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1 2014 年 8 月摇摇摇摇摇第 35 卷摇第 4 期摇摇摇摇 Journal of Capital Medical University 摇摇摇 Aug Vol 郾 35 摇 No 郾 4 [doi: / j. issn 鄄 ] 更年期与妇科内分泌专题绝经激素治疗与代谢综合征风险研究进展 1* 阮祥燕摇 1 崔亚美摇 Diethelm Wallwiener 2 摇 Alfred O. Mueck 1,2 (1. 首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科, 北京 ; 2. 德国图宾根大学妇产医院内分泌与绝经中心, 德国图宾根 D 鄄 72076) 揖摘要铱摇代谢综合征 ( 包括腹型肥胖糖代谢异常脂代谢紊乱高血压等 ) 因与心血管病风险因素密切相关, 已成为全球公共健康的一个主要挑战绝经后激素治疗的应用已有半个多世纪, 但绝经后激素治疗 ( menopause hormone therapy,mht) 的适应证及理想候选适应证仍然不清楚绝经妇女心血管病风险的增高是这组人群死亡的主要原因雌激素的降低与许多围绝经与绝经后妇女总胆固醇三酰甘油低密度脂蛋白胆固醇的增加, 胰岛素抵抗的增加及血压的升高相关这些变化的参数是代谢综合征的主要组分目前推荐 MHT 作为血管舒缩症状的金标准治疗, 其对代谢综合征组分及心血管病风险的益处仍不清楚, 本文将对 MHT 与代谢综合征组分的风险及益处进行综述揖关键词铱摇揖中图分类号铱摇 R 711 代谢综合征 ; 绝经激素治疗 ; 肥胖 ; 血脂异常 ; 高血糖 ; 高血压 Menopause hormone therapy and risk of metabolic syndrome Ruan Xiangyan 1*, Cui Yamei 1, Diethelm Wallwiener 2, Alfred O. Mueck 1,2 (1. Department of Gynecological Endocrinology, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 2. Department of Endocrinology, University Women 爷 s Hospital of Tubingen, Tubingen D 鄄 72076, Germany) 揖 Abstract 铱摇 The metabolic syndrome ( including visceral obesity, dyslipidemia, hyperglycemia, and hypertension) has become one of the major public 鄄 health challenges worldwide. The menopause hormone therapy(mht) is in use for more than a half of century, but the question of indications and ideal candidates for hormone replacement therapy ( HRT) remains unclear. Postmenopausal women are a population with the increasing risks for cardiovascular diseases which are the main cause of death in this group. Decline in estrogen concentrations is linked to a number of changes in peri and postmenopause: increased total cholesterol, triglycerides, and low density lipoprotein, increased insulin resistance and increased blood pressure etc. These changes are the main components of metabolic syndrome. HRT is currently recommended as the gold standard for the management of vasomotor symptoms, but the benefit of MHT on components of metabolic syndrome and risk for cardiovascular events risk is still uncertain. This review will focus on MHT risk and benefit issues. 揖 Key words 铱摇 metabolic syndrome; menopause hormone therapy; obesity; dyslipidaemia; hyperglycaemia, hypertension 摇摇代谢综合征 (metabolic syndrome,ms) 是指人体的蛋白质脂肪碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态, 是一组复杂的代谢紊乱症候群 MS 的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗, 其主要分为肥胖症尤其是中心性肥胖, 其组分包括腹型肥胖糖代谢异常脂代谢紊乱高血压等心血管病风险因素的增高是绝经期妇女死亡的主要原因雌激素的降低与许多围绝经与绝经后妇女总胆固醇 (total cholesterol,tc) 三酰甘油 ( triglyceride, TG) 低密度脂蛋白胆固醇 ( low density lipoprotein cholesterol,ldl 鄄 C) 的增加, 胰岛素抵抗的发生及血压的升高密切相关, 这些参数都是代谢综合征的主要组分绝经后激素治疗 ( menopause hormone therapy,mht) 对代谢综合征组分及心血管病风险的益处尚存争议, 下面将其对 MHT 与代谢综合征组分的影响进行分析基金项目 : 国家自然科学基金 ( ), 北京市自然科学基金 ( ), 北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目 (2009 鄄 3 鄄 52), 首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院学科带头人项目 (2013 鄄 1) This study was supported by National Natural Science Founda 鄄 tion of China( ), the Natural Science Foundation of Beijing( ), Beijing Municipality Health Technology High 鄄 level Talent (2009 鄄 3 鄄 52), Project of Discipline Leader, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013 鄄 1). * Corresponding author, E 鄄 mail: ruanxiangyan@ 163. com 网络出版时间 : 摇 18 颐 11 摇网络出版地址 :http: 椅 www. cnki. net / kcms / doi / / j. issn html

2 388 第 35 卷 1 摇 MS 的诊断标准代谢综合征的诊断标准有多种, 如国际糖尿病联盟 ( International Diabetes Federation,IDF) 美国心脏学会美国心肺和血液研究所美国国家胆固醇教育计划 / 成人治疗专家组 ( National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel Group 芋, NCEP / ATP 芋 ) 等制定的标准目前采用较多的是 IDF 的标准 : 必须条件为中心性肥胖, 中国女性腰围逸 80 cm; 满足以下 4 项因素中的任意两项可诊断为 MS: 淤血清 TG 质量浓度升高 : 逸 1. 7 mmol / L, 或已接受针对此脂质异常的特殊治疗 ; 于血清高密度脂蛋白胆固醇 ( high density lipoprotein cholesterol,hdl 鄄 C) 质量浓度降低 : <1. 30 mmol / L, 或已接受针对此脂质异常的特殊治疗 ; 盂血压升高 : 收缩压逸 130 mmhg ( 1 mmhg = kpa) 或舒张压逸 85 mmhg, 或此前已被诊断为高血压而接受治疗 ; 榆血糖升高 : 空腹血糖逸 5. 6 mmol / L, 或已被诊断为 2 型糖尿病 2 摇 MHT 对代谢综合征各组分的影响现在激素替代治疗 (hormone replacement therapy, HRT) 的应用越来越广泛, 大多研究支持 MHT 可以改善 MS 的组分, 本文针对此做以下分析 2. 1 摇 MHT 对肥胖的影响肥胖是 MS 的一个中心环节, 若脂肪主要在腹壁和腹腔内蓄积过多, 即被称为中心性肥胖妇女绝经后体脂增加, 脂肪重新分布 ( 由外周转移至内脏 ), 导致女性发生中心性肥胖, 这增加了发生 MS 和心血管疾病 (cardiovascular disease,cvd) 的风险 [1] 动物实 [2] 验研究表明, 卵巢切除后的大鼠, 易发生肥胖, 且内脏白色脂肪增加, 补充雌激素后大鼠肥胖及腹内脂肪得到明显改善, 这些现象提示雌激素参与体内脂肪代 [3] 谢, 雌激素补充可阻止腹型肥胖的发生动物实验显示切除卵巢的雌性大鼠易于发生肥胖, 经 HRT 和体育锻炼后可以减少肥胖大鼠的内脏性体脂, 达到预 [4] 防 MS 的目的研究显示雌二醇 / 屈螺酮片可控制脂肪重新分布, 有效降低中心脂肪指数 / 外周脂肪指数比例经皮雌激素与口服雌激素联合孕激素均可明显降低妇女腰围 ( waist circumference,wc) 和皮下脂肪厚度 [5] [6 7] 研究显示, 给予卵巢切除的大鼠补充雌激素能够阻止卵巢去势大鼠肥胖及高脂血症的发生, 而给予卵巢切除并敲除雌激素受体 (estrogen receptor,er) 基因的大鼠未能改善大鼠体质量及血脂异常的发生, 说明雌激素主要通过 ER 调节脂肪代谢卵巢切除后的大鼠发生肥胖的原因与雌激素下降后大鼠食欲的增加及基础代谢率降低, 能量消耗减少有关进一步 [8] 研究显示, 雌激素主要通过 ER 受体刺激下丘脑神经元释放厌食神经肽基因的表达, 以及抑制摄食神经肽基因的表达, 此外, 还可经过非基因途径, 如膜上 ER 通过磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B 及胞外信号调节激酶信号转导通路, 调节下丘脑神经元摄食和厌食神经肽的表达 2. 2 摇 MHT 对血脂的影响 MHT 在减少绝经妇女体质量以及全身脂肪含量增加方面有较好的效果雌激素可改善脂蛋白结构, 降低 LDC, 升高 HDL, 预防动脉粥样硬化, 从而起到保护心脑血管的作用 [9] [10] 研究显示干预 6 个周期, 激素治疗和生活方式干预均能显著降低绝经妇女 MS 的患病率, 但激素治疗组研究对象的血清 TG LDL 鄄 C 质量浓度下降程度以及血清 HDL 鄄 C 质量浓度升高程度明显大于生活方式干预组, 差异具有统计学意义 ; 激素治疗组研究对象的血清 TC, 空腹血糖质量浓度下降程度也稍大于生活方式干预组, 差异有统计学意 [11 12] 义国内研究显示,HRT 组患者 TC 降低,HDL 鄄 C 升高 ; HRT 利于更年期女性脂类代谢紊乱的改善 [13] [14] 研究显示治疗组应用 HRT 治疗后的 TG 胆固醇 ( cholesterol, CHOL) LDL 鄄 C 及载脂蛋白 B (apolipoprotein B, Apo B) 较用药前明显下降 ( P < 0. 05);HDL 鄄 C 载脂蛋白 AI ( apolipoprotein AI, Apo AI) 较用药前升高 ( P<0. 05) 雌二醇和孕激素治疗可以有效预防心血管疾病, 主要因为这可以改善绝经妇女的血脂代谢 [15] 对于围绝经期的妇女, 体内雌激素的下降会导致 TC TG 和 LDL 鄄 C 的增加, 同时发生胰岛素抵抗和纤溶系统受损的风险也会增加 [16] Korljan 等提出在围绝经早期低剂量 HRT 可以改善上述代谢失衡, 降低心血管事件的风险低剂量雌激素 / 屈螺酮治疗改善了血脂代谢, 明显改善了血管的反应性 [17] 除子宫切除者以外, 雌激素补充治疗中为保护子宫内膜需加用孕激素但不同的孕激素有不同的影响 : 醋酸甲羟孕酮的长期使用可能会使 TC 和 LDL 鄄 C 明显增高 19 鄄去甲睾酮类使 HDL 鄄 C 和 TG 下降, 而天然孕酮和 17 鄄羟孕酮醋酸酯类对脂酶活性升高几乎

3 第 4 期阮祥燕等 : 绝经激素治疗与代谢综合征风险研究进展 389 无不利影响, 增加了 HDL 的代谢, 使血浆 HDL 和 HDL 鄄 C 下降, 对 LDL 鄄 C 却无影响关于外源性激素对于脂类代谢的影响, 目前临床上有多种学说 : 淤雌激素可抑制肝脂肪酶的活性, 从而减少 HDL 鄄 C 的分解 ; 同时, 雌激素还能通过上调肝内 LDL 鄄 C 受体, 促进 LDL 鄄 C 的清除这两个作用使血清中 HDL 鄄 C 相对较高, 而 LDL 鄄 C 相对较低, 从而减少了 MS 的发生于激素替代治疗增加机体瘦素受体密度而降低瘦素含量, 进而通过影响载脂蛋白 B 的合成而改变脂质的代谢, 尤其是对于肥胖者同时瘦素还具有外周调控脂类合成载脂蛋白的生物起源及脂蛋白分泌等效应 2. 3 摇 MHT 对血糖的影响胰岛素抵抗 (insulin resistance,ir) 与高血糖直接相关 [18] MHT 对代谢指标也有改善, 其中包括 IR [19] [20] Salpeter 等运用荟萃分析总结了从 1966 年至 2005 年之间的文献, 纳入的都是至少 8 周的随机对照研究, 评估 HRT 对代谢综合征的影响其中 108 项研究显示对于没有糖尿病的妇女 HRT 能降低中心性肥胖胰岛素抵抗指数以及糖尿病发生率, 对于有糖尿病的妇女 HRT 能降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数 ; 同时 HRT 能降低 LDL 鄄 C 与 HDL 鄄 C 的比例降低平均血压中华医学会妇产科学分会绝经学组的最新指南也认为 HRT 对减少代谢综合征的发生有一定作用 [21] 使用 HRT 1 年以上的妇女空腹血糖胰岛素下降, 进而胰岛素抵抗指数下降 [22] 一个荟萃分析报道 HRT 可以降低非糖尿病患者的腹型肥胖胰岛素抵抗新发糖尿病高血脂高血压的风险 [20] 对于患有糖尿病的妇女,HRT 可以降低空腹血糖和 IR 此荟萃分析还显示 HRT 可以降低中心性肥胖 (6. 8% ) 胰岛素抵抗 (12. 9% ) 及新发糖尿病的风险 (RR = 0. 7,95% CI = 0. 6 ~ 0. 9) [20] [23] 一项研究显示 : 低剂量雌二醇 / 屈螺酮和雌激素 / 地屈孕酮组都明显降低有代谢综合征的绝经后妇女的空腹血糖, 但是只有雌二醇 / 屈螺酮组表现出明显降低腰围餐后血糖 LDL TG HOMA 指数 ( P <0. 05) 具有雄激素活性的孕激素, 增加对胰岛素抵抗及心血管的不利影响雄激素活性低的孕激素例如醋酸炔诺酮地屈孕酮不减弱雌激素加强胰岛素敏感性的益处, 对心血管无不利作用而具有抗雄激素活性的醋酸环丙孕酮屈螺酮则更有利于胰岛素敏感性给药方式亦很重要, 如口服孕激素 18- 甲基炔诺酮对胰岛素抵抗有不利影响, 而经皮给予炔诺酮仅有轻微或无不利影响 [24] 研究显示雌激素可以通过经典的雌激素受体 ( 和 ) 及基因组效应机制, 防止胰岛细胞的凋亡, 改善其功能, 促进胰岛素的合成和分泌, 降低平均血糖 ; 也可以通过非典型的雌激素膜受体, 经一系列级联反应促进胰岛素的分泌, 改善 IR 2. 4 摇 MHT 对血压的影响 [25] HRT 有降压作用 Langrish 等报道, 用天然 17 茁鄄雌二醇治疗卵巢功能早衰的患者能显著降低血压, 但合成的乙炔雌二醇则无降压效果实验研 [26] 究证实, 雌激素缺失可导致绝经期大鼠血压增高, 口服小剂量的 17 茁鄄雌二醇可明显降低因雌激素缺失 [27] 导致的血压增高最近一项 10 年的前瞻性研究显示, 绝经后老年女性 ( 平均年龄岁 ) 长期服用雌激素者的高血压发病率舒张压明显低于未服用者 (P<0. 05 或 P = 0. 01), 但收缩压差异无统计学意义屈螺酮是一种具有特殊抗盐皮质激素特性的孕 [28] 激素, 研究显示其可作用于肾素鄄血管紧张素鄄醛固酮系统 (renin angiotensin aldosterone system,raa 鄄 S), 有降低血压的作用在绝经后妇女中, 应用雌激素加屈螺酮治疗后, 其血压下降,CVD 风险降低 [29] Mos 鄄 [30] er 等所进行的一项屈螺酮 3 mg 联合雌二醇 1 mg 治疗 1 级高血压的双盲对照研究报告, 在对 213 名妇女进行 12 周的激素补充治疗之后, 其血压较安慰剂组明显降低同样一项关于不同剂量联合雌二醇治 [31] 疗高血压的有效性及安全性的双盲研究显示, 屈螺酮联合雌二醇对高血压的效果与屈螺酮剂量呈正相关关系, 同时该研究还显示, 所有研究组患者血浆 TC 及 LDL 轻微下降,TG 无明显变化, 血钾较基础质量浓度无明显变化更年期妇女采用雌二醇 + 屈螺酮治疗组的腰围血胰岛素收缩期血压明显降低 [32] HRT 影响血压的机制 :HRT 影响血压的机制至少有 3 种淤激活 NO 及前列环素介导的血管舒张反应, 降低内皮素鄄 1; 于减少肾素的质量浓度血管紧张素转化酶的活性和血管紧张素域 1 型受体的基因表达 ; 盂 HRT 可能诱导动脉壁功能的改变, 这种变化使血管僵硬度下降总之,MHT 或 HRT 通过其改善血管功能胆固醇血糖代谢和血压的效果而具有潜在的改善 MS 风险的作用

4 390 第 35 卷 3 摇参考文献 [1] 摇 Milewicz A. Menopausal obesity and metabolic syndrome Pol 鄄 Senior Study[J]. Minerva Endocrinol, 2012,37(1): [2] 摇 Yamakawa J, Moriya J, Takahashi T, et al. A kampo med 鄄 icine, boi 鄄 ogi 鄄 to, inhibits obesity in ovariectomized rats [ J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2010,7(1): [3] 摇 Zoth N, Weigt C, Laudenbach 鄄 Leschowski U, et al. Physi 鄄 cal activity and estrogen treatment reduce visceral body fat and serum levels of leptinin an additive manner in a diet in 鄄 duced animal model of obesity[ J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010,122(1 鄄 3): [4] 摇 Archer D F, Thorneycroft I H, Foegn M, et al. Long 鄄 term safety of drospirenone 鄄 estradiol for hormone therapy: a ran 鄄 domized, double 鄄 blind, multicenter trial[ J]. Menopause, 2005,12(6): [5] 摇 Y 俟 ksel H, Odabasi A R, Demircan S, et al. Effects of postm 鄄 enopausal hormone replacement therapy on body fat composi 鄄 tion[j]. Gynecol Endocrinol, 2007,23(2): [6] 摇 Agirbasli M, Agaoglu N B, Orak N, et al. Sex hormones and metabolic syndrome in children and adolescents [ J]. Metabolism, 2009,58(9): [7] 摇 Barros R P, Gustafsson J A. Estrogen receptors and the meta 鄄 bolic network[j]. Cell Metab, 2011,14(3): [8] 摇 Faulds M H, Zhao C, Dahlman 鄄 Wright K, et al. The diver 鄄 sity of sex steroid action: regulation of metabolism by estro 鄄 gen signaling[ J]. J Endocrinol, 2012,212(1):3 12. [9] 摇张文韬, 杨永秀. 安今益用于绝经后妇女的激素补充治疗 [J]. 中国计划生育和妇产科,2011,3(1): [10] 阮祥燕, 闫丹, 张俊丽, 等. 绝经妇女代谢综合征干预措施的研究 [J].,2013,34(4): [11] 刘俊宝, 刘晓军, 郭晓娟. 绝经期雌激素替代治疗对血脂的影响 [J]. 中国妇幼保健,2010,25(21): [12] 邢玉鉴. 围绝经期妇女应用 HRT 对血脂及骨密度的影响 [J]. 中国实验诊断学,2014,18(2): [13] 刘世荣, 姚红丽. 更年期激素替代治疗对女性脂类代谢的影响 [J]. 中国老年学杂志,2012,32(9): [14] 田秀娟, 盛敏佳, 刘俊宝, 等. 激素替代治疗对绝经后女性心脑血管疾病的影响 [ J]. 中国老年学杂志,2009,29 (18): [15] Patrelli T S, Gizzo S, Franchi L, et al. A prospective, case 鄄 control study on the lipid profile and the cardiovascular risk of menopausal women on oestrogen plus progestogen therapy in a northern Italy province[j]. Arch Gynecol Ob 鄄 stet, 2013,288(1): [16] Korljan B, Bagatin J, Kokic S, et al. The impact of hor 鄄 mone replacement therapy on metabolic syndrome compo 鄄 nents in perimenopausal women [ J ]. Med Hypotheses, 2010,74(1): [17] Villa P, Suriano R, Ricciardi L, et al. Low 鄄 dose estrogen and drospirenone combination: effects on glycoinsulinemic me 鄄 tabolism and other cardiovascular risk factors in healthy postm 鄄 enopausal women[j]. Fertil Steril, 2011,95(1): [18] 朱旅云. 内分泌代谢病学科发展现状及设想 [ J]. 解放军医药杂志,2013,25(6):1 5. [19] Samsine G. HRT and cardiovascular disease[ J]. Ann N Y Acad Sci, 2003,11(997): [20] Salpeter S R, Walsh J M, Ormiston T M, et al. Meta 鄄 anal 鄄 ysis: effect of hormone 鄄 replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women [ J]. Diabetes Obes Metab, 2006,8(5): [21] 中华医学会妇产科学分会绝经学组. 绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南 (2009 版 ) [ J]. 中华妇产科杂志,2010,45(8): [22] Gambacciani M, Rosano G, Cappagli B, et al. Clinical and metabolic effects of drospirenone 鄄 estradiol in menopausal women: a prospective study[ J]. Climacteric, 2011,14(1): [23] Rizzo M R, Leo S, De Franciscis P, et al. Short 鄄 term effects of low 鄄 dose estrogen / drospirenone vs low 鄄 dose estro 鄄 gen / dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopa 鄄 usalwomen with metabolic syndrome [ J]. Age ( Dordr ), 2014,36(1): [24] 梁鸿寅, 王喆, 甘立霞. 雌激素对胰岛茁细胞的作用及其机制 [J]. 医学分子生物学杂志,2008,5(6): [25] Langrish J P, Mills N L, Bath L E, et al. Cardiovascular effects of physiological and standard sex steroid replacement regimens in premature ovarian failure [ J]. Hypertension, 2009,53(5): [26] 杨帆, 王广义, 张海玉, 等. 雌激素对更年期大鼠血压的影响 [J]. 中国老年医学杂志,2011,31(9): [27] Fung M M, Poddar S, Bettencourt R, et al. A cross 鄄 sec 鄄 tional and 10 鄄 year prospective study of postmenopausal es 鄄 trogen therapy and blood pressure, renal function, and al 鄄 buminuria: the Rancho Bernardo Study [ J]. Menopause, 2011,18(6): [28] Archer D F. Drospirenone and estradiol: a new option for the postmenopausal woman[j]. Climacteric, 2007,10 Sup 鄄 pl 1:3 10. [29] 殷冬梅, 刘真, 阮祥燕, 等. 激素治疗对更年期综合征患者生存质量的影响 [ J].,2013,34

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2134 临床与病理杂志, 2015, 35(12) Keywords were 77.8% and 88.9% respectively, the differences between two groups were significantly

2134 临床与病理杂志, 2015, 35(12) Keywords were 77.8% and 88.9% respectively, the differences between two groups were significantly 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(12) http://www.lcbl.net 2133 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.12.024 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.12.024 芬吗通治疗女