內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療斷及定位工具 6 7 參上消化道出血的臨床表徵一吐血 (Hematemesis) 若病人吐出紅色血液或, 咖啡色嘔吐物通常顯示為上消化道出血 ( 出血位置是位於 Treitz 韌帶以上 ) 二瀝青樣黑色大便 (Melena) 臨床上若病人出血量大

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苏耘秦
9 years ago
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1 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 4 期臨床藥學內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師余姿瑩蔡敏鈴摘要上消化道出血常見的原因為消化性潰瘍, 結果使患者有較高的罹病率及增加住院費用上消化道內視鏡可以快速鑑別患者是否可出院而減少住院的花費而內視鏡療法, 可以進一步減少醫療支出, 改善死亡率及減少手術的需要性內視鏡治療的止血成功率很高, 但是仍有 20% 病人會在初步止血後發生再出血質子幫浦抑制劑可以將胃內 ph 值持續保持在 6.0 以上, 已被證明可以降低上消化道再出血的機率, 並且降低接受手術治療的需要性, 所壹前言上消化道出血常見的原因為消化性潰瘍 1, 消化性潰瘍的結果使患者有較高的上消化道出血罹病率 (morbidity ) 及增加住院費用上消化道內視鏡可以快速鑑別患者是否可出院而減少住院的花費而內視鏡療法, 可以進一步減少醫療支出, 改善死亡率及減少手術的需要性 2 內視鏡治療的止血成功率很高, 但是仍有 20% 病人會在初步止血後發生再出血 3 質子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors; PPI) 可以將胃內 ph 值持續保持在 6.0 以上, 已被證以已成為當前內科預防上消化道再出血的藥物治療的主流上消化道出血經過治療止血後, 如因消化性潰瘍出血者, 若有幽門螺旋桿菌感染, 則應開始治療幽門螺旋桿菌, 以防止潰瘍的復發若是因服用非類固醇抗發炎劑而引起出血者, 則必須停止此類藥物的使用, 萬一仍需使用止痛藥物時, 則可改用安全性較高的同類藥品或合併使用防止潰瘍發生的藥物明可以降低上消化道再出血的機率 4, 並且降低接受手術治療的需要性, 所以已成為當前內科預防上消化道再出血的藥物治療的主流 5 貳診斷方法上消化道出血的診斷, 單憑臨床上症狀或者抽血驗尿等實驗室的檢查結果只能做為輔助檢查, 對於在出血位置的評估上並不能得到正確的診斷內視鏡對於上消化道出血診斷及定位具有高度的敏感性及特異性, 所以只有內視鏡才是最好的診 50

2 內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療斷及定位工具 6 7 參上消化道出血的臨床表徵一吐血 (Hematemesis) 若病人吐出紅色血液或, 咖啡色嘔吐物通常顯示為上消化道出血 ( 出血位置是位於 Treitz 韌帶以上 ) 二瀝青樣黑色大便 (Melena) 臨床上若病人出血量大於 100 ml 便可以出現瀝青樣黑色大便, 成因為血紅素被腸內細菌分解後, 轉變成血色素 ( h e m a t i n ) 或其它血色素沉著病 (hemochromes) 所致, 通常代表上消化道出血但是當小腸或近端大腸發生出血, 且出血速度不快, 大腸的蠕動也夠慢時, 也可能出現瀝青樣大便若病人解出黑色大便時, 通常也表示是上消化道出血且出血時間可能至少有 14 小時三血便 (Hematochezia) 大便的顏色為亮紅色或暗紅色 (maroon) 上消化道出血較少會以血便表現, 病人解出血便時, 一般是代表下消化道出血, 但若是上消化道出血的速度過快, 來不及形成黑便時也是有可能會有血便 7 肆上消化道出血治療的選擇上消化道出血的患者應首先評估血液動力學是否穩定以及輸液補充的需要性對於血液動力學不穩定的患者, 應馬上輸與等張溶液並評估是否需要輸血, 直到血液動力學穩定為止關於上消化道出血, 治療可選擇內視鏡療法手術抑制胃酸分泌的藥物內臟血管收縮的藥物治療一內視鏡療法多數因消化性潰瘍所引起的上消化道出血患者在住院期間都會自發性的止血, 而不會再出血可是部分嚴重上消化道出血患者有較高的再出血風險以前治療上消化道出血常需要進行手術的方法來止血, 但隨著內視鏡的發明及進步, 所以目前大部份上消化道出血都可經由內視鏡止血而避免手術但作上消化道內視鏡有其危險性, 這些危險包括吸入性肺炎, 使用局部麻醉劑的副作用 ( 如頭暈噁心咳嗽等 ), 穿孔, 治療時也會增加出血的危險性接受內視鏡療法, 止血率高達 95% 以上, 可以有效的降低 :(1) 再出血 (2) 接受手術的需要性 (3) 死亡率但是即使是初步止血成功, 仍有 10-20% 的患者會發生再出血 3 現有治療性內視鏡常用的技術包括熱能凝固止血法 ( 如電熱能治療熱探針治療電燒比較適合表淺傷口 ), 注射藥物止血法 ( 如注射純酒精,epinephrine 3% 生理食鹽水和 50% 葡萄糖水等物質 ), 以及止血夾止血法和氬氣電漿凝固術 (Argon plasma coagulation) 內視鏡的角色除了找到出血的病灶外, 更重要的功能是可以提供病人相關預後的資料某些內視鏡影像會合併有較高的再出血風險, 死亡率也因而較高, 這些內視鏡的影像包括 :(1) 在做內視鏡期間藥學雜誌 101 期 51

3 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 4 期臨床藥學仍有活動性出血的話, 有 90% 的可能性會再出血 (2) 潰瘍的地方有血管裸露但並未出血的話, 有 50% 的可能性會再復發 (3) 如果潰瘍上沾黏著無法沖掉的血塊, 25-30% 會再復發如果都沒有剛剛介紹的那些潰瘍出血病徵的話, 那麼再出血的危險性較低我們建議這些患者在接受治療之後就可以早點出院二手術手術的介入通常是在內視鏡之後仍無法止血或減緩出血後的選擇三抑制胃酸分泌的藥物使用抑制胃酸分泌藥物主要有 PPI 及 H2 antagonists 兩大類以往 H2 antagonists 是抑制胃酸分泌主流藥物, 不過在效果更好的 PPI 上市之後,H2 antagonists 就很少用在上消化道出血了, 因為他們無法提供止血所需要的 ph 值四內臟血管收縮的藥此類藥物有 O c t r e o t i d e 及 S o m a t o s t a t i n O c t r e o t i d e 是 Somatostatin 的長效類似物, 其共同作用有 :(1) 降低內臟血流 (2) 抑制胃酸分泌 (3) 少許的胃黏膜保護功能 Somatostatin 或 Octreotide 可以做為進行內視鏡療法之前的輔助治療, 或當進行內視鏡療法後失敗, 進行內視鏡療法為使用禁忌時給予伍胃酸在止血過程中的影響胃酸會減少血小板凝集, 及引起血小板的崩散 (disaggregation), 加速血塊溶解可能損傷粘液 - 重碳酸鹽屏障 (mucus/ bicarbonate barrier) 根據研究顯示如果 ph<5.9 的話, 血液就無法凝塊 - 也就是無法有效止血所以血液的凝集的穩定性取決於胃內的 ph 值, 而理想的 ph 值應高於 ph6.0 所以胃酸的產生若能被適當抑制, 則有助於消化潰瘍的愈合陸各類藥物對於上消化道出血療 7 效之介紹一抑制胃酸分泌的藥物使用一直以來, 再出血是影響上消化道潰瘍出血病人預後最重要的因子根據整合分析 (meta-analysis) 指出潰瘍性出血時使用質子幫浦抑制劑可有意義的降低上消化道潰瘍出血病人再出血的危險性因此若要維持潰瘍出血病人的止血作用能夠順利進行, 可以投予抑制胃酸的藥物, 把胃內環境的 ph 值至少提高到 6.0 以上目前的藥物治療中只有以高劑量質子幫浦拮抗劑 ( 如 o m e p r a z o l e 或 pantoprazole) 持續靜脈滴注才可以將胃內 ph 值持續保持在 6.0 以上, 而此種治療方式的效果也已經獲得許多隨機試驗的證實, 可以明顯降低上消化道潰瘍出血病人再出血的風險 PPI 的使用主要是基於血液凝塊的穩定性 PPI 的作用機轉 : 鹽酸是胃液的主要成分, 由胃壁細胞所分泌胃酸的分泌是受到組織胺 (histamine) 乙醯膽鹼 52

4 內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療 (acetylcholine) 和胃泌素 (gastrin) 等媒介物的調節, 但過程最後乃需透過胃的質子幫浦 (proton pump) 來完成靠著質子幫浦所含 H+/K+-ATPase 可以將 H+ 從細胞內打到胃裡面形成胃酸, 同時將 K+ 置換回細胞內, 而 PPI 在由小腸吸收後經血流到達胃壁細胞, 它與 H+/K+ ATPase 進行不可逆性的結合, 因而抑制胃酸形成的最後步驟 ( 圖一 ) 8 圖一 PPI 的作用機轉在一個收納 240 位具有活動性潰瘍出血 (actively bleeding ulcers) 或潰瘍伴隨可見血管的患者的研究中, 在做完內視鏡止血之後, 隨機分派到靜脈注射 omeprazole 或給予安慰劑 9 接受 omeprazole 這組的再出血率明顯的少較少 (6.7 & 22.5%), 這樣有益的發現使研究提早結束所以做完內視鏡止血之後, 建議加入靜脈注射 omeprazole 是具有經濟效益的在另一個研究中 (controlled trial) 收集個患者, 發現合併靜脈注射 o m e p r a z o l e 加內視鏡止血, 預防再出血的效果優於單獨使用靜脈注射 omeprazole (1.1 & 11.6%) 10 相對的, 根據研究使用 H2 antagonists 的效果就令人失望許多在一份整合分析中指出對於胃潰瘍出血的患者使用靜脈注射 H2 antagonists 只有較小的利益, 而對於 12 指腸所造成的出血則是一點利益都沒有 PPI 的效力可能源自於它對於維持胃的 ph 在 6 以上有較佳的效果, 因此可以保護血液凝塊不被纖維蛋白溶解已有許多研究評估靜脈注射 omeprazole 在上消化道潰瘍出血的使用, 其他靜脈注射 PPI 的功效尚未被廣泛的研究, 但彼此抑制胃酸分泌的效果應該是相當的 Omeprazole 及 pantoprazole 在上消化道潰瘍出血的使用建議劑量皆為靜脈注射 80 mg bolus 接著以 8 mg/hr 的速度, 持續靜脈注射持續靜脈注射的效果優於週期間歇性的給予 ( 圖二 ~ 三 ) 用 PPI 靜脈注射治療潰瘍出血, 通常需持續使用 72 小時 ( 因為九成的再出血發生在 72 小時以內 ), 除非持續出血才會延長使用 PPI 靜脈注射如果仍然持續出血就應該作第 2 次的內視鏡治療, 若仍無法止血的話就會建議進行手術治療如果 24 小時內沒有再出血的話, 就可以轉換成口服 pantoprazole 40 mg/day 或 omeprazole 20 mg/day 如果患者沒有活動性出血或其他較高的再出血風險的病徵, 像是潰瘍的地方有血管裸露或潰瘍上沾黏著無法沖掉的血塊的話, 其實就比較沒有必要使用靜脈注射藥學雜誌 101 期 53

5 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 4 期臨床藥學劑型的 PPI, 因為這類的患者再出血的危險性很低圖二快速靜脈注射 pantoprazole 80 mg, 接著以 8 mg/hr 的速度, 持續 11 靜脈注射 octreotide 理論上對於出血性潰瘍有效, 因為它們可以減少內臟的血流 12, 抑制胃酸分泌且可能有胃細胞保護劑的作用對於潰瘍出血的臨床效益已經被描述許多研究描述使用此藥在非靜脈曲張上消化道出血的使用經驗根據整合分析建議 somatostatin 可以降低持續出血的風險有關 13 (relative risk 0.53 (95% CI,0.43 to 0.63)) Octreotide 也可以降低持續出血的風險可是, 這類的研究很少因此 somatostatin 或 octreotide 可以作為內視鏡之前的輔助療法, 或在內視鏡失敗後, 使用禁忌或無法使用內視鏡的情況下使用至於劑量方面, 各研究劑量的使用不一 Somatostatin 比較典型的使用劑量為 iv bolus 給予 250μg, 然後每小時持續靜脈注射 (iv infusion) 給予 250μg, 給藥 3 到 7 天 Octreotide 比較典型的使用劑量為 iv bolus 給予 50 到 100μg, 然後每小時持續靜脈注射給予 25μg, 給藥 3 到 7 天柒結論圖三快速靜脈注射 pantoprazole 80 mg, 接著每 8 小時, 週期間歇性的給予 Pantoprazole 40 mg 11 二內臟血管收縮的藥 Somatostatin 是一種天然產生的荷爾蒙, 是一種內生性的生長抑制劑 S o m a t o s t a t i n, 半衰期大約 3 分鐘 O c t r e o t i d e 為一種人工合成長效型的 somatostatin 類似物 Somatostatin 或其長效的衍生物雖然 PPI 尚未明確的被公認使用在消化性潰瘍出血, 但已被廣泛的使用根據研究 PPI 可以有效降低再出血與需要手術治療的機率, 但無法降低死亡率上消化道出血經過治療止血後, 如因消化性潰瘍出血者, 若有幽門螺旋桿菌感染 (H. pylori infection), 則應開始治療幽門螺旋桿菌, 以防止潰瘍的復發若是因服用非類固醇抗發炎劑而引起出血者, 則必須停止此類藥物的使用, 萬一仍需使用止痛藥物時, 則可改用安全性較高的同類 54

6 內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療藥品或合併使用防止潰瘍發生的藥物 ( 例如口服質子幫浦抑制劑 ) 參考資料 : 1. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage: A 'meta-analysis'. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, et al. Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage. A m e t a - a n a l y s i s. G a s t r o e n t e r o l o g y 1992;102: Avgerinos A, Sgouros S, Viazis N, et al. Somatostatin inhibitis gastric acid secretion more effectively than pantoprazole in patients with peptic ulcer bleeding: A prospective, randomised, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 2005;40: Chalmhoff C, Creter D, Djaldetti M. The effect of ph on platelet and coagulation factor activities. Am J Surg 1978;136: Khuroo MS, Khuroo MS, Farahat KLC, et al. Treatment with proton pump inhibitors in acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: A meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2005;20: Adang, RP, Vismans, JF, Talmon, JL, et al. Appropriateness of indications for diagnostic upper gastrointestinal endoscopy: Association with relevant endoscopic disease. Gastrointest Endosc 1995; 42: Rome Jutabha,Dennis M Jensen. Approach to the adult patient with upper gastrointestinal bleeding In: UpToDate, Rose, BD(Ed), UpToDate, Waltham, MA, Nature Reviews Drug Discovery 2, (February 2003) 9. Lau, JY, Sung, JJ, Lee, KK, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 343: Sung, JJ, Chan, FK, Lau, JY, et al. The effect of endoscopic therapy in patients receiving omeprazole for bleeding ulcers with nonbleeding visible vessels or adherent clots: a randomized comparison. Ann Intern Med 2003; 139:237.] 11. Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, No. 7 (July 2005), pp ( Imperiale, TF, Birgisson, S. Somatostatin or octreotide compared with H2 antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: A meta-analysis. Ann Intern Med 1997; 127:1062.) 12. Rome Jutabha, Dennis M Jensen. Treatment of bleeding peptic ulcers. In: UpTo- Date, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, Chan EP, Goebig M, Demers RF, Katzka DA, Metz DC. Intravenous pantoprazole to prevent rebleeding after endoscopic hemostasis of bleeding ulcers: initial US experience [abstract]. Gastroenterology 2003;124: A Maimie I, Wiggins W, Thum T. Use of intravenous pantoprazole for the treatment of acute upper gastrointestinal hemorrhage. Gastrointest Endosc 2003;57: AB155. 藥學雜誌 101 期 55

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