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1 核准日期 :2013 年 1 月 22 日 修改日期 :2013 年 4 月 15 日 2014 年 2 月 13 日 2014 年 8 月 11 日 2015 年 2 月 13 日 2015 年 6 月 23 日 药品名称 通用名称 : 依维莫司片 商品名称 : 飞尼妥,AFINITOR 英文名称 :Everolimus Tablets 汉语拼音 :Yiweimosi Pian 依维莫司片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 成份 本品主要成份为依维莫司 化学名称 :(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- 二羟基 -12- {(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2- 羟基乙氧基 )-3- 甲氧基环己基 ]-1- 甲基乙基 }-19,30- 二甲氧基 -15,17,21,23,29,35- 六甲基 -11,36- 二氧 -4- 氮杂 - 三环 [ ,9 ]- 三十六碳 - 16,24,26,28- 四烯 -2,3,10,14,20- 戊酮化学结构式 : 分子式 :C 53 H 83 NO 14 分子量 :958.2 性状 本品为白色或微黄色片 适应症 依维莫司适用于治疗以下患者 : 1/27

2 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者 不可切除的 局部晚期或转移性的 分化良好的 ( 中度分化或高度分化 ) 进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症 (TSC) 相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤 (SEGA) 成人和儿童患者 本品的有效性主要通过可持续的客观缓解 ( 即 SEGA 肿瘤 体积的缩小 ) 来证明 尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长 规格 (1)2.5mg;(2)5mg;(3)10mg 用法用量 应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤推荐剂量本品的推荐剂量为 10mg 每日一次 本品每日一次口服给药, 在每天同一时间服用, 可与食物同服或不与食物同时服用 ( 参见 药代动力学 ) 用一杯水整片送服本品片剂, 不应咀嚼或压碎 对于无法吞咽片剂的患者, 用药前将本品片剂放入一杯水中 ( 约 30ml) 轻轻搅拌至完全溶解 ( 大约需要 7 分钟 ) 后立即服用 用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用, 以确保服用了完整剂量 只要存在临床获益就应持续治疗, 或使用至出现不能耐受的毒性反应时 剂量调整不良反应的处理处理严重和 / 或不可耐受的不良反应时, 可能需要暂时减少给药剂量和 / 或中断本品治疗 如需要减少剂量, 推荐剂量大约为之前给药剂量的一半 ( 参见 注意事项 ) 如果剂量减至最低可用片剂规格以下时, 应考虑每隔一日给药一次 表 1 总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量 中断或终止治疗的建议, 同时作出了常规处理的建议 应根据个体患者的利益 / 风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理 表 1: 本品治疗患者在发生不良反应时减量 中断或终止治疗的建议 药物不良反应 非感染性肺炎 严重程度 1 级 无症状, 仅放射学检查发现 a 无需调整剂量 本品剂量调整 进行适当的监测 b 和处理建议 2/27

3 口腔炎 其它非血液学毒性 ( 代谢类事件除外 ) 代谢类事件 ( 如高血糖症 血脂异常 ) 2 级 有症状但不影响日常生活 3 级 有症状而且影响日常生活 c, 需要吸氧 4 级 威胁生命, 需要通气支持 1 级 轻微症状, 饮食正常 2 级 有症状但可以吞咽加工后的食物 3 级 有症状而且不能经口腔获得充分的食物营养和水分 4 级 有症状, 伴有威胁生命的结果 1 级 c 考虑中断治疗, 排除感染并考虑皮质类固醇治疗直至症状缓解至 1 级 以低剂量重新开始本品治疗 如果 4 周内没有恢复则终止治疗 中断治疗直至症状缓解至 1 级 排除感染并考虑皮质类固醇治疗 考虑以低剂量重新开始本品治疗 如果再次治疗后又出现 3 级毒性, 考虑终止治疗 终止本品治疗, 排除感染并考虑皮质类固醇治疗 无需调整剂量 用不含酒精的水或盐水 (0.9%) 漱口, 一天数次 暂时中断治疗直至恢复至 1 级 以相同剂量重新开始本品治疗 如果再次出现 2 级口腔炎, 中断治疗直至恢复至 1 级 以低剂量重新开始本品治疗 采用局部止痛口腔治疗 ( 如苯佐卡因 氨苯丁酯 盐酸丁卡因 薄荷脑或苯酚 ), 酌情合用局部皮质类固醇 ( 如曲安西龙口腔贴剂 ) d 暂时中断治疗直至恢复至 1 级 以低剂量重新开始本品治疗 采用局部止痛口腔治疗 ( 如苯佐卡因 氨苯丁酯 盐酸丁卡因 薄荷脑或苯酚 ), 酌情合用局部皮质类固醇 ( 如曲安西龙口腔贴剂 ) d 终止本品治疗, 采用适当的医学治疗 如果毒性可以耐受, 无需调整剂量 采用适当的医学治疗并进行监测 2 级如果毒性可以耐受, 无需调整剂量 采用适当的医学治疗并进行监测 如果毒性无法耐受, 需暂时中断治疗直至恢复至 1 级 以相同剂量重新开始治疗 如果再次发生 2 级事件, 中断本品治疗直至恢复至 1 级 以低剂量重新开始治疗 3 级暂时中断治疗直至恢复至 1 级 采用适当的医学治疗并进行监测 考虑以低剂量重新开始本品治疗 如果再次发生 3 级事件, 考虑终止治疗 4 级终止本品治疗, 采用适当的医学治疗 1 级无需调整剂量 采用适当的医学治疗并进行监测 2 级无需调整剂量 采用适当的医学治疗并进行监测 3 级暂时中断治疗 以低剂量重新开始本品治疗 采用适当的医学治疗并监测 3/27

4 4 级终止本品治疗, 采用适当的医学治疗 a 严重程度分级 :1 级 = 轻微症状 ;2 级 = 中度症状 ;3 级 = 重度症状 ;4 级 = 威胁生命的症状 b 如果需要下调剂量, 建议剂量是之前所给剂量的大约 50% c 日常生活 (ADL) d 在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢 碘 百里香衍生物的产品, 因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化 肾功能受损在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究 预期肾功能受损不会影响药物暴露, 在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量 ( 参见 药代动力学 ) 肝功能受损肝功能受损会使依维莫司暴露量增加 ( 参见 注意事项 ) 按如下方式进行给药调整: 轻度肝功能受损 (Child-Pugh A 级 ): 推荐剂量为 7.5mg/ 日 ; 如果不能很好地耐受, 可将剂量降至 5mg/ 日 中度肝功能受损 (Child-Pugh B 级 ): 推荐剂量是 5mg/ 日 ; 如果不能很好地耐受, 可将剂量降至 2.5mg/ 日 重度肝功能受损 (Child-Pugh C 级 ): 如果预期的获益高于风险, 可以采用 2.5mg/ 日 一次, 但不得超过这一剂量 治疗过程中, 如果患者的肝功能 (Child-Pugh 分级 ) 状态发生变化, 应调整剂量 CYP3A4 和 / 或 P- 糖蛋白 (PgP) 抑制剂避免应用 CYP3A4 强效抑制剂 ( 如酮康唑 伊曲康唑 克拉霉素 阿扎那韦 奈法唑酮 沙奎那韦 泰利霉素 利托那韦 茚地那韦 奈非那韦 伏立康唑 )( 参见 注意事项 和 药物相互作用 ) 当与 CYP3A4 和 / 或 PgP 中效抑制剂 ( 如氨普那韦 呋山那韦 阿瑞匹坦 红霉素 氟康唑 维拉帕米 地尔硫卓 ) 合并用药时应谨慎 如患者需要合并使用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂, 可将本品剂量降至 2.5mg/ 日 预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积 (AUC) 调整到不用抑制剂时的 AUC 范围内 可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从 2.5mg 增至 5mg 如果停用中效抑制剂, 在本品剂量增加前应该允许有约 2~3 天的洗脱期 如果停用中效抑制剂, 本品剂量应该恢复到使用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂之前的剂量水平 在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素 P450 和 PgP 活性的西柚 西柚汁和其它食物 CYP3A4 强效诱导剂避免合并使用强效 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥英 卡马西平 利福平 利福布丁 利福喷汀和苯巴比妥 ) 如患者需要合并使用强效 CYP3A4 诱导剂, 应考虑将本品以 5mg 剂量递增, 从 10mg 每日一次增至 20mg 每日一次 根据药代动力学数据, 预期增量后的本品剂量可以使 AUC 4/27

5 调整到未用诱导剂时的 AUC 范围内 然而, 尚没有在使用强效 CYP3A4 诱导剂患者中调整给药剂量的临床数据 如果停止服用强效诱导剂, 本品剂量应恢复至服用强效 CYP3A4 诱导剂之前的剂量 ( 参见 注意事项 和 药物相互作用 ) 圣约翰草 ( 金丝桃 ) 可非预期地降低依维莫司暴露量, 应避免使用 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤推荐剂量推荐起始剂量为 4.5mg/m 2 每日一次 应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用 剂量按体表面积 (BSA,m 2 ) 个体化, 体表面积的计算采用 Dubois 公式, 其中体重 (W) 的单位是千克, 身高 (H) 的单位是厘米 : BSA=(W H ) 对于重度肝功能受损 (Child-Pugh C 级 ) 或需要同时使用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂的患者, 推荐起始剂量为 2.5mg/m 2 每日一次 ( 参见 用法用量 剂量调整 ) 对于需要同时使用强效 CPY3A4 诱导剂的患者, 推荐起始剂量为 9mg/m 2 每日一次 ( 参见 用法用量 剂量调整 ) 请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格 通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量 ( 参见 用法用量 治疗药物监测 ) 必要时可以间隔 2 周后调整剂量以达到谷浓度 5~15ng/ml( 参见 用法用量 剂量调整 和 治疗药物监测 ) 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 尚不清楚治疗的最佳持续时间 治疗药物监测对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测 如果可能, 在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室 应该在治疗开始后 或剂量改变后 开始或调整同时给药的 CYP3A4 和 / 或 PgP 诱导剂或抑制剂后 或肝功能改变后的大约 2 周, 评估谷浓度 达到稳定剂量后, 在治疗期间, 对于体表面积改变的患者应每 3~6 个月监测一次谷浓度, 对于体表面积稳定的患者应每 6~12 个月监测一次谷浓度 调整剂量以使谷浓度达到 5~15ng/ml 如果谷浓度低于 5ng/ml, 按 2.5mg 的幅度增加日剂量 如果谷浓度大于 15ng/ml, 按 2.5mg 的幅度降低日剂量 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量, 则应每隔一日给药一次 剂量调整 不良反应的处理 5/27

6 如果发生严重和 / 或不可耐受的不良反应, 需要减少剂量和 / 或暂停本品治疗 ( 参见 注意事项 ) 将本品剂量降低大约 50% 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量, 则应每隔一日给药一次 ( 参见表 1) 肾功能受损在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究 预期肾功能受损不会影响药物暴露, 在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量 ( 参见 药代动力学 ) 肝功能受损 对于重度肝功能受损 (Child-Pugh C 级 ) 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 本品的起 始剂量需降低大约 50%( 参见 用法用量 推荐剂量 ) 对于轻度 (Child-Pugh A 级 ) 或中度 (Child-Pugh B 级 ) 肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 可能无需调整 推荐起始剂量, 但是后续给药应基于治疗药物监测 应在治疗开始后 剂量改变后 或肝功能改变后的大约 2 周, 评估依维莫司谷浓度 ( 参 见 用法用量 推荐剂量 和 治疗药物监测 ) CYP3A4 和 / 或 P- 糖蛋白 (PgP) 抑制剂使用本品的患者, 需避免同时使用 CYP3A4 强效抑制剂 ( 例如, 酮康唑 伊曲康唑 克拉霉素 阿扎那韦 奈法唑酮 沙奎那韦 泰利霉素 利托那韦 茚地那韦 奈非那韦 伏立康唑 )( 参见 注意事项 药物相互作用 和 药物相互作用 可升高依维莫司血药浓度的药物 ) 对于需要使用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂 ( 例如, 氨普那韦 呋山那韦 阿瑞匹坦 红霉素 氟康唑 维拉帕米 地尔硫卓 ) 的患者 : 将本品剂量降低大约 50% 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量, 则应每隔 一日给药一次 ( 参见 用法用量 推荐剂量 ) 应在降低剂量后的大约 2 周, 评估依维莫司谷浓度 ( 参见 用法用量 推荐剂量 和 治疗药物监测 ) 在停用中效抑制剂 2~3 天后, 本品剂量应恢复到开始使用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂 之前的剂量水平, 并在大约 2 周后再次评估依维莫司谷浓度 ( 参见 用法用量 推荐剂量 和 治疗药物监测 ) 避免食用已知会抑制细胞色素 P450 和 PgP 活性的食物或营养补充剂 ( 如西柚 西柚汁 ) CYP3A4 强效诱导剂如果有替代治疗可用, 应避免同时使用强效 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥英 卡马西平 利福平 利福布丁 利福喷汀 苯巴比妥 )( 参见 注意事项 药物相互作用 及 药物相互作用 可降低依维莫司血药浓度的药物 ) 对于需要使用强效 CYP3A4 诱导剂的患者 : 6/27

7 将本品剂量加倍 ( 参见 用法用量 推荐剂量 ) 应在剂量加倍后的大约 2 周, 评估依维莫司谷浓度, 必要时调整剂量, 使谷浓度维持在 5~15ng/ml( 参见 用法用量 推荐剂量 和 治疗药物监测 ) 在停用强效诱导剂后, 本品的剂量应恢复到开始使用强效 CYP3A4 诱导剂之前的剂量水 平, 并在大约 2 周后再次评估依维莫司谷浓度 ( 参见 用法用量 推荐剂量 和 治疗 药物监测 ) 避免食用已知会诱导细胞色素 P450 活性的食物或营养补充剂 ( 如圣约翰草 [ 金丝桃 ]) 不良反应 肿瘤学 - 安全性特征总结药物不良反应 (ADR, 即研究者怀疑与治疗相关的 ) 信息基于在随机 双盲 安慰剂或活性药物对照 与已批准的肿瘤适应症有关的 III 期和 II 期临床研究中接受本品治疗的患者 (N=2470) 的安全性合并数据 在安全性合并数据中, 最的药物不良反应 ( 发生率 1/10, 并且研究者怀疑事件与研究治疗相关 ) 分别为 ( 按降序排列 ): 口腔炎, 皮疹, 疲劳, 腹泻, 感染, 恶心, 食欲下降, 贫血, 味觉障碍, 非感染性肺炎, 高血糖, 体重下降, 瘙痒, 虚弱, 周围水肿, 高胆固醇, 鼻衄和头痛 最的 3-4 级药物不良反应 ( 发生率 1/100 且 <1/10, 并且研究者怀疑事件与研究治疗相关 ) 为口腔炎, 贫血, 高血糖, 疲劳, 感染, 非感染性肺炎, 腹泻, 虚弱, 血小板减少, 中性粒细胞减少, 呼吸困难, 淋巴细胞减少, 蛋白尿, 出血, 低磷血症, 皮疹, 高血压, 谷草转氨酶 (AST) 升高, 谷丙转氨酶 (ALT) 升高, 感染性肺炎 肿瘤学临床试验中发生的药物不良反应的列表总结表 2 列出了合并数据的安全性分析中得出的药物不良反应发生频率分类 药物不良反应按 MedDRA 系统器官分类列出 在每个系统器官分类中, 不良反应按照发生频率的降序排列 此外, 每个不良反应相应的频率分类按如下规定 (CIOMS III): 很 ( 1/10); ( 1/100 且 <1/10); 不 ( 1/1,000 且 <1/100); 罕见 ( 1/10,000 且 <1/1,000); 非常罕见 (<1/10,000) 表 2: 肿瘤学试验中的药物不良反应感染和传染 很感染 a 血液和淋巴系统疾病 7/27

8 很贫血血小板减少, 中性粒细胞减少, 白细胞减少, 淋巴细胞减少不全血细胞减少罕见纯红细胞再生障碍性贫血免疫系统疾病不过敏代谢与营养疾病很食欲下降, 高血糖, 高胆固醇血症高甘油三酯血症, 低磷血症, 糖尿病, 高脂血症, 低钾血症, 脱水精神疾病失眠神经系统疾病很味觉障碍, 头痛不味觉丧失心脏疾病不充血性心衰血管疾病出血 b, 高血压不深静脉血栓呼吸 胸廓和纵膈疾病很非感染性肺炎 c, 鼻衄咳嗽, 呼吸困难不咯血, 肺栓塞罕见急性呼吸窘迫综合征胃肠道疾病很口腔炎 d, 腹泻, 恶心呕吐, 口干, 腹痛, 口痛, 消化不良, 吞咽困难皮肤和皮下组织疾病很皮疹, 瘙痒 皮肤干燥, 指甲疾病, 痤疮, 红斑, 手足综合征罕见血管性水肿肌肉骨骼和结缔组织疾病 关节痛肾和泌尿系统疾病蛋白尿, 肾功能衰竭不日间排尿增多, 急性肾衰生殖系统和乳腺疾病 e 8/27

9 不 月经不规则 闭经 全身疾病与给药部位异常 很 不 罕见 检查异常 很 a f 疲劳, 虚弱, 周围水肿 发热, 粘膜炎症 非心源性胸痛 创口愈合受影响 体重下降 f 谷丙转氨酶升高, 谷草转氨酶升高, 血肌酐升高 包括系统器官分类 感染与传染 中的所有反应, 包括 : : 感染性肺炎 ; 不 : 带状疱疹, 脓毒症, 以及机会性感染 ( 如曲霉病, 念珠菌症感染和乙肝 ) 的孤立病例 b 包括不同的出血事件, 不逐个列出 c 包括 : 非感染性肺炎, 间质性肺病, 肺浸润 ; 罕见 : 肺泡炎, 肺泡出血和肺毒性 d 包括很 : 口腔炎 ; : 口疮性口炎, 口舌溃疡 ; 不 : 舌炎, 舌痛 e 报告为掌跖红斑感觉异常综合征 f 发生频率基于在安全性合并数据中年龄 10 至 55 岁的女性人数 有临床意义的实验室异常 在双盲 III 期试验的安全性合并数据库中, 以下为新发生的或加重的 有临床意义的实 验室检查异常且发生率 1/10 ( 很, 按发生频率降序排列 ): 血液学 : 血红蛋白减少, 淋巴细胞减少, 白细胞减少, 血小板减少和中性粒细胞减少 ( 或 统称为全血细胞减少 ) 临床生化 : 血糖 ( 空腹 ) 升高, 胆固醇升高, 甘油三酯升高,AST 升高, 血磷降低,ALT 升高, 肌酐升高和血钾降低 观察到的大多数异常 ( 1/100) 为轻度 (1 级 ) 或中度 (2 级 ) 3 或 4 级血液学和生化指 标异常包括 : 血液学 : 淋巴细胞减少, 血红蛋白减少 ( 很 ); 中性粒细胞减少, 血小板减少, 白细 胞减少 ( 均为 ) 临床生化 : 血糖 ( 空腹 ) 升高 ( 很 ); 血磷降低, 血钾降低,AST 升高,ALT 升高, 肌酐升高, 总胆固醇升高, 甘油三酯升高 ( 均为 ) 尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据 9/27

10 TSC- 安全性特征总结 药物不良反应 (ADR, 即研究者怀疑与治疗相关的 ) 信息基于 2 项随机 双盲 安慰剂对 照 III 期试验 ( 包括盲态治疗期和开放治疗期 ) 和一项非随机 开放 单臂 II 期试验中接受 本品治疗的 TSC 患者 (N=251) 的合并数据, 见表 3 表 3: 本品的 TSC 研究的安全性合并数据 适应症研究名称活性治疗组对照组 TSC 肾血管平滑肌脂肪瘤 EXIST-2 (M2302) 依维莫司,N=79 安慰剂,N=39 TSC - SEGA EXIST-1 (M2301) 依维莫司,N=78 安慰剂,N=39 TSC SEGA 1 CRAD001C2485 依维莫司,N=28 n/a 1 开放的单臂试验, 无对照组 在合并的安全性数据库中, 最的药物不良反应 ( 发生率 1/10 并且研究者怀疑事件与 研究治疗相关 ) 分别为 ( 按降序排列 ) 口腔炎, 闭经, 上呼吸道感染, 高胆固醇血症, 鼻咽炎, 月经不规则, 痤疮, 鼻窦炎, 中耳炎和感染性肺炎 最的 3-4 级药物不良反应 ( 发生率 1/100 且 <1/10 并且研究者怀疑事件与研究治疗相关 ) 为口腔炎, 闭经, 感染性肺炎, 中性粒细胞减少, 发热, 病毒性胃肠炎和蜂窝组织炎 TSC 临床试验中发生的药物不良反应的列表总结 表 4 列出了基于依维莫司 TSC 研究 ( 包括双盲和开放研究以及扩展研究 ) 的合并数 据得出的药物不良反应发生率 药物不良反应按 MedDRA 系统器官分类列出 每个不良反 应相应的频率分类按如下规定 : 很 ( 1/10); ( 1/100 且 <1/10); 不 ( 1/1,000 且 <1/100); 罕见 ( 1/10,000 且 <1/1,000); 非常罕见 (<1/10,000); 不详 ( 根据已获得的数据无法估计 ) 在每个发生频率分组中, 药物不良反应均按发生频率的降 序排列 表 4:TSC 临床试验中的药物不良反应 感染和传染 很 不 上呼吸道感染, 鼻咽炎, 鼻窦炎, 中耳炎, 感染性肺炎 尿路感染, 咽炎, 蜂窝组织炎, 链球菌性咽炎, 病毒性胃肠炎, 牙龈炎, 带状疱疹 病毒性支气管炎 血液和淋巴系统疾病 中性粒细胞减少, 贫血, 白细胞减少, 淋巴细胞减少, 血小板减少 免疫系统疾病 不 过敏 代谢与营养疾病 很 高胆固醇血症 10/27

11 精神疾病 不 神经系统疾病 血管疾病 高脂血症, 食欲下降, 高甘油三酯血症, 低磷血症, 高血糖 易怒, 攻击性行为 失眠 呼吸 胸廓和纵膈疾病 不 胃肠道疾病 很 皮肤和皮下组织疾病 很 不 肾与泌尿系统疾病 生殖系统和乳腺疾病 很 头痛, 味觉障碍 高血压, 淋巴水肿 咳嗽, 鼻衄 非感染性肺炎 口腔炎 a 腹泻, 恶心, 呕吐, 腹痛, 口痛, 腹胀, 便秘, 胃炎 痤疮 皮疹 b, 痤疮性皮炎, 皮肤干燥 血管性水肿 蛋白尿 全身疾病与给药部位异常 检查异常 不 闭经 c, 月经不规则 c 阴道出血, 月经过多, 卵巢囊肿, 月经延迟 疲劳, 发热 血乳酸脱氢酶升高, 血黄体生成素升高 血促卵泡激素升高 a 包括很 : 口腔炎, 口腔溃疡, 阿弗他口炎 ; 不 : 齿龈疼痛, 舌炎, 嘴唇溃疡 b 包括 : 皮疹, 红斑性皮疹, 红斑 ; 不 : 斑疹, 斑丘疹, 泛发性皮疹 c 发生频率基于在安全性合并数据中年龄 10 至 55 岁的女性人数 c 有临床意义的实验室异常在 TSC 试验的安全性合并数据库中, 以下新发生或加重的 有临床意义的实验室异常的发生率 1/10 ( 很, 按发生频率降序排列 ) 血液学 : 部分凝血活酶时间延长, 血红蛋白减少, 中性粒细胞减少, 白细胞减少, 淋巴细胞减少和血小板计数降低 11/27

12 临床生化 : 胆固醇升高, 甘油三酯升高,AST 升高,ALT 升高, 磷降低, 碱性磷酸酶升高, 空腹血糖升高, 钾降低 大多数实验室异常为轻度 (1 级 ) 或中度 (2 级 ) 3-4 级血液学和生化指标异常包括 : 血液学 : 中性粒细胞减少, 血红蛋白减少, 部分凝血活酶时间延长, 淋巴细胞减少 ( 均属 ); 白细胞减少 ( 不 ) 临床生化 : 血磷降低, 碱性磷酸酶升高, 甘油三酯升高, AST 升高 ( 均属于 ); 胆固醇升高, ALT 升高, 血钾降低, 葡萄糖 ( 空腹 ) 升高 ( 均属于不 ) 尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者接受本品治疗的安全性数据 选择的不良反应的描述在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起乙型肝炎病毒再激活的严重病例, 其中包括死亡的病例 在免疫抑制期间, 感染再激活是一种预期事件 ( 参见 注意事项 ) 在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起急性肾衰 ( 包括死亡结果的病例 ) 和蛋白尿 建议对肾功能进行监测 ( 参见 注意事项 ) 在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起闭经 ( 包括继发性闭经 ) 在临床试验和上市后自发报告中, 在依维莫司治疗中曾报告耶氏肺孢子虫肺炎, 部分病例为死亡结局 ( 参见 注意事项 ) 在临床试验和上市后自发报告中, 在同时使用或没有同时使用 ACE 抑制剂的患者中都曾报告血管性水肿 ( 参见 注意事项 ) 特殊人群儿科患者对于无需立即手术的 TSC 相关的 SEGA 儿科患者, 建议使用依维莫司 依维莫司用于儿科癌症患者的安全性和有效性尚未建立 以下两项临床试验证明了本品用于 SEGA 儿科患者的安全性 在 EXIST-1 和研究 CRAD001C2485 中发现, 所有年龄组的药物不良反应的整体性质 类型和发生频率相似 临床试验的结果未见依维莫司对生长和青春期发育产生影响 根据体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为 SEGA 儿科患者高于 SEGA 成人患者 ( 参见 药代动力学 ) 无论是 SEGA 成人或儿科患者, 都要求按推荐的起始剂量给药, 并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度 5~15ng/mL( 参见 用法用量 ) 老年患者 在合并的肿瘤学安全性数据库中,35% 采用依维莫司治疗的患者 65 岁 12/27

13 发生导致终止本品治疗的药物不良反应的肿瘤患者比例在 65 岁患者组中更高 (19% vs. 13%) 导致终止本品治疗的最药物不良反应 ( 1/100) 为非感染性肺炎 ( 包括间质性肺 病 ) 口腔炎 疲劳 呼吸困难 禁忌 对本品有效成分 其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用 在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于 : 过敏 呼吸困难 潮红 胸痛或血管性水肿 ( 例如, 伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀 ) 注意事项 非感染性肺炎非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物 ( 包括本品 ) 的类效应 在临床试验中, 本品治疗患者中有 19% 的患者报告有非感染性肺炎 药物毒性反应标准 (CTC)3 级和 4 级的非感染性肺炎发生率分别为 4.0% 和 0.2%( 参见 不良反应 ) 曾观察到个例死亡 有非特异性呼吸系统体征和症状 ( 如缺氧 胸腔积液 咳嗽或呼吸困难 ) 的患者并经相应检查排除了感染 肿瘤和其它原因, 应考虑非感染性肺炎的诊断 告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状 在非感染性肺炎的鉴别诊断中, 应排除机会性感染, 如耶氏肺孢子虫肺炎 (PJP) 放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少 ( 或没有 ) 症状时, 可继续本品治疗无需调整剂量 影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率 如果为中度症状, 考虑中断治疗直至症状改善 可考虑使用皮质类固醇 可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗 ( 参见 用法用量 ) 对于 4 级非感染性肺炎病例, 停止本品治疗 可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解 对于 3 级非感染性肺炎, 应中断本品治疗直至缓解至 1 级 根据个体患者的临床状况, 可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗 ( 参见 用法用量 ) 如果再次发生 3 级事件, 应考虑终止本品治疗 对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者, 可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎 (PJP) 的预防治疗 即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告 13/27

14 感染本品具有免疫抑制性, 因此患者易于感染细菌 真菌 病毒或原虫, 包括机会致病菌导致的感染 ( 参见 不良反应 ) 曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染 ( 包括肺炎 分枝杆菌感染 ) 其它细菌感染和侵入性真菌感染( 如曲霉菌病或念珠菌病 或耶氏肺孢子虫肺炎 ) 病毒感染( 包括乙型肝炎病毒再激活 ) 少数为重度( 例如导致脓毒症, 呼吸衰竭或肝衰竭 ) 或致命性感染 医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险 在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染 服用本品时应警惕感染的症状和体征 ; 如果诊断为感染, 应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗 如果诊断为侵入性全身真菌感染, 应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗 在依维莫司的治疗患者中, 曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例, 部分病例为死亡结局 耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关 如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂, 应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗 同时使用血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂的治疗中发生的血管性水肿 同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者, 可能发生血管性水肿 ( 如气道或舌肿胀, 伴有或不伴有呼吸道损害 ) 的风险升高 口腔溃疡在服用本品治疗患者中曾发生口腔溃疡 口腔炎和口腔粘膜炎 在临床试验中, 发生率大约为 44%~86% 4%~9% 的患者报告了 3 级或 4 级口腔炎 ( 参见 不良反应 ) 对于此类病例, 建议使用局部治疗, 但含酒精 过氧化物 碘或百里香的漱口液会加重病情, 应避免使用 除非诊断为真菌感染, 否则不应使用抗真菌药 ( 参见 药物相互作用 ) 肾功能衰竭事件在本品治疗的患者中观察到肾衰病例 ( 包括急性肾衰 ), 有些可导致死亡 对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者, 尤其应监测肾功能 ( 参见 实验室检查和监测 ) 实验室检查和监测肾功能本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告 ( 参见 不良反应 ) 建议在开始本品治疗前监测肾功能, 包括检测血尿素氮 (BUN) 尿蛋白和血肌酐, 并定期复查 血糖 14/27

15 本品治疗患者中已有高血糖症的报告 ( 参见 不良反应 ) 建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖 如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用, 建议进行更频繁的检查 如果可能, 应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制 血脂本品治疗患者中曾有血脂异常 ( 包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症 ) 的报告 建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯, 之后定期检查, 并建议采用适当的医学治疗进行处理 血液学参数本品治疗患者中有血红蛋白 淋巴细胞 中性粒细胞和血小板减少的报告 ( 参见 不良反应 ) 建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数, 并定期复查 药物相互作用强效 CYP3A4 抑制剂能显著增加依维莫司暴露量, 应避免合并使用 ( 参见 用法用量 和 药物相互作用 ) 当合用中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂时, 建议减少本品剂量 ( 参见 用法用量 和 药物相互作用 ) 与强效 CYP3A4 诱导剂合用时, 建议增加本品剂量 ( 参见 用法用量 和 药物相互作用 ) 肝功能受损在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了共 34 名受试者单次口服本品的安全性 耐受性和药代动力学, 发现轻度 (Child-Pugh A 级 ) 中度(Child-Pugh B 级 ) 和重度 (Child-Pugh C 级 ) 肝功能受损患者的依维莫司暴露量均增加 ( 参见 药代动力学 ) 对于重度肝功能受损 (Child-Pugh C 级 ) 的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤患者, 如果预期利益超过风险, 可以减量使用本品 对于轻度 (Child-Pugh A 级 ) 或中度 (Child- Pugh B 级 ) 肝功能受损患者, 建议降低剂量 ( 参见 用法用量 和 药代动力学 ) 对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 应基于治疗药物监测来调整本品的剂量 对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 本品的起始剂量需降低大约 50%, 并基于治疗药物监测来调整后续给药 ( 参见 用法用量 治疗药物监测 和 剂量调整 ) 接种疫苗在本品治疗期间应避免接种活疫苗, 避免与接种过活疫苗的人密切接触 活疫苗举例 : 鼻内流感 麻疹 腮腺炎 风疹 口服脊髓灰质炎 卡介苗 黄热病 水痘和 TY21a 伤寒疫苗 15/27

16 对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者, 在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种 适当情况下可以采用疫苗快速接种方案 胚胎 - 胎儿毒性参见 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠用药在孕妇中尚没有进行充分和良好对照的本品研究 但根据其作用机制, 孕妇应用本品可能引起胎儿损害 在低于人体暴露量的动物母体暴露水平, 依维莫司可引起胚胎 - 胎仔毒性 如果妊娠期间应用该药或在用药期间怀孕, 应告知患者该药对胎儿的潜在危害 应建议育龄期女性在服用本品期间采取有效的避孕措施, 直至治疗结束后 8 周 哺乳目前未知依维莫司是否被分泌至人乳中 进入大鼠乳汁的依维莫司和 / 或其代谢产物的浓度比母体血清中高 3.5 倍 因许多药物均分泌至人乳汁中, 依维莫司有导致乳儿发生严重不良反应的可能性, 因此应根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗 生育能力尚不知依维莫司对男性和女性的生育能力的潜在影响 但是曾观察到闭经 ( 包括继发性闭经 ) 病例 基于非临床研究发现, 使用本品治疗可能导致雄性生育能力降低 ( 参见 药理毒理 ) 儿童用药 对于晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤, 本品暂无儿童用药数据 本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的 1 岁的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者 需要在有经验的专科医生指导下使用 在两项临床研究中观察到的持久的客观缓解 ( 通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积的缩小来判断 ) 证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性 ( 参见 临床试验 ) 尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长 本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚 研究 1 是一项在儿童和成人患者中进行的随机 双盲 多中心研究, 以对比本品 (n=78) 与安慰剂 (n=39) 患者的中位年龄为 9.5 岁 ( 范围 0.8~26 岁 ) 在随机时, 共有 20 名患者为 <3 岁,54 名患者为 3 至 <12 岁,27 名患者为 12 至 <18 岁,16 名患者为 18 岁 除了 <3 岁 16/27

17 年龄组的严重不良事件 感染的人均发生率更高以外, 所有年龄组的其它药物不良反应的整体性质 类型和发生频率相似 在 <3 岁年龄组中,13 名采用本品治疗患者中共有 6 名 (46%) 发生至少一次因感染导致的严重不良事件, 而 7 名安慰剂治疗患者中有 2 名 (29%) 任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗( 参见 不良反应 ) 亚组分析显示, 在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中, 室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小 研究 2 是一项在 3 岁患者中进行的开放 单臂 单中心的研究 (N=28); 患者的中位年龄为 11 岁 ( 范围 3~34 岁 ) 共有 16 名患者为 3 至 <12 岁,6 名患者为 12 至 <18 岁,6 名患者为 18 岁 不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似 ( 参见 不良反应 ) 亚组分析显示, 在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中, 室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小 根据体表面积标准化后的依维莫司清除率, 对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者 ( 参见 药代动力学 ) 无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科患者, 都要求按推荐的起始剂量给药, 并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在 5~15ng/ml( 参见 用法用量 推荐剂量 和 治疗药物监测 ) 老年用药 在其它两项随机研究 ( 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤 ) 中发现, 老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异 在晚期肾细胞癌随机研究中, 本品治疗患者 41% 为 65 岁, 其中 7% 为 75 岁 在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研究中, 本品治疗患者 30% 为 65 岁, 其中 7% 为 75 岁 其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异, 但不能排除某些老年个体有较高的敏感性 ( 参见 药代动力学 ) 在老年患者中不需进行剂量调整, 但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整 ( 参见 药代动力学 ) 药物相互作用 依维莫司是 CYP3A4 底物, 也是多种药物外排泵 PgP 的底物和中效抑制剂 在体外, 依维莫司是 CYP3A4 的竞争性抑制剂和 CYP2D6 的混合抑制剂 可升高依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂在健康受试者中, 与单独使用本品相比较, 本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加 : 17/27

18 酮康唑 ( 强效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂 ),C max 和 AUC 分别增加 3.9 倍和 15.0 倍 红霉素 ( 中效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂 ),C max 和 AUC 分别增加 2.0 倍和 4.4 倍 维拉帕米 ( 中效 CYP3A4 抑制剂和 PgP 抑制剂 ),C max 和 AUC 分别增加 2.3 倍和 3.5 倍 不应与 CYP3A4 强效抑制剂合并用药 ( 参见 用法用量 和 注意事项 ) 本品应谨慎与中效 CYP3A4 和 / 或 PgP 抑制剂合用 如不能选择治疗, 应降低本品剂量 ( 参见 用法用量 和 注意事项 ) 可降低依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4 诱导剂在健康受试者中, 与单独使用依维莫司相比较, 本品与利福平 (CYP3A4 强效诱导剂 ) 合并使用时, 依维莫司 AUC 和 C max 分别降低 63% 和 58% 本品与 CYP3A4 或 PgP 强效诱导剂合并使用时, 如不能选择治疗, 应考虑增加本品剂量 圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量, 应避免使用 ( 参见 用法用量 ) 可被依维莫司改变血药浓度的药物健康受试者研究显示, 在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂阿托伐他汀 (CYP3A4 底物 ) 普伐他汀( 非 CYP3A4 底物 ) 之间没有具临床意义的药代动力学相互作用, 群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀 (CYP3A4 底物 ) 影响本品清除率的情况 在健康受试者中进行的研究结果显示 : 同时口服咪达唑仑 ( 敏感的 CYP3A4 底物 ) 和依维莫司导致咪达唑仑 C max 上升 25%, 咪达唑仑 AUC 0-inf 上升 30% 依维莫司与长效奥曲肽合用时, 奥曲肽 C min 上升约 50% 这个升高对晚期神经内分泌瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响 药物过量 在动物实验中, 依维莫司发生急性毒性的可能性低 在单次口服 2000mg/kg 剂量水平的小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性 ( 有限试验 ) 报告的人体药物过量经验非常有限 单次用药剂量曾高达 70mg, 其急性耐受性可接受 在 70mg 剂量水平所观察到的急性毒性特点与 10mg 剂量水平一致 在药物过量情况下, 均应使用全身支持疗法 18/27

19 临床试验 晚期肾细胞癌国外临床研究结果一项国际多中心 随机 双盲试验, 在既往使用舒尼替尼 索拉非尼或序贯使用这两种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中, 比较本品 10mg 每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗 也允许既往使用贝伐单抗 白细胞介素 2 或 α 干扰素治疗 按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层 按照实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.0 版 ), 由盲态 独立中心放射学审核评估无进展生存期 (PFS) 在放射学检查记录到疾病进展后, 研究者可进行患者揭盲 : 随机到安慰剂的患者可开放性使用本品 10mg 每日一次治疗 总计 416 名患者按照 2:1 比例, 随机使用本品 (n=277) 或安慰剂 (n=139) 两个治疗组之间人口统计学平衡良好 ( 中位年龄 61 岁 ;77% 为男性 ;88% 为高加索人 ;74% 既往使用舒尼替尼或索拉非尼,26% 序贯使用这两种药物 ) 使用本品组的 PFS 优于安慰剂组 ( 参见表 5 和图 1) 在预后评分和既往使用索拉非尼和 / 或舒尼替尼的分层之间, 治疗效果相似 最终总生存期 (OS) 结果得出的风险比为 0.90 (95%CI:0.71~1.14), 两个治疗组之间未见统计学显著差异 这是由于根据方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占 79.9%(111/139), 这可能影响了 OS 获益的评估 表 5: 中心放射学评估的有效性结果 依维莫司片 N=277 安慰剂 N=139 风险比 (95% CI) a p 值 中位无进展生存期 4.9 个月 1.9 个月 0.33 < (95% CI) ( ) ( ) ( ) 客观缓解率 2% 0% n/a b n/a b a 按照预后评分分层, 进行对数轶检验 b 不适用 19/27

20 图 1:Kaplan-Meier 无进展生存曲线 中国临床研究结果本品在中国进行的一项多中心 开放性 无对照的临床试验中, 入选 64 名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (VEGFR-TKI) 治疗 ( 舒尼替尼 索拉非尼或两者都使用过 ) 后进展的转移性肾细胞癌患者, 受试者中位年龄 51.5 岁 ( 范围为 19 岁至 75 岁 ) 在本次研究中每日一次应用本品 10mg 允许之前使用过贝伐单抗和 α 干扰素的患者入选 总体缓解率和疾病控制率分别为 4.7% 和 65.6% 中位无进展生存期为 6.93 个月,12 个月的总生存率为 55.6% 局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前 12 个月内疾病进展的患者中进行了一项随机 双盲 多中心试验, 比较本品联合最佳支持疗法 (BSC) 与安慰剂联合最佳支持疗法 按照既往细胞毒性化疗 ( 是 / 否 ) 及 WHO 体力状态 (0 对比 1 和 2) 对患者进行分层 允许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分 试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.0 版 ) 评价的无进展生存 (PFS) 在放射学检查记录到疾病进展后, 研究者可揭盲受试者 ; 那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品 其它终点包括安全性 客观有效率 (ORR( 完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)) 疗效持续时间和总体生存 患者按照 1:1 随机服用依维莫司 10mg/ 日 (n=207) 或安慰剂 (n=203) 人口统计学特征平衡良好 ( 中位年龄 58 岁,55% 为男性,79% 为高加索人 ) 73%(148/203) 患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗 20/27

21 该试验证明 PFS 改善具有显著性统计学意义 ( 中位数 11.0 个月对比 4.6 个月 ), 在研究者判定的 PFS 方面, 风险可降低 65%(HR0.35;95%CI:0.27~0.45;p<0.001)( 参见表 6 和图 2) 所有患者亚组均观察到 PFS 改善, 无论之前是否使用生长抑素类似物 研究者放射学评估 PFS 结果 中心放射学评估 PFS 结果以及裁定的放射学评估 PFS 结果参见表 6 表 6: 无进展生存结果 依维莫司片 N=207 安慰剂 N=203 中位无进展生存 ( 月 )(95% CI) 研究者放射学评估 11.0 ( ) 4.6 ( ) 中心放射学评估 ( ) ( ) a 裁定的放射学评估 ( ) ( ) a 包括研究者放射学读片和中心放射学读片之间评价差异的裁定 风险比 (95%CI) 0.35 ( ) 0.38 ( ) 0.34 ( ) p 值 <0.001 <0.001 <0.001 图 2: 研究者确定的无进展生存 Kaplan-Meier 曲线 研究者确定的依维莫司组缓解率低 (4.8%), 且无完全缓解 总体生存结果尚未完成, 在 OS 方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异 (HR=1.05(95% CI:0.71~1.55)) 21/27

22 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤研究 1 是一项随机 (2:1) 双盲 安慰剂对照的本品研究, 在 117 名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行 入选研究的患者需要有至少一个最长直径 1.0cm( 采用 MRI, 基于当地放射学评估 ) 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶, 并达到以下一条或多条标准 : 系列放射学证据表明室管膜下巨细胞星形细胞瘤生长, 出现最长直径 1.0cm 的新室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶, 或新出现或恶化的脑积水 随机分配到治疗组的患者接受本品, 起始剂量为每日 4.5mg/m 2, 之后根据患者的耐受性, 按需调整剂量, 使依维莫司谷浓度达到和维持在 5~15ng/ml 持续进行本品/ 匹配的安慰剂治疗, 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 在基线以及第 和 48 周进行 MRI 扫描以查看疾病进展情况, 之后每年进行一次 主要疗效终点是室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率, 基于独立的中心放射学评估 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解的定义是体积总和与基线相比缩小 50%, 室管膜下巨细胞星形细胞瘤非靶病灶无明确的恶化, 1.0cm 的新病灶, 以及新出现或恶化的脑积水 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析仅限于盲态治疗期, 即最后一名患者完成随机的 6 个月后结束 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析根据在随机是否使用酶诱导性抗癫痫药 (EIAED)( 是 / 否 ) 进行分层 在入组的 117 名患者中,78 名接受本品,39 名接受安慰剂 患者的中位年龄为 9.5 岁 ( 范围 0.8~26 岁 ; 在入组时 69% 为 3 至 <18 岁,17% 为 <3 岁 ),57% 为男性,93% 为高加索人 在基线时,18% 的患者接受 EIAED 根据基线时的中心放射学评估,98% 的患者存在至少一处最长直径 1.0cm 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶,79% 存在双侧室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶,43% 存在 2 处室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶,26% 的病灶伸入脑室下层,9% 存在证据表明病灶生长越过了邻近脑室的室管膜下组织,7% 存在脑积水的放射学证据 基线时, 本品组和安慰剂组的所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶的体积总和中位数分别为 1.63cm 3 ( 范围 0.18~25.15cm 3 ) 和 1.30cm 3 ( 范围 0.32~9.75cm 3 ) 8 名 (7%) 患者曾进行过室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关的手术 中位随访期为 8.4 个月 ( 范围 4.6~17.2 个月 ) 在选用本品治疗患者中, 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学意义 在本品组中,27 名 (35%) 患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解, 而安慰剂组中未见缓解 结果见表 7 在最终分析时, 所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中, 缓解的中位持续时间为 5.3 个月 ( 范围 2.1~8.4 个月 ) 在研究 1 过程中, 任一治疗组中都没有患者需要手术干预治疗 22/27

23 表 7: 室管膜下巨细胞星形细胞瘤的缓解 本品 N=78 安慰剂 N=39 p 值 最终分析 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率 a -(%) 35 0 < %CI 24,46 0,9 a 根据独立的中心放射学评估 在中位随访期 8.4 个月中发现,39 名随机接受安慰剂的患者中有 6 名 (15.4%) 出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤的进展, 而 78 名随机接受本品的患者中没有发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤进展 研究 2 是一项开放 单臂试验, 评价了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的安全性和有效性 参加试验者需要有室管膜下巨细胞星形细胞瘤增长的一系列放射学证据 由独立中心放射学审核, 于 6 个月核心治疗阶段结束时评价室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积改变 总计 28 名患者使用本品治疗 : 中位年龄为 11 岁 ( 范围 3~34 岁 ) 61% 为男性 86% 为高加索人 4 名患者的病灶曾进行手术切除, 随后在本品治疗前出现再生长 核心治疗阶段后, 患者可继续使用本品作为延长治疗阶段的一部分, 室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积每 6 个月评价一次 治疗中位时间是 34.2 个月 ( 范围 4.7~47.1 个月 ) 在 6 个月时,28 名患者中有 9 名 (32%,95%CI:16%~52%) 最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小 50% 这 9 名患者的缓解持续时间中位数为 11.8 个月 ( 范围 3.2~39.1 个月 ) 至截止日期,9 名患者中仍然有 7 名肿瘤体积缩小 50% 在既往手术的 4 名患者中,3 名患者最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小 50% 这 3 名患者中有 1 名在 6 个月缓解 没有患者出现新的病灶 目前尚未在中国胰腺神经内分泌瘤和结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中开展临床研究 药理毒理 药理作用依维莫司为 mtor 的选择性抑制剂 mtor 是一种关键丝氨酸 - 苏氨酸激酶, 在一些人体肿瘤中活性上调 依维莫司可与胞内蛋白 FKBP12 结合形成抑制性的复合体 mtorc1, 该复合体可抑制 mtor 的活性 mtor 信号通路的抑制可导致转录调节因子 S6 核糖体蛋白激酶 (S6K1) 和真核生物延伸因子 4E- 结合蛋白 (4E-BP) 的活性降低, 从而干扰细胞周期 血管新生 糖酵解等相关蛋白的翻译和合成 依维莫司可使血管内皮生长因子 (VEGF) 的表 23/27

24 达减少 依维莫司是肿瘤细胞 内皮细胞 成纤维细胞 血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂, 并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解 毒理研究一般毒性 : 在小鼠 大鼠 小型猪 猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价 主要的靶器官及毒性表现为 : 部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化 附睾的精子含量下降和子宫萎缩 ; 大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加 ; 猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化, 猴胰岛细胞的退化 ; 大鼠眼睛晶状体前缝混浊 大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加, 肾积水增多的轻微肾脏改变, 小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变 使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重, 如大鼠慢性心肌炎 猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染 小型猪胃肠道球虫感染 小鼠和猴的皮肤病变, 这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现 仅在大鼠中因为高组织分布, 在低于治疗学暴露量时即可发生 幼鼠毒性试验结果显示, 在剂量低至 0.15mg/kg/ 日时, 可观察到发育标志剂量相关的延迟, 包括开眼延迟 发育缓慢 学习和记忆阶段潜伏时间延长 遗传毒性 : 体外试验 (Ames 试验 小鼠淋巴细胞瘤 L5178Y 突变试验 中国仓鼠细胞染色体畸变试验 ) 和体内试验 ( 小鼠骨髓微核试验 ) 结果均未显示依维莫司具有遗传毒性 生殖毒性 : 雄性大鼠生育力试验结果显示, 在 0.5mg/kg 及以上剂量时睾丸形态受到影响 在 5mg/kg 剂量时 ( 该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内 ) 精子活动 精子数目和血浆睾酮水平 生育力降低, 以上不良影响可恢复 雌性大鼠生育力不受影响, 但依维莫司可通过胎盘并产生胚胎毒性 依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性 / 胎仔毒性, 表现为动物死亡和胎鼠体重下降, 在 0.3 和 0.9mg/kg 时观察到骨骼改变和畸形 ( 如胸骨裂 ) 的发生率增加 家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性 致癌性 : 小鼠和大鼠给予依维莫司长达 2 年, 剂量分别相当于临床估算暴露量的 3.9 倍和 0.2 倍时, 均没有显示任何潜在致癌性 药代动力学 吸收晚期实体瘤患者中, 口服本品 5mg 至 70mg 后 1~2 小时达到浓度峰值 单次给药后, 5mg 和 10mg 之间的 C max 与剂量呈比例 剂量为 20mg 及更高时,C max 增加小于剂量升高比例, 但 AUC 在 5mg~70mg 范围内与剂量呈比例 每日一次给药后, 于两周内达到稳态 24/27

25 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例 : 在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中,1.35mg/m 2 至 14.4mg/m 2 剂量范围内, 依维莫司 C min 大致与剂量成正比 食物效应 在健康受试者中, 高脂餐降低本品 10mg 片剂全身暴露量 (AUC) 的 22%, 降低 C max 54% 低脂餐降低 AUC 32%, 降低 C max 42% 但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响 分布 依维莫司的血液 - 血浆浓度比 ( 在 5~5000ng/ml 范围内呈浓度依赖性 ) 为 17%~73% 在给 予本品 10mg/ 日一次的癌症患者中, 检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的 20% 健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约 74% 代谢 依维莫司是 CYP3A4 和 PgP 底物 口服给药后, 人体血循环中的主要成分是依维莫司 在人血中已检测到依维莫司的 6 个主要代谢产物, 包括 3 个单羟基化代谢产物 2 个水解开环 产物和 1 个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物 在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代 谢产物, 并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低 100 倍 在体外试验中, 依维莫司竞争性抑制 CYP3A4 的代谢活性, 是 CYP2D6 底物右美沙芬的 混合性抑制剂 10mg/ 日一次口服给药后, 平均稳态 C max 低于体外抑制 Ki 值 12 倍以上 因此, 依维莫司不太可能影响 CYP3A4 和 CYP2D6 底物的代谢 排泄 尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究 接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服 3mg 放射标记的依维莫司后,80% 的放射活性物经粪便排出,5% 经尿排泄 在尿和粪便中均没有 检测出母体药物 依维莫司平均消除半衰期约为 30 小时 稳态药代动力学 晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后, 在每日 5 至 10mg 给药范围内 每周 5 至 70mg 给药范围内, 稳态 AUC 0-τ 与剂量呈比例 在每日给药方案中于两周内达到稳态 在每日 和每周给药方案中,5mg 至 10mg 剂量范围之间,C max 与剂量呈比例 在 20mg/ 周及更高剂量 水平时,C max 增加低于剂量比例 在给药后 1~2 小时达到 t max 每日给药达到稳态时,AUC 0-τ 与给药前谷浓度之间有显著的相关性 依维莫司的平均消除半衰期大约是 30 小时 肾功能受损患者 给予 [ 14 C] 标记的依维莫司 3mg 后, 约有 5% 的总放射活性物经尿排泄 在 170 名晚期癌症 患者群体药代动力学分析中, 肌酐清除率 (25~178ml/ 分钟 ) 没有显著影响依维莫司表观清除 率 (CL/F)( 参见 用法用量 ) 25/27

26 肝功能受损患者在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服本品的安全性 耐受性和药代动力学, 发现与正常受试者 (n=13) 相比, 轻度 (Child-Pugh A 级,n=6) 中度 (Child-Pugh B 级,n=9) 和重度 (Child-Pugh C 级,n=6) 肝功能受损患者的依维莫司暴露量 ( 即 AUC) 分别上升了 和 3.6 倍 在另一项研究中发现,8 名中度肝功能受损 (Child-Pugh B 级 ) 受试者其依维莫司平均 AUC 是 8 名肝功能正常受试者的 2 倍 对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者, 如果预期获益超过风险, 可以减量使用本品 对于轻度或中度肝功能受损患者, 建议降低剂量 ( 参见 用法用量 ) 对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 应基于治疗药物监测来调整本品的剂量 对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者, 本品的起始剂量需降低大约 50%, 后续的剂量调整应基于治疗药物监测 ( 参见 用法用量 治疗药物监测 和 剂量调整 ) 年龄和性别的影响癌症患者群体药代动力学评估显示, 表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系 在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中, 按 mg/m 2 剂量标准化后的几何平均 C min 值在 <10 岁和 10 至 <18 岁患者分别比成人患者 (>18 岁 ) 低 54% 和 40%, 表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者 种族根据交叉研究对比, 在应用相同剂量时日本患者 (n=6) 的平均暴露高于非日本患者 根据群体药代动力学分析, 黑人患者口服清除率 (CL/F) 比白人平均高 20% 尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义 暴露量与效应关系本品 5 或 10mg 每日一次给药后, 肿瘤组织中 4E-BP1(P4E-BP1) 的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均 C min 之间中度相关 更多数据表明 S6 激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制 mtor 非常敏感 每日 10mg 剂量给药后的所有 C min 值均显示出完全抑制 eif-4g 磷酸化 中国人群药代动力学数据一项 I 期试验研究了中国实体瘤患者 (n=24) 接受依维莫司 5mg/ 日和 10mg/ 日给药的药代动力学 依维莫司口服给药后 2~3 小时左右达到血药峰浓度 5mg/ 日和 10mg/ 日给药组的平均药物口服清除率 (CL/F) 分别为 15.8L/ 小时和 17.0L/ 小时 中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者 (5mg/ 日给药组为 18.9L/ 小时,10mg/ 日给药组为 19.1L/ 小时 ) 和白种人肿瘤患者 (10mg/ 日给药组为 15.4L/ 小时 ) 的口服清除率相当 中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大 26/27

27 约在第 8 天达到稳态浓度 5mg/ 日和 10mg/ 日给药范围内, 依维莫司的药代动力学大体呈线性 关系, 稳态时的血药峰浓度 (C max ) 血药谷浓度 (C min ) 和药时曲线下面积 (AUC 0-24h ) 与 剂量呈比例增加 贮藏 30 以下贮藏 避光 防潮 避免儿童误取 包装 PA/AL/PVC 铝塑泡罩包装 30 片 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 2.5mg: 进口药品注册标准 JX mg 10mg: 进口药品注册标准 JX 批准文号 进口药品注册证号 2.5mg:H mg:H mg:H 生产企业 公司名称 :Novartis Pharma Schweiz AG 生产厂 :Novartis Pharma Stein AG 生产地址 :Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland 联系地址 : 北京市昌平区永安路 31 号邮政编码 : 电话号码 : / 传真号码 : 网址 : 27/27