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1 中华老年多器官疾病杂志 2015 年 11 月 28 日第 14 卷第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.14, No.11, Nov 28, 老年人血液疾病专栏 非霍奇金淋巴瘤相关性噬血细胞综合征 32 例临床特点和疗效分析 郝杰 1, 赵明哲 3, 刘占云 1, 刘振宇 1, 李良群 1, 张本田 1, 郭琼 1, 陈瑜 2, 赵维莅 2 2*, 王黎 ( 1 上海市北站医院血液科, 上海 ; 2 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科, 上海 ; 3 浙江省金华市中心医 院血液科, 金华 ) 摘要 目的探讨非霍奇金淋巴瘤相关性噬血细胞综合征 (LAHS) 的临床特点 治疗和预后 方法回顾性 分析 2005 年 1 月至 2013 年 12 月上海交通大学附属瑞金医院血液科收治的 32 例 LAHS 患者的临床资料 用 Kaplan-Meier 法分析患者的总生存时间, 应用 Cox 相关模型对可能影响生存的 14 项因素进行回归分析 结果 32 例患者中, 国 际预后指数 (IPI) 评分高危 (4~5 分 ) 有 7 例 (22%) 淋巴瘤病理分型以 T 细胞或自然杀伤细胞 (NK)/T 细胞型 为主 32 例患者中, 有 23 例接受了含有依托泊苷的化疗方案, 其中完全缓解 (CR)8 例 (35%), 部分缓解 (PR) 6 例 (26%), 总有效率 (ORR) 达 61% 有 9 例患者未接受联合依托泊苷的化疗方案,CR 仅 1 例 (11%), 无患者达 PR, 两组比较, 疗效有统计学差异 (χ 2 =4.874,P=0.036) 本研究中,32 例非霍奇金 LAHS 的患者中位生存时间 为 122d(95%CI:79.0~165.0), 多因素分析结果显示未达 CR(P=0.001) 和纤维蛋白原 (Fg) 低于正常 (<1.5g/L, P=0.031) 是影响患者总生存率的相关预后因素 结论 差 含有依托泊苷的化疗方案, 有助于改善患者的治疗效果 关键词 非霍奇金淋巴瘤相关性噬血细胞综合征 ; 治疗 ; 预后 LAHS 常伴有多个脏器受损的表现, 病情进展迅速, 预后 中图分类号 R551.2 文献标识码 A DOI /j.issn Clinical features and treatment outcome of non-hodgkin s lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: report of 32 cases HAO Jie 1, ZHAO Ming-Zhe 3, LIU Zhan-Yun 1, LIU Zhen-Yu 1, LI Liang-Qun 1, ZHANG Ben-Tian 1, GUO Qiong 1, CHEN Yu 2, ZHAO Wei-Li 2, WANG Li 2* ( 1 Department of Hematology, Beizhan Hospital, Shanghai , China; 2 Department of Hematology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China; 3 Department of Hematology, Jinhua Central Hospital, Jinhua , China) Abstract Objective To investigate the clinical features, treatment efficiency and prognosis of non-hodgkin s lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS). Methods Clinical data of 32 LAHS patients treated in the Department of Hematology in Ruijin Hospital from January 2005 to December 2013 were retrospectively collected. Kaplan-Meier survival analysis was used to estimate survival functions. Cox regression model was performed to evaluate 14 factors affecting survival. Results Among the 32 patients, 7(22%) were of high risk (4-5 points) according to the international prognostic index (IPI). T-cell or natural killer (NK)/T cell subtypes were the most predominant pathological subtypes. Of the 23 patients who were treated with the regimens containing etoposide, 8 patients (35%) achieved complete remission (CR) and 6 patients (26%) partial remission (PR), with an overall response rate (ORR) of 61%. Of the 9 patients who were treated with the regimens without etoposide, only 1 patient (11%) achieved CR and none PR (0%). The regimens with etoposide were more efficient than those without etoposide (Chi square=4.874, P=0.036). The median overall survival (OS) of the cohort was 122 days (95%CI= ). Multivariate analysis showed that CR non-achievement (P=0.001) and subnormal hypofibrinogenemia (<1.5g/L, P=0.031) were the predictive parameters for total survival rate. Conclusion LAHS is usually accompanied with multi-organ dysfunctions, and has rapid progression and poor prognosis. Regimens containing etoposide significantly improve the treatment outcome of those patients. 收稿日期 : ; 修回日期 : 赵明哲, 为并列第一作者 通信作者 : 王 黎, wl_wangdong@126.com

2 818 中华老年多器官疾病杂志 2015 年 11 月 28 日第 14 卷第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.14, No.11, Nov 28, 2015 Key words non-hodgkin s lymphoma-associated hemophagocytic syndrome; treatment; prognosis Corresponding author: WANG Li, wl_wangdong@126.com 噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome, HPS) 是一类以组织细胞增多 全身发热 肝脾肿大 全血细胞减少 肝功能异常 凝血功能障碍为临床特征的疾病 [1] 成人噬血细胞综合征多与感染 严重的自身免疫性疾病或血液系统恶性肿瘤有关, 在血液系统肿瘤中又以非霍奇金淋巴瘤 ( non-hodgkin s lymphoma,nhl) 较为多见 [2] 非霍奇金淋巴瘤相关性噬血细胞综合征 ( non-hodgkin s lymphomaassociated hemophagocytic syndrome,lahs) 多伴发于 T 细胞淋巴瘤 (T cell lymphoma s,tcl) 或自然杀伤细胞 /T 细胞淋巴瘤 ( natural killer/t cell lymphoma,nk/tcl),b 细胞淋巴瘤较为少见 [1,3,4] 由于 LAHS 在临床上少见, 而且发病多以高热 肝脾肿大和血细胞减少等为突出表现, 淋巴瘤表现并不明显, 给原发疾病的诊断造成很大困难 现将收治的 32 例确诊的 LAHS 患者的临床资料进行回顾性分析, 报道如下 1 对象与方法 1.1 研究对象回顾性分析 2005 年 1 月至 2013 年 12 月上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科收治的 LAHS 患者共 32 例, 男 24 例, 女 8 例 ; 中位年龄 35(17~65) 岁 根据美国东部肿瘤协作组 ( Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 评分,0~2 分 19 例 (59%), 3~4 分 13 例 (41%) 国际预后指数 (international prognostic index,ipi) 评分, 低 中危 (0~3 分 ) 25 例 (78%), 高危 (4~5 分 )7 例 (22%) 1.2 病理诊断和分型本组患者没有霍奇金淋巴瘤 NHL 按 2008 年 WHO 分型标准 [5], 其中侵袭性 NK/TCL 10 例, 外周 T 细胞淋巴瘤 非特指型 8 例, 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 5 例, 间变大细胞淋巴瘤 4 例, 皮下脂膜炎样 TCL 3 例, 血管免疫母细胞性 TCL 1 例, 肠病相关 TCL 1 例 病理取材的部位 : 骨髓活检 16 例, 外周淋巴结 7 例, 皮肤 3 例, 腹腔肿块 2 例, 鼻咽部 2 例, 腹膜后淋巴结 2 例 HPS 的诊断依据国际组织细胞协会确定的诊断指南 [6] 1.3 疗效评价标准按照淋巴瘤疗效评价标准进行疗效判断 [7], 患者分为完全缓解 (complete remission,cr) 部分缓解 (partial remission,pr) 疾病稳定(stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease, PD)4 类 HPS 参照美国中西部协作组制订的疗效评价标准 [8], 将以下 6 项指标作为临床疗效评价的参考依据 :(1) 可溶性 CD25(sCD25);(2) 血清铁蛋白 ;(3) 血细胞计数 ;(4) 甘油三酯 ;(5) 噬血现象 ;(6) 意识水平 ( 如有中枢神经系统症状的 HPS 患者 ) 上述所有指标均恢复正常, 定义为 CR; 2 项改善 >25%, 且其中各单项指标符合特定标准 [scd25 下降 >1.5 倍 ; 铁蛋白和甘油三酯下降 >25%; 不输血情况下, 中性粒细胞计数 < /L 者, 需增加 1 倍并达到 > /L ; 中性粒细胞计数 ( 0.5~ 2.0) 10 9 /L, 需增加 1 倍并恢复正常 ; 丙氨酸氨基转移酶 ( ALT)>400U/L 者, 需下降 >50%] 者定义为 PR 1.4 统计学处理采用 SPSS22.0 统计学软件进行处理 本研究的随访终点时间为患者死亡时间或者随访的截止时间 (2015 年 5 月 6 日 ) 生存时间是指患者从诊断到随访终点的时间 采用 Kaplan-Meier 法计算累计生存率及中位生存时间, 应用 Cox 相关模型进行多因素相关分析 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床表现本组病例年龄 60 岁的患者 29 例,IPI 评分 0~ 3 分 25 例,4~5 分 7 例 所有患者均表现为外周血 2 系或 3 系受累 [ 白细胞 (0.7~6.3) 10 9 /L, 血红蛋白 58~113g/L, 血小板 (5~281) 10 9 /L], 其中发生血细胞减少 3 级 ( 白细胞 /L 和 / 或中性粒细胞 /L 和 / 或血红蛋白 79g/L 和 / 或血小板 /L)29 例, 出现甘油三酯升高 (>3mmol/L)7 例, 低纤维蛋白原血症 (<1.5g/L) 12 例, 血清铁蛋白升高 (>500µg/ml)23 例, 骨髓涂片见噬血细胞 28 例, 总胆红素升高 (>34.2µmol/L) 12 例,ALT 升高 (>60IU/L)5 例, 乳酸脱氢酶升高 (>192IU/L)31 例, 凝血酶原时间 (prothrombin time,pt) 和 ( 或 ) 活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time,aptt) 延长 [PT>17s 和 ( 或 )APTT>60s]2 例 2.2 治疗及结果本组 32 例患者中, 有 23 例接受了含有依托泊苷的化疗方案,9 例未接受依托泊苷的治疗 含

3 中华老年多器官疾病杂志 2015 年 11 月 28 日第 14 卷第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.14, No.11, Nov 28, 有依托泊苷的方案有 CHOPE( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 + 依托泊苷 ) ICE( 异环磷酰胺 + 卡铂 + 依托泊苷 ) DPICE( 地塞米松 + 培门冬酶 + 异环磷酰胺 + 顺铂 + 依托泊苷 ) MPE( 甲氨蝶呤 + 培门冬酶 + 依托泊苷 ) 无依托泊苷的方案主要是 CHOP( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 ) COP( 环磷酰胺 + 长春新碱 + 泼尼松 ) FC( 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ) 激素 手术等 23 例采用联合依托泊苷的化疗方案中,9 例患者诊断后疾病进展迅速, 其中 4 例接受了 1 个疗程的化疗,5 例化疗尚未完成就已死亡 其余 14 例患者经过治疗后,CR 8 例 (35%),PR 6 例 (26%), 总有效率 (overall response rate,orr) 为 61% 未采用联合依托泊苷化疗方案的 9 例中,4 例 1 疗程化疗后死亡, 仅 1 例患者 ( 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ) 采用 CHOP 方案后达到 CR(11%), 无患者获得 PR 两组疗效比较, 联合依托泊苷有效率更高 ( χ 2 = 4.874, P= 0.036) 2.3 多因素分析选择年龄 性别 IPI 评分 病理类型 中性粒细胞数 血红蛋白 血小板 总胆红素 ALT 甘油三酯 凝血酶原时间 纤维蛋白原 (fibrinogen,fg) 铁蛋白 乳酸脱氢酶 治疗方法和治疗反应等进行多因素分析 32 例患者的中位生存时间是 122d( 95%CI: 79.0~ 165.0); 用 Cox 模型对多因素进行分析, 结果显示, 未达 CR(P=0.001) 和 Fg<1.5g/L(P=0.031) 是生 存时间短的不良预后因素 但值得注意的是, LAHS 患者的 IPI 评分与其生存时间长短无明显 相关性 (P=0.822, 表 1) 2.4 生存分析 为了进一步验证多因素统计的结果, 根据患 者是否获得 CR 或者诊断时的 Fg 水平进行分组, 应 用 Kaplan-Meier 方法分别进行生存分析, 结果显 示 : 治疗后获得 CR 的患者生存时间显著长于未获 得 CR 的患者 (P<0.001, 图 1A),Fg 正常的患者 的生存时间显著长于 Fg 低于正常 (<1.5g/L) 的患 者 (P=0.025, 图 1B) 3 讨论 HPS 是一种以持续高热 严重的血细胞减少 为临床特征的组织细胞反应性异常增多的少见 综合征 HPS 分为先天性和获得性两大类 与成 人获得性 HPS 相关的常见疾病包括感染 ( 尤其是 EB 病毒感染 ) 严重的免疫性疾病以及血液系统 恶性肿瘤 ( 以 LAHS 最为常见 ) 等 LAHS 最多见 于 TCL 和 NK/TCL [3,4], 可能与 TCL 和 NK/TCL 更多 合并 EB 病毒感染有关 本组 32 例中 TCL 和 NK/TCL 型 NHL 27 例, 占 84%, B 细胞型淋巴瘤 5 例 (16%), 与文献报道一致 [1,3,5,9] 本组资料的病理取材部位表明, 以骨髓标本明 确淋巴瘤诊断的患者有 16 例 (50%), 远远超出外 周淋巴结 (22%) 及其他部位标本 ( 皮肤 10%, 腹 腔肿块 鼻咽部和腹膜后淋巴结分别为 6%), 提示 LAHS 更易发生骨髓浸润 因此, 对于无明显淋巴结 Table 1 表 1 与预后相关的多因素分析 Multivariate analysis of the factors associated with prognosis Factor OR 95%CI P value Sex Age>60 years IPI(4-5 points) TC/NKC subtype hypocytosis level Triglycerides>3mmol/L Fibrinogen<1.5g/L Ferritin>500µg/ml Bone marrow involvement Total bilirubin>34.2µmol/l ALT>60IU/L Lactic dehydrogenase>192iu/l Coagulation indicator[pt>17s and(or) APTT>60s)] Non-etoposide CR non-achievement IPI: International Prognostic Index; NKC: natural killer cell; ALT: alanine aminotransferase; PT: prothrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; CR: complete remession

4 820 中华老年多器官疾病杂志 2015 年 11 月 28 日第 14 卷第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.14, No.11, Nov 28, 2015 图 1 LAHS 患者的生存曲线 Figure 1 Survival curves of patients with LAHS LAHS: non-hodgkin s lymphoma-associated hemophagocytic syndrome; CR: complete remession; Fg: fibrinogen. Compared with CR non-achievers, *** P<0.001; compared with decreased Fg, * P<0.05 肿大的 HPS 患者, 骨髓活检具有很高的临床诊断意 义, 与文献报道一致 [9 11] 合并 LAHS 患者的病情来势凶猛, 进展迅速, 在 诊断明确后已发生多器官功能衰竭 这种临床表现是 由于激活的 T 细胞和侵入组织的组织细胞分泌大量 炎症细胞因子如 IFN-2γ TNF-α IL-6 和 IL-2 引发机 体过度炎症反应, 是造成各种病理损害 产生各种临 床症状如高热 高脂血症 肝功能异常和凝血异常的 主要原因 淋巴瘤的骨髓浸润及细胞因子的直接作用 导致造血功能抑制 细胞因子激活巨噬细胞, 产生噬 血现象, 进一步加重三系血细胞减少 [11] 血清铁蛋白 显著升高是 HPS 活动的指标 [12] 本组资料显示除了诊 断中常见的发热 肝脾肿大 全血细胞减少等临床表 现外, 乳酸脱氢酶及铁蛋白增高 低纤维蛋白原 总 胆红素升高明显, 与文献相符, 提示本组患者存在过 度炎症反应 而 ALT 增高 高甘油三酯血症及 PT 和 ( 或 )APTT 异常发生例数不多, 提示 LAHS 过度炎 症反应所造成靶器官的病理损害可能存在异质性, 从 而使患者的临床表现不尽相同 对于 LAHS 没有满意的治疗方案, 目前国内外 还没有大宗样本 LAHS 疗效的报道, 但较多的病例 报告均认为 LAHS 预后差 [13] 联合化疗仍是治疗 [14] LAHS 的主要方法 Imashuku 等报道在临床实践 中一旦发现经评估临床病期 血清 EBV 基因组的拷 贝数 EBV 感染的细胞类型 染色体分析和筛选遗 传性免疫缺陷病等认为 HPS 则属 高危 或对早期 的免疫治疗无效, 尽可能在诊断后 4 周内加用依托 [15] 泊苷治疗, 可有生存获益 王旖旎等报道采用脂 质体多柔比星联合依托泊苷和大剂量甲强龙方案 挽救性治疗 41 例成人难治性 HPS,2 周和 4 周后评估 疗效 ORR 为 78.1%; 其中 LAHS 20 例,CR 3 例,PR 12 例, ORR 为 75.0% 本组 32 例 LAHS 患者中,23 例采用联 合依托泊苷的化疗方案,ORR 为 61%, 明显高于 9 例未联合者 (ORR 为 11%), 提示尽早采用联合依 托泊苷的化疗方案可以提高 LAHS 患者的疗效 本组患者的中位生存时间是 122d, 明显高于国 内文献报道的 48d 和 67d [13,15], 可能与本组病例采用 联合依托泊苷化疗方案的治疗例数多有关 单因素 统计结果以及患者的生存时间分析结果均表明, 治 疗后未达到 CR 和诊断时低 Fg 血症是提示预后不良 的 2 个因素 然而, 淋巴瘤领域常用的临床危险等级 评分,IPI 评分系统, 对于 LAHS 患者的生存时间并 不具有预后提示作用 这些结果均提示, 伴发 HPS 的淋巴瘤与无 HPS 的淋巴瘤虽然在 WHO 的病理诊 断上相同, 但在疾病进程 临床表现及预后上均具 有独特的特点, 在预后评分上需选择合适的评分指 标 ; 另外, 即使 IPI 评分低 中危的 LAHS 患者, 生 存时间与高危的患者无差异, 预后仍然较差, 尽早 采用含有依托泊苷的方案化疗可有助于改善患者的 生存 总之,LAHS 是一种临床上少见的症候群, 其淋 巴瘤的表现隐匿, 诊断上具有一定的难度, 疗效差 对发热 肝 脾肿大 血细胞减少伴有高乳酸脱氢 酶 铁蛋白增高 低 Fg 高胆红素血症的患者, 要 高度考虑 LAHS 在无淋巴结肿大和无结外侵犯的患 者, 反复多部位骨髓活检, 可提高诊断率, 采用含 有依托泊苷的方案化疗可改善患者生存 参考文献 [1] Han AR, Lee HR, Park BB, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome[j]. Ann Hematol, 2007, 86(7): [2] Janka GE. Hemophagocytic syndromes an update[j]. Blood Rev, 2014, 28(4): [3] Janka G, zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis[j]. Hematol Am Soc Hematol Educ Program, 2005: [4] Florena AM, Iannitto E, Quintini G, et al. Bone marrow

5 中华老年多器官疾病杂志 2015 年 11 月 28 日第 14 卷第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.14, No.11, Nov 28, biopsy in hemophagocytic syndrome[j]. Virchows Arch, 2002, 441(4): [5] Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research[j]. Hematol Am Soc Hematol Educ Program, 2009: [6] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[j]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2): [7] Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma[j]. J Clin Oncol, 2007, 25(5): [8] Marsh RA, Allen CE, McClain KL, et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab[j]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(1): [9] Allory Y, Challine D, Haioun C, et al. Bone marrow involvement in lymphomas with hemophagocytic syndrome at presentation: a clinicopathologic study of 11 patients in a Western institution[j]. Am J Surg Pathol, 2001, 25(7): [10] Imashuku S. Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment[j]. Int J Hematol, 1997, 66(2): [11] Tong HY, Xiao F, Zhang FJ, et al. T-cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome: clinical features and survial analysis[j]. Chin J Hematol, 2007, 28(10): [ 佟红艳, 肖峰, 张凤娟, 等. 伴噬血细胞综合征的外周 T 细胞淋巴瘤临床特点及生存分析 [J]. 中华血液学杂志, 2007, 28(10): ] [12] Feng H, Liu XJ, Li YF, et al. Clinical analysis of adult patients with hemophagocytic syndrome[j]. Cancer Res Clin, 2013, 25 (5): [ 冯慧, 刘新建, 李玉富, 等. 成年人噬血细胞综合征 18 例临床分析 [J]. 肿瘤研究与临床, 2013, 25 (5): ] [13] Chen J, Wu Y, Tian H. Clinical features and treatment outcome of 28 patients with lymphoma-associated hemophagocytic syndrome[j]. J Pract Med, 2007, 23(17): [ 陈捷, 吴颖, 田红. 淋巴瘤相关性嗜血细胞综合征 28 例临床诊治分析 [J]. 实用医学杂志, 2007, 23(17): ] [14] Imashuku S. Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2011, 33(1): [15] Wang YN, Huang WQ, Wei N, et al. Clinical study of DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[j]. Chin J Hematol, 2014, 35(10): [ 王旖旎, 黄文秋, 魏娜, 等. DEP 方案挽救治疗成人难治性嗜血细胞综合征的临床研究 [J]. 中华血液学杂志, 2014, 35(10): ] ( 编辑 : 刘子琪 )