2016 年 5 月 Clinical Medication Journal May,2016 治疗效果常见的雾化液有溶液和混悬液两种, 雾化后以气溶胶或气雾颗粒的形式沉降影响气雾颗粒在呼吸道沉淀的因素主要有 : 雾化颗粒大小气道口径吸入方式等因素文献 [1-2] 表明,0.5~5

Size: px

Start display at page:

Download "2016 年 5 月 Clinical Medication Journal May,2016 治疗效果常见的雾化液有溶液和混悬液两种, 雾化后以气溶胶或气雾颗粒的形式沉降影响气雾颗粒在呼吸道沉淀的因素主要有 : 雾化颗粒大小气道口径吸入方式等因素文献 [1-2] 表明,0.5~5"

扬唐
7 years ago
Views:

1 2016 年 5 月雷婷婷, 等 Clinical : 雾化吸入给药的临床应用现状及研究进展 Medication Journal May,2016 雾化吸入给药的临床应用现状及研究进展雷婷婷 1,2, 赵荣生 1* (1. 北京大学第三医院药剂科, 北京 ;2. 中国药科大学, 南京 ) 综述摘要吸入疗法已经成为治疗呼吸系统疾病的常用治疗方法, 主要包括压力定量吸入干粉吸入和雾化吸入给药等其中雾化吸入给药由于具有明显的优势, 近几年来其临床应用药物种类治疗疾病类型等都有了进一步的发展笔者就雾化吸入给药的原理现状及相关临床应用进展等进行综述关键词雾化吸入 ; 临床应用 ; 研究进展中图分类号 R974;R944 文献标志码 A 文章编号 (2016) doi: /j.issn Clinical application and research progress of atomization inhalation therapy LEI Ting-ting 1,2, ZHAO Rong-sheng 1* (1.Department of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing , China; 2.China Pharmaceutical University, Nanjing , China) Abstract Inhalation therapy has been commonly used in the treatment of respiratory diseases. In clinic, the common dosage forms of inhaled drug administration are pressurized metered-dose inhalation, dry powder inhalation and atomization inhalation, etc. Because of its obvious advantages including flexible dosage adjustment and easy to way use, significant progress of atomization inhalation treatment has been made in the past few years. Drugs and disease categories of inhalation treatment such as off-label uses have been mostly developed. This review discusses the operational principle, current status, and clinical use progress of atomization inhalation therapy. Key words atomization inhalation; clinical application; research progress 吸入疗法已经成为治疗呼吸系统疾病的常用治疗方法, 主要包括压力定量吸入干粉吸入和雾化吸入给药等与其他吸入方法相比, 具有剂量可灵活调节应用方便等特点目前国内上市的雾化吸入剂主要是用于呼吸系统疾病治疗的药物由于雾化吸入给药的明显优势, 近几年来其临床应用药物种类治疗疾病类型等有了进一步的发展临床上也常出现应用药物注射剂粉针剂型等作雾化吸入使用的超说明书用药情况, 这些应用中, 药物的稳定性安全性有效性均有待于进一步的研究笔者就雾化吸入给药的原理现状及相关临床应用进展等研究进行综述 1 雾化吸入给药的特点肺部具有巨大的肺泡表面积肺泡细胞膜较薄丰富的毛细血管网狭小的气血通路低酶活性肺深处较慢的清除速率等生理解剖特点与其他给药途径相比, 雾化吸入给药具有药物用量小吸收表面积大起效迅速避免肝首过效应全身副作用小使用方便等优点 2 雾化作用原理及影响因素雾化疗法是利用气体射流原理, 通过一定的雾化装置将药物分散为微小雾滴或颗粒悬浮于气体中, 通过吸入方式沉积于呼吸道及肺部, 达到药物 [ 收稿日期 ] [ 作者简介 ] 雷婷婷, 女, 硕士研究生 ; 研究方向 : 临床药学临床试验 ;Tel: ; ting_jscpu@163.com [ 通讯作者 ] * 赵荣生, 男, 主任药师, 副教授, 硕士生导师 ; 研究方向 : 医院药学临床药学 ;Tel:(010) ; zhao_rongsheng@163.com 1

2 2016 年 5 月 Clinical Medication Journal May,2016 治疗效果常见的雾化液有溶液和混悬液两种, 雾化后以气溶胶或气雾颗粒的形式沉降影响气雾颗粒在呼吸道沉淀的因素主要有 : 雾化颗粒大小气道口径吸入方式等因素文献 [1-2] 表明,0.5~5 μm 的雾化微粒可被有效吸入并沉积在肺部细支气管及肺泡 ; 气道口径的大小影响雾化颗粒的运动形式及沉降 ; 不同的雾化方式气流速度吸入持续时间 [3] 等也是影响雾化吸入药物治疗的因素 3 不同的雾化装置 3.1 喷射雾化器利用压缩气体来雾化药物溶液或混悬液, 产生雾滴的沉积速率均与呼吸方式无关该雾化方法用药量少, 浓度高, 可雾化使雾滴直径小于 10 μm [4], 但残留体积较大 ( 部分液体与内壁黏附无法将雾化器中所有药物递送出来 ) [5], 不适用于雾化纳米混悬液 [6] ( 对纳米粒子的聚集和浓缩效应明显, 影响药物的稳定性 ) 根据驱动方式的不同, 有氧气驱动和空气压缩泵驱动等多种类型在治疗慢性阻塞性肺疾病哮喘等疾病的多项研究中, 氧气驱动雾化优于空气压缩雾化 [7-9] 气体流量也与氧气雾化的效果密切相关有研究 [10] 认为对于慢性阻塞性肺疾病患者在进行氧气雾化吸入时氧流量在 5~6 L/min 并采取坐位或半卧位能达到最佳雾化 [11] 效果关于雾化液量也无相关的统一标准, 张颖等通过在相同氧气流量 (6~8 L/min) 驱动下采用不同雾化液量雾化吸入治疗的研究中认为雾化液量定量在 5 ml 时临床效果较好此外国外一项荟萃分析中显示, 氦气 - 氧气混合气体 (70:30) 驱动雾化吸入 β 2 受体激动剂可作为儿童和成人急性哮喘的常规治疗 3.2 超声雾化器相比喷射雾化, 超声雾化的用药量大, 雾化过程不受患者呼吸行为的影响, 可根据患者的病情调整雾化速率, 产生的雾滴直径分布较均匀 [12] [5,13] 超声雾化具有难以雾化混悬液和黏性溶液雾化过程中药液温度上升可能破坏蛋白质等生物大分子以及热敏感型药物的结构等缺点 3.3 新型网孔式雾化器 [5,13] 雾化粒径可控残留量低有效沉积率更高, 能更好地保持药物的活性是振动筛雾化器的主要优点, 因此具有较广阔的应用前景但是成本相对较高, 微孔易滋生微生物, 需定期清洗消毒 [13], 更适用于雾化纳米粒子混悬剂 [14] 生物大分子等稳定性较差的药物以上 3 种主要的雾化器的工作原理见图 1 随着雾化技术的不断发展, 又出现了智能型雾化器定量液体吸入器等新型雾化器目前国内临床大多采用喷射雾化器, 常用的雾化器装置如图 2 所示目前国际上对雾化器尚无统一的体外评价标准, 在欧洲标准化委员会制定的雾化器检测方法中, 用呼吸模拟器产生的正弦空气流 (500 ml,15cycles/ 图 1 3 种类型的雾化器工作原理图 A- 为射流雾化器 ;B- 为超声雾化器 ;C- 为振动筛雾化器 2

3 雷婷婷, 等 : 雾化吸入给药的临床应用现状及研究进展的 40%~60%, 不推荐使用超声喷雾器雾化时间和输出药量取决于流速雾化器容积和药液容量, 对大多数雾化器, 适当的药液容量为 2~4 ml, 不能将药液稀释丙酸倍氯米松 ( 商品名为宝丽亚 ), 用于治疗支气管哮喘和改善支气管阻塞症状 3 支气管舒张剂预防或缓解哮喘和 COPD 患者症状的常规治疗药物, 首选给药方式为吸入治疗 [17] 雾化吸入剂大多为短效 β 2 受体激动剂 (SABA), 常用的有特布他林沙丁胺醇前者起效慢于沙丁胺醇, 同时对支气管舒张作用相对较弱 4 抗胆碱能 [15] 图 2 常用的 4 种雾化器装置 A-PARI ;B-OMRON ;C-GINA ;D-YUYUE min) 测定吸入量, 采用低流速级联撞击器测量粒径分布, 流速为 2 L/min 的条件下测定雾化器的样品输出, 在雾化溶液中添加氟化钠作为示踪剂, 然后清洗撞击器各层板, 通过所得清洗液测定药物量 [15] 4 雾化吸入剂的临床应用 4.1 COPD 和支气管哮喘的治疗临床吸入用药主要有痰液溶解剂 β2 受体激动剂抗胆碱能药物肾上腺皮质激素类药物这几大类药物 1 盐酸氨溴索和 N- 乙酰半胱氨酸为临床常用的痰液溶解剂其中盐酸氨溴索目前临床上使用广泛, 用于哮喘支气管炎慢性阻塞性肺疾病等多种呼吸道疾病的辅助治疗虽然国内已有 N- 乙酰半胱氨酸雾化吸入剂型, 但临床没有盐酸氨溴索应用普遍国外已有盐酸氨溴索雾化吸入剂型, 国内尚无, 说明书亦未推荐雾化吸入使用目前临床应用氨溴索静脉制剂雾化吸入治疗的相关报道较多, 疗效明确 [16], 不推荐用超声雾化给药方式 [17] 2 吸入性糖皮质激素可控制气道炎症, 缓解哮喘症状, 是当前治疗支气管哮喘最有效的抗炎药物, 同时也用于重度伴急性加重期 COPD 患者的治疗 [16], 雾化吸入剂有丙酸倍氯米松布地奈德吸入剂后者建议在其他方式给予类固醇治疗不适应时应用根据不同的雾化器, 病人实际吸入的剂量为标示量药物主要作用于中央气道, 支气管解痉作用较 β 2 受体激动剂稍弱, 但持续时间长, 与 β 2 受体激动剂合用具有协同作用, 并延长作用时间临床常用短效抗胆碱能药物, 如溴化异丙托品雾化吸入剂为溴化异丙托品和沙丁胺醇的复合制剂 ( 商品名为可必特 ), 长期疗效有待观察 4.2 肺囊性纤维化的治疗氨基糖苷类抗生素 1997 年美国 FDA 批准了妥布霉素吸入剂 (TOBI) 用于雾化吸入维持治疗囊性纤维变性患者的假单胞菌肺部感染, 可减少痰量, 降低细菌计数, 改善肺功能 β- 内酰胺类抗生素氨曲南 ( 商品名为 Cayston) 是 2010 年 2 月 FDA 批准上市的用于治疗由铜绿假单胞菌感染引起的囊性纤维化的药物该产品采用基于 eflow 技术的 Altera 雾化系统, 单次给药剂量为 75 mg, 给药时间为 2~3 min, 患者的纤维化症状显著改善, 肺功能提高 4.3 原发型肺动脉高压的治疗 [18] 伊洛前列素 ( 商品名为万他维 ), 是一种人工合成的前列环素类似物吸入后可直接扩张肺动脉血管床, 持续降低肺动脉压力与肺血管阻力, 增加心输出量, 使混合静脉血氧饱和度得到明显改善对体循环血管阻力以及动脉压力影响很小用于治疗中度原发性肺动脉高压 5 其他药物的雾化吸入给药及临床应用进展 5.1 高渗生理盐水雾化吸入治疗一项研究显示高渗生理盐水用于辅助治疗囊性肺纤维化有效, 但目前对于不同浓度的高渗生理盐水雾化吸入的效果研究并不多, 一项双盲随机对照试验显示 3% 的高渗生理盐水的治疗效果优于 7% 的高渗生理盐水 [19] 3

4 2016 年 5 月 Clinical Medication Journal May, 低分子肝素的雾化吸入相关实验研究显示, 低分子肝素吸入在治疗抗凝等疾病有良好的应用前景 [20] 对于低分子肝素钙超声雾化吸入治疗肺源性心脏病, 有研究 [21-22] ( 对照组常规治疗, 治疗组在常规治疗的基础上加用低分子肝素钙抗凝治疗 ) 显示治疗组临床疗效优于对照组, 凝血酶原时间凝血酶时间延长, 与对照组相比有显著性差异 (P <0.005) 具体雾化方案为 100 U kg -1, 生理盐水 20 ml, 超声雾化吸入, 每 12 h 1 次, 每次 15 min, 疗程 7 d 5.3 抗菌药物的雾化吸入抗真菌药物的雾化吸入国外多项研究证明抗真菌药物伊曲康唑两性霉素 B 等药物微粒直径小于 5μm 的药物微粒所占比例为 70% 以上, 显示出良好的可操作性 [23-25] 目前国内尚无涉及雾化效率指标的临床研究报道张敏等 [26] 对老年糖尿病合并下呼吸道真菌感染患者氧气驱动雾化吸入两性霉素 B(10~12.5 mg, 每日 2 次 ), 与静脉滴注比较, 两组有效率分别为 6.6% 和 73.6%, 雾化吸入组不良反应较轻微, 有显著性差异卢鑫等 [27] 的 meta 分析显示雾化吸入两性霉素 B 能有效降低实验动物肺曲霉感染死亡率, 预防性雾化吸入可有效降低粒细胞缺乏等高危人群的侵袭性肺曲霉病发生率, 但相关临床研究文献样本量较少, 需要更多高质量大型临床研究进一步提供循证医学证据目前关于抗真菌感染雾化吸入治疗的用药疗程及疗效评价缺乏统一标准, 缺乏相关抗真菌药物雾化吸入导致真菌耐药性的研究庆大霉素国内临床应用注射剂型作雾化吸入, 但雾化剂量疗程等没有统一的合理的规范陈先华等 [28] 通过常规抗感染及对症治疗的基础上加用硫酸庆大霉素雾化吸入治疗急性支气管炎, 结果显示疗效优于对照组 (P <0.05) 庆大霉素不作为单一抗感染治疗措施, 雾化吸入庆大霉素作为呼吸道感染痰液较多患者局部辅助治疗措施之一目前疗效及安全性缺乏充分的循证医学证据, 不良反应如呼吸肌麻痹过敏反应肌无力神经肌肉接头阻断反应等的相关文献报道也较多 [29-31] 另外, 注射剂型中的抗氧化剂和防腐剂等辅料可能会导致气道痉挛 [32], 已有研究 [33] 能会直接引起气道痉挛证实氨基糖苷类药物可 6 结语由于雾化吸入疗法的突出优点和制剂新剂型技术的发展, 雾化吸入剂型的开发具有良好的前景通过制备脂质体纳米粒纳米乳等制剂技术, 一些雾化吸入制剂显示出良好的应用前景, 如两性霉素 B [34-35] 等而目前临床上所使用的雾化给药方式多种多样, 传递药物到肺部的效率相差比较大雾化吸入的影响因素研究匮乏, 国内缺乏对雾化吸入影响因素及雾化肺部吸入可适应性方面的研究, 如雾化器的规格和品种还没有统一的标准抗生素雾化吸入时有可能引起耐药菌株增加霉菌感染和菌群失调, 因此在具体药物未做雾化吸入的客观评价之前要慎用目前临床上雾化吸入药物液量雾化吸入时间疗程等没有统一的规范, 大部分患者抗生素与祛痰药联用吸入, 痰液稀释后如不及时排出可能会造成呼吸道阻塞 [36] 目前, 雾化剂的安全性评价还未得到足够重视, 各种雾化方式对药物有效成分影响的药效学研究几乎没有药物的理化特性不同, 使用的目的雾化吸入给药剂量和疗效反应也不同因此需要根据雾化吸入后呼吸功能, 黏液纤毛功能和症状的改善进行评价, 同时也应注意对药物的安全性进行评价参考文献 [1] 朱元珏, 陈文彬. 呼吸病学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2003: [2] Scheuch G, Kohlhaeufl, M J, Brand P, et al.clinical perspectives on pulmonary systemic and macromolecular delivery[j]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, 58: [3] Tell L A, Stephens, K, Teague, S V. et al. Study of nebulization delivery of aerosolized fluorescent microspheres to the avian respiratory tract.[j].avian Diseases, 2012, 56(2): [4] Chatbum R L, Mc Peck M. A new system for understanding nebulizer performance.respircare, 2009, 52(8): [5] 王兆东, 邓家华, 周建平, 等. 呼吸道药物递送雾化吸入剂的研究进展 [J]. 世界临床药物, 2011, 32(5):316-S26 [6] Beck-broichsitter M, Knuedeler M, Schmehl T, et al. Following the concentration of polymeric nanoparticles during nebulization[j]. Pharm Res, 2013, 30(1), [7] 刘德义, 马胜喜, 刘雨婷. 不同雾化吸入方式在慢性阻塞性肺疾病肺部感染患者中的应用 [J]. 中华医院感染学杂志, 2014, 24(14): [8] 伍爱芳. 江月娥. 段红萍, 等. 慢性阻塞性肺疾病患者两种雾化吸入疗法的临床效果对比研究 [J]. 国际护理学杂志, 2012, 4

5 雷婷婷, 等 : 雾化吸入给药的临床应用现状及研究进展 31(8): [9] 艾美莲, 花响岭, 胡新和. 氧驱动雾化吸入与空气压缩泵雾化吸入治疗小儿哮喘的比较 [J]. 当代医学, 2009, 33(188):11-13 [10] 杨叶菲, 常雁, 白易, 等. 慢性阻塞性肺疾病患者氧雾化吸入影响因素的相关性分析 [J]. 中国疗养医学杂志, 2012, 21(8): [11] 张颖, 李瑞英, 孙春莉, 等. 氧气驱动式雾化吸入液量对雾化效果影响的研究 [J]. 护理研究, 2008, 22(3): [12] Rodrigo G J, Castro-Rodriguez J A. Heliox-driven β2-agonists nebulization for children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis[j].ann Allergy Asthma Immunol, 2014, 112(1):29-34 [13] 韩飞, 黄潇, 赵志东, 等. 肺部药物传递系统雾化吸入剂的研究现状及分析 [J]. 中华中医药杂志, 2014, 29(7): [14] Beck-Broichsitter M, Marie-Christine K, Schmehl T, et al. Following the Concentration of" Polymeric" Nanoparticles During Nebulization[J].Pharm Res, 2013, 30(1): [15] Boe J, Dennis J H, O Driscoll B R, et al. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers[j]. Eur Respir J, 2001, 18(1): [16] 申庆利, 范磊, 付中华. 氨溴索雾化吸入与静脉滴注治疗儿童毛细支气管炎疗效比较 [J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(11): [17] 冯玉麟. 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识 [J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 02: [18] Retsch-Bogart G Z, Quittner A L, Gibson R L, et al.efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis[j]. Chest, 2009, 135(5): [19] Gupta, S, Ahmed, F, Lodha, R. et al. Comparison of effects of 3 and 7% hypertonic saline nebulization on lung function in children with cystic fibrosis: A double-blind randomized, controlled trial[j].j tropical pediat, 2012, 58(5): [20] Qi Y W, Zhao G L, Liu D F, et al.delivery of therapeutic levels of heparin and low-molecular-weight heparin through apulmonary route[j].proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101(26): [21] 李海明, 张华茹. 低分子肝素钙雾化吸入治疗慢性肺源性心脏病中的疗效分析 [J], 中国临床医学, 2004, 11(3): [22] 吴晓东, 江莲, 谢伟国. 低分子肝素钙雾化吸人治疗慢性肺源性心脏病的临床研究 [J], 临床肺科杂志, 2010, 15(9): [23]Corcoran T E,Venkataramanan R, Mihele K M, et al.aerosol deposition of lipid complex amphotericin-b(abelcet)in lung transplant recipients[j]. Am J Transplant, 2006, 6(11): [24] Lambros M P, Bourne D W, Abbas S A, et al. Disposition of aerosolized liposomal amphotericin B[J]. J Pharm Sci, 1997, 86(9): [25] Yang W,Johnston K P,Williams R O. Comparison of bioavailability of amorphous versus crystalline itraconazole nanoparticles via pulmonary administration in rats[j]. Eur J Pharm Biopharm, 2010, 75(1):33-41 [26] 张敏, 张莉, 陈树. 两性霉素 B 雾化吸入治疗老年糖尿病患者下呼吸道真菌感染的临床观察 [J]. 现代临床医学, 2009, 35(6): [27] 卢鑫, 孙文逵, 高伟, 等. 雾化吸入两性霉素 B 对侵袭性肺曲霉病预防效果的 Meta 分析 [J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36 [28] 陈先华, 宫海燕, 许思权, 等. 硫酸庆大霉素雾化吸入佐治急性支气管炎的临床疗效观察 [J]. 中华肺部疾病杂志, 2012, 5(2): [29] 程传云. 庆大霉素雾化吸入导致呼吸肌麻痹 1 例 [J]. 中国社区医院, 2011, 24 [30] 叶菁. 庆大霉素雾化吸入致过敏反应 3 例 [J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2012, 26(1):38-39 [31] 苏军华, 宋双年, 冯小燕. 庆大霉素雾化吸入致神经肌肉接头阻断反应 1 例 [J]. 西北国防医学杂志, 2011, 32(2):83 [32]Santos R P, Awa E,Anbar R D.Inhaled to bramycin solution as sociated recurrent eosinophilia and severe persistent bronchospasm in a patient with cystic fibrosis:a case report[j].bmc Pediatr, 2007, 7:11. [33]Antoniu S A, Trofor A C.Inhaled gentamicin in noncystic fibrosis bronchiectasis:effects of long-term therapy[j].expertopin Pharmacother, 2011, 12(7): [34]Nasr M, Nawaz S, Elhissi A. et al. Amphotericin B lipid nanoemulsion aerosols for targeting peripheral respiratory airways via nebulization[j].int J Pharm, 2012, 436(1/2): [35]Fauvel M,Farrugia C,Tsapis N. et al. Aerosolized liposomal amphotericin B: Prediction of lung deposition, in vitro uptake and cytotoxicity[j].int J Pharm, 2012, 436(1/2): [36] 何海珠, 姚娟. 老年患者因超声雾化吸入不当致呼吸骤停二例报告 [J]. 海南医学, 2006, 18(2):155. 5

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合