成, 內藏有病毒生命的主體, 雙股相互纏絞呈現環形的 DNA ( 去氧核醣核酸 ) 乳突病毒的繁殖生長必須在宿主細胞的細胞核內進行 也就是說, 病毒離開活體細胞很快就會死亡, 不再具有感染能力

19 HPV 基因 HPV 的接受器可能是 α6-integrin, 它存在於子宮頸上皮移形帶 (transformation zone) 內之 basal cells 中, 由這裡發展出子宮頸癌 HPV 有兩個基因,E6 及 E7, 是轉化宿主細胞成癌細胞的原因 E6 蛋白質與宿主細胞內的抑癌基因 P53 所轉譯的 P53 蛋白質結合並破壞它, 使細胞修補 DNA 和引發凋亡 (apoptosis) 的機制喪失,E7 蛋白質與另一抑癌基因 Rb 所轉譯的 Rb 蛋白質結合, 使這個抑瘤蛋白質的功能喪失, 導致細胞生長失控, 而逐漸演變成侵犯性癌症 不同型別 HPV 的 E6 蛋白質與 P53 蛋白質的親和力並不相同, 高危險型 HPV 的 E6 與 P53 的親和力較強, 導致 P53 被快速破壞 ; 低危險型 HPV 的 E6 與 P53 的親和力較弱, 破壞 P53 的速度較慢 不同型別 HPV 的 E7 蛋白質與 Rb 蛋白質之間的親和力也不一樣, 高危險型 HPV 的 E7 與 Rb 的親和力比低危險型 HPV 的 E7 強

20 HPV 的基因型 (GENOTYPE) (1) HPV 基因型目前已知 200 種以上, 其中約有 40 種可造成生殖道及肛門的病變 (2) 依 HPV 在子宮頸癌患者出現之頻率可將其區分為 : 高危險型 (15 型 ) 型別 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59, 68,82,MM4. 可能高危險型 -- 型別 26,53,66. 低危險型 (21 型 )-- 型別 6,11,32,37,42,43,44,54,55,61,62,67,69, 70,71,72,74,81,83,84,LIAE5.

21 HPV 感染 (1) 據統計, 有過性經驗的婦女,80% 以上都感染過 HPV (2) HPV 的感染會有三種結果 : 1. 完全自然痊癒 -- 絕大多數的感染 (70-80%) 在一至二年內會自動廓清 2. 潛伏性感染 -- 病毒呈現潛沉狀態, 不會對宿主細胞造成任何影響或傷害 3. 在病患感染的部位出現臨床及亞臨床病變 臨床病變是指很容易見到的病灶, 用肉眼即可辨識, 如菜花 (condyloma acuminatum) 扁平濕疣 (condyioma latum) 等 亞臨床病變則指癌前期病變 約有 1-5% 的感染會造成子宮頸癌

22 HPV 型別與病灶 (1) LSIL(CIN1) 患者的 HPV 型別 : 1. HPV 6 和 HPV 11 佔 21 % 2. HPV 16 和 HPV 18 佔 19 % 3. 大部份都是尚未完成確認的新型別 4. 約 10 % 的 LSIL 患者為一種以上的 HPV 型別混合感染. (2) HSIL(CIN2,CIN3,CIS) 患者的 HPV 型別 : 1. HPV 16 所佔的比例為 %, 平均為 58 % 2. HPV 18 佔約 10%. (3) Invasive cancer 患者的 HPV 型別 ( 前五名 ): 全世界 -- 16(60.3%), 18(10.3%), 45(5.9%), 31(4.2%), 33(4.0%). 亞洲 -- 16, 18, 58, 52, 45. 台灣 -- 16, 18, 58, 33, 52. (4) HPV 6 和 HPV 11 感染主要引起尖錐濕疣 ( 菜花 ) 少部份引起 CIN1. 90% 以上的尖錐濕疣 ( 菜花 ) 是由 HPV 6 和 11 感染所造成

23 HPV 的檢驗 目前人類乳突病毒的鑑定及分型技術的臨床應用主要有 -- (1) 美國 Digene Corp. 的 Hybrid Capture II: 1. 針對偵測 L1 基因的片段 DNA 序列而設計的 2. 可檢測出包含 13 種高危險致癌型人類乳突病毒 (HPV ) 3. 估計在近 90% HSIL 及侵襲癌會呈現陽性反應 4. 缺點 : 可惜其僅止於對上述 13 種高危險致癌型人類乳突病毒作出陽性或陰性的判斷, 無法針對特定亞型加以鑑別 (2) 歐盟 (European Union) 也核准 Roche 公司的產品做分型檢測 (3) 挪威 NorChip AS 的 PreTect Hpv-Proofer : 1. 偵測完整的 E6 和 E7 基因的信使基因 (mrna) 2. 可對 HPV 16,18,31,33,45 五種致癌型別進行分型

24 HPV 的檢驗 (4) 台灣金車公司的人類乳突病毒基因定型點墨 (EASYCHIP HPV BLOT): 1. 這是首例由國內本土廠商自行研發並成功上市的高風險第三等級體外診斷醫療器材 2. 針對 HPV 的 L1 基因片段進行偵測 3. 可進行 39 種型別的分型檢測 其中 HPV16,18,31,33,35,39,45,51, 52,53,56,58,66,68,70 這 15 型已通過衛生署認證 4. 採檢方式 : 採用 Cervical Brush 採檢套組 ; 採檢後將刷子置入檢體運送保存管, 依折點折斷刷子, 旋緊蓋子, 置於夾鏈袋中, 立即送檢 ( 維持攝氏 4 度 ) 5. 採得的子宮頸抹片檢體必需經過 DNA 萃取取得 HPV DNA,HPV DNA 以 biotin 標示的 MY11/GP6+ 混合引子進行聚合酶鏈鎖反應 (PCR), 再與點有 39 種 HPV 基因型特定 DNA 探針之 HPV Blot 進行 DNA 雜交反應 (DNA Hybridization), 最後經由呈色反應來判讀檢體中所含之 HPV 基因型 6. 自費 2000 元

25 症狀 癌前期病變一般沒有症狀 有少數 CIN3,CIS 的病人有性交 後出血的症狀

26 診斷 子宮頸癌篩檢 傳統子宮頸抹片 (Conventional Pap smear). 子宮頸攝影 (Cervicography). 螢光抹片檢查 (PapSure). 液基薄層抹片 (Liquid-based monolayer smear). 子宮頸人類乳突病毒檢查 (HPV test).

27 傳統子宮頸抹片 (conventional Pap smear) 由美國醫師柏氏 (Dr.George N. Papanicolaou) 在 1943 年所 發表, 利用子宮頸抹片的製作 與判讀作為篩檢子宮頸癌 的方法 此一方法被全球婦產科界公認 是最好的早期診斷子宮頸癌的 方法之一, 至今仍被廣泛 使用中

28 傳統子宮頸抹片 採樣部位 : (1) 內子宮頸 ( 子宮頸管 ) -- 取得柱狀上皮細胞 (2) 外子宮頸 ( 移行帶 ) -- 取得鱗狀上皮細胞 (3) 陰道後穹窿 -- 取得剝落的上皮細胞

29 傳統子宮頸抹片 一般將子宮頸刷子或木抹棒尖端伸入子宮頸管, 然後 度來回旋轉一次即可

30 傳統子宮頸抹片 若移行帶面積過大, 超過抹片棒所能涵蓋的範圍, 則外頸部需作放射狀採樣, 由子宮頸口刷至原始鱗狀 - 柱狀接合處外 1 公分 子宮頸管則另外採樣

31 傳統子宮頸抹片 停經後, 新 舊鱗狀柱狀接合處和移行帶都會內翻至內頸部而看不見 ; 此時要用子宮內頸刷子採樣 將子宮內頸刷子插入子宮頸管內, 旋轉 45 或 90 度即可

32 在抹片前, 須避免以下幾件事項 : 一. 避免使用陰道藥物塞劑二. 勿沖洗陰道或盆浴三. 避免在月經期進行抹片檢查四. 抹片前一天應避免性行為五. 若子宮頸正處急性發炎期時, 應先治療後再做抹片六. 剛做過子宮頸手術時應避免做抹片

33 子宮頸抹片的判讀 The Bethesda System (TBS) -- 在 1988 年美國聯邦癌症機構 (NCI) 為了要發展更仔細及準確的子宮頸抹片檢查系統, 將相關細胞學判讀, 清楚的傳達給臨床醫師, 因而在馬里蘭州貝塞斯達這個地方 (Bethesda, Maryland) 集合一些專家所決定之規定, 所以叫做 The Bethesda System 2001 年又經過一次修訂

34 子宮頸抹片的判讀 抹片品質 : 良好, 尚可, 難以判讀

35 子宮頸抹片的判讀

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38 子宮頸抹片報告單的號碼與細胞病變的對照表 類 別 細胞學診斷 對應碼 正常 Normal (within normal limit) 非典型病變 (Atypical cells) 低階病變 (Low-grade) 高階病變 (High-grade) 子宮頸癌其他 細胞正常 (Normal) 細胞發炎性變化 (Reactive change) 細胞萎縮性變化 (Atrophy) 非典型扁平上皮細胞病變 (ASC-US) 非典型腺體細胞病變 (AGC) 細胞輕度病變併有空洞細胞 (CIN 1) 細胞輕度病變無空洞細胞 (CIN 1) 細胞中度病變 (CIN 2) 細胞重度病變 (CIN 3) 原位癌 (CIN 3 / CIS) 子宮頸扁平上皮細胞癌 (SCC) 子宮頸腺體細胞癌 (Adenocarcinoma) 其他惡性腫瘤非典型腺體細胞疑惡性 (AGC-favor neoplasm, AGC-FN) 非典型扁平上皮細胞疑高階病變 (ASC favor HSIL, ASC-H) 細胞異常疑高階病變子宮頸管原位腺癌 (AIS)

39 傳統子宮頸抹片的準確性 若以 CIN1 為分界點, 即 CIN1 或 CIN1 以上為有病變, 小於 CIN1 為正常 則傳統子宮頸抹片其準確性如下 : (1) 敏感度 (Sensitivity) -- 51% Range:37% to 84% (2) 鑑別度 (specificity) -- 98% Range:86% to 100% 連續作二年 Pap smear 的敏感度 (Sensitivity) 為 76.2% 連續作三年 Pap smear 的敏感度 (Sensitivity) 為 90%

40 何時開始作子宮頸抹片 一般認為在有過性行為之後滿三年就應該開始作子宮頸抹片篩檢, 每年作一次 連續三年抹片皆為陰性者, 則每三年作一次即可

41 液基薄層抹片 (Liquid-based monolayer smear) 第一代液基薄層抹片 : (1) 新柏氏薄層抹片 (Thin Prep 美國 Cytyc Corp.) (2) 超柏薄層抹片 (Surepath - 美國 TriPath Imaging.) 將細胞收集在液態固定液中, 以微電腦抹片製作儀, 將細胞與血液 黏液等干擾物質分開, 接著以反轉過濾 (reverse filtration) 或沉降 (sedimentation) (liquid density grading) 方式, 製作成一小圓塊的薄層細胞抹片 (monolayer smear) 接著以電腦先行初步篩檢片子後再加入人力來做最後判讀, 可節省人力及減少疏誤

42 超薄抹片的製作方法

43 傳統抹片的製作方法

44 傳統抹片及薄層抹片的比較 傳統抹片採集細胞約 20% 供判讀常有血液 黏液混雜易有多層細胞重疊品質不良的抹片較多判讀較困難偵測出較少的細胞病變偽陰性率 30-50% ( 連續 3 年檢查可降低到 10%) 薄層抹片採集細胞約 100% 供判讀少有血液 黏液混雜多為單層細胞品質不良的抹片較少判讀較容易偵測出較多的細胞病變偽陰性率小於 10%

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46 陰道鏡檢查 (Colposcopy) 陰道鏡是由德國漢堡大學一位婦產科醫師 Hinselmann, 在西元 1925 年所設計而開始使用 陰道鏡是一種類似放大鏡的儀器, 可以放大影像四倍到四十倍, 子宮頸若只靠肉眼觀察有時是很難將它檢查清楚的, 可是陰道鏡卻可以將小小的子宮頸放大到非常清楚的地步, 可以看到子宮頸細微的病變 陰道鏡檢查只可拿來當輔助診斷的工具, 而不可當作確診的工具

47 陰道鏡檢查的 indication (1) Papanicolaou smear consistent with dysplasia or cancer. (2) Papanicolaou smear with evidence of HPV infection (don't assume it is only HPV). (3) Papanicolaou smear with ASCUS or repeated ASCUS. (4) Papanicolaou smear with repeated inflammation. (5) Abnormal-appearing cervix. (6) Patients with a history of intrauterine diethylstilbestrol (DES) exposure.

48 陰道鏡檢查的步驟 (1) 病人躺在內診檯上將擴陰器放入陰道, 將陰道撐開 (2) 用棉球沾生理食鹽水將子宮頸上的黏液或分泌物輕拭抹去, 以免影響檢查 (3) 由低倍鏡開始檢視子宮頸, 觀察它的色澤, 注意有無任何肉眼可見的病灶, 特別脆弱處或潰瘍 接著, 轉成高倍鏡檢視血管型態 ( 使用綠色濾鏡 ) (4) 用棉球沾 3-5% 醋酸溶液 (acetic acid), 浸潤塗抹在子宮頸及上段陰道, 並停留 1-2 分鐘 醋酸停留的時間愈長, 其所凝結的蛋白質愈多, 愈容易看到病灶 醋酸反應很快就會消失, 隔 5 分鐘就需再塗抹一次 (5) 再次以低倍鏡檢視子宮頸, 尋找是否有異常病變 轉成高倍鏡並使用綠色濾鏡尋找是否有異常血管型態 (6) 若有需要, 作內子宮頸搔括切片 (ECC). (7) 再次以 5% 醋酸塗抹, 去除子宮頸搔括所產生的血液 碎片 可選擇性用 lugal s solution 染色, 而後在陰道鏡導引下作子宮頸切片 (8) 止血 (bosmin AgNO3 monsel s solution), 塞紗布

49 陰道鏡檢查的五個觀察重點 (1) Vascular pattern ( 血管型態 ) (2) Intercapillary distance ( 血管間距 ) (3) Surface contour ( 表面是否有凸起或凹下的病灶, 像 Papilloma ulcer 等 ) (4) Color tone ( 顏色變化 ) (5) Clarity of demarcation ( 病灶的邊界是模糊或明確 )

50 陰道鏡檢查的發現 1978 年十月, 在 Orlando, Florida. the Third World Congress for Cervical Pathology and Colposcopy 將陰道鏡發現分成四個項目 : A. NORMAL COLPOSCOPIC FINDINGS : (1) Original Squamous Epithelium. (2) Columnar Epithelium. (3) Squamocolumnar Junction(SCJ). (4) Squamous Metaplasia. (5) Transformation Zone.

51 B. ABNORMAL COLPOSCOPIC FINDINGS : (1) Aceto-white lesion : 用 5% acetic acid 浸染時, 細胞核變大或集中的地方會染成白色 (2) Punctation lesion ( 點狀血管 ): 通常是在醋酸白色病灶上有紅色的斑點 (3) Mosaic lesion ( 鑲嵌狀病灶 ): 不正常的血管形態, 看起來像瓷磚的馬賽克拼圖 (4) Atypical blood vessel: 血管的口徑大小不一, 血管的走向不規則, 會突然斷裂或消失, 病變內血管型態各不相同, 有逗點 通心粉 拔瓶塞器等型態 Atypical blood vessel 通常出現在 CIN3 或侵襲癌的病例 (5) Leukoplakia : 在子宮頸可見白色稍微突起的斑塊, 在醋酸染色前已經存在 通常是角化增生 (hyperkeratosis) 的結果 (6) Suspect invasive carcinoma : 除了 atypical blood vessel 外, 可見子宮頸有凹凸不平的腫塊, 其上有出血, 有壞死組織

52 C. Indesicive colposcopical findings : (1) Satisfactory colposcopy : 可見到完整的原始鱗狀 - 柱狀結合處 新鱗狀 - 柱狀結合處和移行帶 若有發現病灶, 可見到完整的病灶邊緣 (2) Unsatisfactory colposcopy : 鱗狀 - 柱狀結合處和移行帶全部或部份在子宮頸管內而看不到 病灶有部份在子宮頸管內而看不到其邊緣

53 D. Miscellaneous colposcopic findings : inflammatory changes, atropic changes, true erosion, condyloma, papilloma, etc. Schiller s test 將 Lugol iodine 溶液塗抹在子宮頸上, 正常的細胞內含有肝醣而被染成暗棕色 (schiller test negative), 發炎的細胞 異生的細胞內肝醣含量較少或缺乏, 因而不被染色 ( 呈現淡黃色,schiller test positive)

54 Grading lesions 將病灶分級或評分 Less Severe > > More Severe (1) Mild acetowhite epithelium > Intensely acetowhite (2) No blood vessel pattern > Punctation > Mosaic > Atypical vessel (3) Diffuse vague borders > Sharp demarcated borders (4) Follows normal contours of the cervix > "humped up" (5) Normal iodine reaction (dark) > Iodine-negative epithelium (yellow) (6) Leukoplakia - usually a very good (condylomata) or a very bad sign (SCC)

55 陰道鏡之作用 確定病變的範圍 選擇適當的位置做切片 輔助癌前期病變的治療 評估新輔助性化學治療效果 評估放射線治療效果 任何結束治療後的追蹤

56 確定診斷 切片檢查 子宮頸切片 (Cervical biopsy) (1) Random Biopsy. (2) Target Biopsy 在陰道鏡指引下於有病變的地方作切片 內子宮頸管搔括切片 (Endocervical curettage,ecc) 當抹片報告有不正常的柱狀上皮細胞 ( 包括 :5,12,15,18) 或陰道鏡檢查是 unsatisfactory 時, 需作 ECC

57 腫瘤標誌 極少數會出現腫瘤標幟 SCC( 鱗狀細胞癌抗原 ), CA125 或 CEA, 這些只用在追蹤上而無法作篩檢用

58 癌前期病變的治療 (1) 除去術 (ablation) 將病灶破壞 冷凍法 (cryotherapy) 電燒法 (electrodiathermy) 雷射汽化術 (laser vaporization) (2) 切除術 (excision)-- 將病灶切除 子宮頸圓錐狀切除 (Conization) 子宮切除 (Hysterectomy)

59 除去術 除去術 (ablation) 的施行條件為 : (1) 在抹片 陰道鏡 切片及子宮內頸搔刮下無侵襲性癌的證據 (2) 病灶位於外子宮頸 (ectocervix), 且完全可以看見 (3) 沒有內子宮頸 (endocervix) 的侵犯 治療的深度是成功與否的重要因素, 破壞深度達 3mm 可治癒 95% 的病人, 但臨床上一般建議深度達 5mm 較適當 除去術 (ablation) 雖可得到相當的治療, 但無法得到完整的病灶標本, 是其缺點

60 冷凍法 (cryotherapy) 利用液態 CO2 或液態 N2O 或液態氮超低溫 ( 攝氏零下 50 - 零下 78 ), 瞬間冷凍使病變組織壞死, 達到最有效治療效果, 癒合時間平均約 6-8 週內 於冷凍手術治療約 2-3 分鐘後, 使它解凍取下探頭 冷凍的範圍需達探頭側邊 5mm 以上 治療後有子宮頸狹窄 (cervix stenosis) 的併發症

61 電燒法 (Electrodiathermy) 治療深度可達 1cm,, 對於 CIN I, II 效果很完全 治療時有時會很痛, 故需全身或局部麻醉, 治療後較多纖維化 (fibrosis) 的情形

62 雷射汽化術 (Laser vaporization) 二氧化碳 (CO2) 雷射應用於婦產科上, 主要是利用其高度集中性及精確性的光子所俱有能量之特性, 使組織細胞中水分沸騰而蒸發及至死亡, 達到破壞 切割溶化 小血管凝固 止血之功能 Laser vaporization 破壞深度多在 5-7mm 之間 缺點是儀器昂貴且須有防護措施

63 切除術 (excision)-- 子宮頸圓錐狀切除 (conization) 在下列情況下需作子宮頸圓錐狀切除 : (1) 較大病灶 -- over 1" in diameter,involving more than two cervical quadrants. (2) 不滿意的陰道鏡檢查 (3) 抹片和陰道鏡引導切片結果不一致 ( 相差 2 grade 以上 ) (4) 內子宮頸搔刮切片有病變 (5) CIN3,CIS 的病灶 (6) 懷疑有 microinvasion 時 子宮頸圓錐狀切除包括 cold knife conization, laser conization 及 LEEP conization 三種 術後有子宮頸狹窄或阻塞的併發症, 此與錐形切除的長度有關 切除的高度愈深, 則子宮頸狹窄或阻塞的機率愈高

64 LEEP--Loop Electrosurgical Excision Procedure (LLETZ Large Loop Excision of Transformation Zone) (1) 高頻率電波環狀電極手術刀 (LEEP) 利用環狀電極作大型線子宮頸錐狀切除, 安全且快又少量出血, 且可提供病理診斷 是目前最常用的手術方法 (2) LEEP 由電極尖端發出 3.8MHZ 之高頻率電波於接觸身體組織後, 產生高熱以達到切割與凝固止血的效果, 對鄰近組織傷害小 (3) 需使用絕緣鴨嘴, 否則會造成陰道燙傷甚至電擊休克

65 子宮切除術 子宮頸癌前病灶的治療新趨勢有兩個重點 其一, 治療上趨於保守 對初次證實為癌前病變者, 子宮不需切除 其二, 視覺檢視的重要性加重了 陰道鏡對子宮頸是否能完整檢視, 關係著治療方針的訂定 施行全子宮切除術的條件有 : (1) 錐形切片的邊緣仍殘留病灶時 (2) 診斷仍有差異 (discrepancy) 且懷疑有顯微侵襲病變可能時 (3) 有顯微侵襲病變時 (microinvasive cancer) (4) 不再生育 (Complete family) 且為大於 50 歲的不易追蹤之婦女 (poor follow-up) (5) 伴有其他須切除子宮之腫瘤時, 如 Leiomyoma, adenomyosis,endometrial cancer 等

66 LSIL(CIN1) 的治療 CIN1 的自然病程 -- 子宮頸 低階病灶 的自然演變, 約 57% 可自行恢復正常, 約 11% 有惡化為高階病變的機會, 演變為癌症的機會則小於 1.0%, 另約 31% 維持原狀無惡化現象 因此, 若切片證實為低階病變且陰道鏡檢視子宮頸完全者, 建議定期接受抹片與陰道鏡的檢查, 不須立即治療 LSIL 的病例可用除去術 -- 冷凍法 (cryotherapy), 電燒法 (electrodiathermy), 雷射汽化術 (laser vaporization) 來治療

67 HSIL(CIN2,CIN3,CIS) 的治療 HSIL 的自然病程 子宮頸 高階病灶 的自然演變, 有較高的機會轉變為侵犯性癌 高階病灶約有 32-43% 可自行退化為較輕度的病變, 約 35-56% 維持原級變化, 但有高達 14-22% 的機會惡化侵犯性癌 (CIN2 5%, CIN3 15%, CIS 28-50%) CIN2 看情況可作除去術或子宮頸圓錐狀切除,CIN3 及 CIS 則以子宮頸圓錐狀切除術為主

68 癌前期病變的預後 (1) CIN 的治療成功率, 不論是 ablation 或 excision 都可達 95% (2) 治療後, 子宮頸癌前病變的持續存在或復發約有 1-21% 的機會 因此, 治療後的追蹤不容忽視 每半年接受抹片與陰道鏡檢查一次, 連續 3 次正常, 才能回復每年的定期篩檢 (3) 針對 CIN 的保守治療, 在治療後的八年內可減少侵襲性癌的機會達 95%,, 但即使長期小心追蹤, 這些婦女罹患侵襲癌的機會仍是一般人的五倍, 故建議治療後至少追蹤十年

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72 嘉喜與保蓓 類病毒顆粒 (VLP, Virus-like particle) 空殼病毒 : 嘉喜與保蓓其疫苗抗原成分皆為外殼 L1 蛋白質所構成之類病毒顆粒 (VLP, Virus-like particle), 並不包含病毒的核心 DNA, 故不會對人體細胞造成感染或侵犯 二價疫苗保蓓所產生的 HPV16 型中和抗體是四價疫苗嘉喜的 2.3~4.8 倍 保蓓疫苗所產生 HPV18 型的中和抗體是嘉喜疫苗的 6.8~9.1 倍, 同時在受試者的子宮頸分泌物中, 注射保蓓疫苗者可測得中和抗體的比例也比較高 ; 而保蓓疫苗誘發產生的記憶 B 細胞頻率也是嘉喜疫苗的 2.7 倍 專家認為, 兩種疫苗的差異可能與疫苗中使用的佐劑有關 佐劑是協助疫苗誘發免疫反應的重要角色, 相對於傳統佐劑鋁鹽, 保蓓採用新型專利佐劑, 加強抗體生成能力及先天免疫作用 二價疫苗 保蓓 還可交叉保護 HPV 等型, 在交叉保護方面, 保蓓疫苗對於 HPV 45(59.9%) 31(36.1%) 52(31.6%) 的保護效果 四價疫苗嘉喜具有可預防引發尖錐濕疣 ( 俗稱菜花 ) 的 HPV 6 11

73 Monophosphoryl lipid A ( 單磷酯脂質 )MPL derived from lipo-polysaccharide (LPS) Of Salmonella minnesota.

74 HPV 抗體 自然感染產生的抗體, 無法終生免疫 -- HPV 逃避免疫系統的功力一流, 它感染人體後, 只存在子宮頸上皮細胞, 不會產生病毒血症, 避免被白血球發現, 啟動免疫反應 產生抗體 故祇有 60% 受到 HPV 感染的女性會產生抗體, 而且抗體濃度很低, 其再次感染同一型 HPV 的機率和未產生抗體的人一樣, 無法對下一次感染產生保護效果 免疫記憶無法避免病毒侵入上皮細胞 -- 病毒在 2 小時之內即可侵入上皮細胞, 免疫記憶啟動的抗體反應則至少 2 天以上 高濃度血清抗體使子宮頸黏膜處之局部抗體較高, 子宮頸黏膜處的高濃度中和抗體可及時中和 HPV 避免 HPV 藉由傷口進入細胞內. 從防治子宮頸癌的角度來看, 注射疫苗後產生的抗體濃度是關鍵

75 嘉喜抗體 Gardasil 所誘發之 HPV 16 抗體, 在第 5 年時仍較自然感染高 ;>98% 之受試者體內仍保持 HPV 16 抗體 Gardasil 所誘發之 HPV 18 抗體, 在第 3 年時已下降至與自然感染無異 ; 且 35.3% 之受試者體內已測不到 HPV-18 抗體 HPV 6 及 HPV 11 亦有抗體下降至與自然感染無異之類似情形

76 保蓓抗體 二價疫苗 保蓓 長達 7.3 年的追蹤研究發現, 抗體濃度並沒有衰退現象 二價疫苗 保蓓 的資料顯示, 完成疫苗接種後的第一個月抗體濃度最高, 然後下降至第 24 個月後回復平穩, 從第 24 個月到 7.3 年, 抗體濃度並沒有下降趨勢, 如果以數學模式推測, 二價疫苗對 HPV16 及 18 的保護力可能長達 20 年或更久

77 施打對象 目前主要施打對象為未曾有過性行為的年輕女性, ( 二種疫苗皆在未曾有過性行為前接種最為有效 ) 嘉喜 :9-26 歲 保蓓 :10-25 歲 青春期接種疫苗免疫效價好, 抗體生成濃度特別高 研究顯示,10~14 歲的青少女接種疫苗後, 產生的抗體濃度比 歲女性至少高出 2 倍 有性經驗的女性接種疫苗, 仍然可以避免感染 HPV16 18 型, 降低未來罹患子宮頸癌的風險 保蓓 : 國外有提高到 45 歲或 55 歲 四價疫苗嘉喜可預防菜花, 國外有開放 9-26 歲的男性施打

78 施打對象 疫苗只能預防未來的感染, 不能治療已經發生的感染, 已有癌前期病變的病人, 不在適用範圍 知名的 英國醫學期刊 日前也有研究指 出, 已開發國家經口交傳播 HPV 病毒導 致口腔, 頸部鱗狀細胞鱗狀細胞癌症的病例快速上 升, 建議應考慮對男女幼童施打子宮頸癌 疫苗, 阻斷人類乳突病毒的傳播

79 子宮頸癌疫苗不良反應 子宮頸癌疫苗副作用發生率約 6% 注射後可能會有局部輕微紅腫熱痛 嗜睡 發燒 等現象, 過敏性休克發生的機率僅百萬分之三 比較特別的是, 大約有 5% 的人會出現暈針現象, 建議接種後休息 15~30 分鐘, 沒有不良反應後再回家

80 子宮頸癌疫苗的效果 全面施打子宮頸癌疫苗, 預估 將可減少 60 一 70 % 子宮頸癌 的發生

81 子宮頸癌防治 結論 -- 子宮頸癌疫苗配合子宮頸抹片篩檢將會是目前預防子宮頸癌的最佳方法