非結核分枝桿菌感染簡介 王金洲醫師 分枝桿菌屬除了 Mycobacterium tuberculosis 及 M. leprosy 外, 至少尚包括上百種菌種以上, 而且, 隨檢驗技術進步, 菌種數目可能還會持續增加 然而, 根據研究報告, 近來非結核分枝桿菌 (NTM) 感染有逐漸增加的趨勢, 有

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1 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 目錄 非結核分枝桿菌感染簡介 自體免疫抗體在活動性結核病人體內之意義 以晶片檢測多重抗藥結核菌株之藥物感受性 結核死亡 (tuberculosis death) 的真貌 NTM in Taiwan: Current Status and Future Collaboration P.02 P.07 P.10 P.14 P.18 活動回顧 103 年 4 月南區醫師結核病防治教育講習 103 年 5 月北區醫師結核病防治教育講習 P.22 P.23 附 件 入會申請表 P.24 出刊資訊 發行人 : 蘇維鈞總編輯 : 王振源編輯委員 : 杜宜霖 林榮祿 索任 許衍道 郭秋萍馮嘉毅 鄭世隆 樹金忠 謝孟哲 編輯部 : 台灣結核暨肺部疾病醫學會會秘書處鄧宇涵秘書長 : 邱鈺棋發行所 : 台灣結核暨肺部疾病醫學會發行 [email protected] 網址 : 1

2 非結核分枝桿菌感染簡介 王金洲醫師 分枝桿菌屬除了 Mycobacterium tuberculosis 及 M. leprosy 外, 至少尚包括上百種菌種以上, 而且, 隨檢驗技術進步, 菌種數目可能還會持續增加 然而, 根據研究報告, 近來非結核分枝桿菌 (NTM) 感染有逐漸增加的趨勢, 有致病能力的非結核分枝桿菌並沒有因為人類的忽略而消失, 相反的, 其重要性越來越受矚目 NTM 廣泛存在於自然界, 原是屬於環境中的腐生菌和引起人類伺機性感染的低病原性微生物 1950 年初才逐漸被認為可引起人類疾病, 直到 1980 年代, 鳥型結核菌 (M. avium complex,mac) 廣泛的從愛滋病人中分離出來後, 非結核分枝桿菌才真正為大家所重視 臨床上,NTM 是醫療照護機構供水系統中常被發現的抗酸性桿菌, 與結核菌比較,NTM 毒性和致病性均較低, 分離出 NTM 並不一定代表罹病, 至今仍缺乏足夠的證據顯示 NTM 可直接由動物或人體間相互感染 因此, 雖然病人檢體培養出 NTM, 工作人員照顧這類無症狀的感染病人時不需採取空氣傳染隔離措施 (airborne precaution) 感染 NTM 的高危險群主要是慢性呼吸道疾患 ( 慢性阻塞性肺病 肺結核殘餘空洞 塵肺症 支氣管擴張症 肺囊性纖維化等 ) 和免疫功能缺陷, 特別是愛滋病人 非結核分枝桿菌感染與結核病有兩個主要的不同點, 其一 : 目前結核病仍是世界上主要的傳染病, 而非結核分枝桿菌感染並不屬於法定傳染病, 一般認為它不會引起人與人之間的傳染, 因此, 不須隔離治療 其二 : 非結核分枝桿菌感染的治療雖然部份與抗結核治療類似, 但各菌種之間變異很大, 常須合併一般抗生素及外科治療 因此, 區分兩者是非常重要的 依 Runyon 分類方式依光照之後菌落顏色的變化及其生長速度可分為四類 第一類為生長緩慢的光照產色菌 (photochromogens), 即培養之菌落經照光後成黃色, 以 M. kansasii 為代表 ; 第二類為生長緩慢的黑暗產色菌 (scotochromogens), 即培養之菌落未經照光即成黃色, 以 M. scrofulaceum 為代表 ; 第三類為生長緩慢的非光照產色菌 (nonchromogens), 即培養之菌落 2

3 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 非結核分枝桿菌感染簡介 經照光後亦不改變顏色, 以 MAC 為代表 ; 前三類皆為生長緩慢的非結合分枝桿菌 第四類則為生長快速的分枝桿菌, 以 M. abscessus 為代表 各分類當中常見的菌種如下 : Runyon Group I:M. kansasii M. marinum M. simiae M. asiaticum Runyon Group II:M. scrofulaceum M. xenopi M. szulgai M. flavscens 及 M. gordonae Runyon Group III:M. avium complex M. malmoense M. ulcerans 及 M. terrae complex Runyon Group IV:M. fortuitum M. abscessus M. chelonae 非結核分枝桿菌可以引起多種器官感染, 常見的有慢性肺部感染 淋巴腺感染 皮膚 軟組織 及骨骼感染 人工瓣膜及人工導管 (catheter) 感染等 另一個不易被注意的是引起過敏性肺炎, 常在作蒸汽浴時發生 根據臺大醫院的報告, 臺灣的非結核分枝桿菌感染還是以肺部最多, 最主要的致病菌種則是 MAC, 與國外相同, 其次則是 rapidly growing mycobacteria(rgm), 此與國外略有不同 如果是皮膚 軟組織感染及骨髓炎, 則須考慮 RGM M. marinum 及 MAC 全身散播性的非結核分枝桿菌感染 (disseminated NTM infection) 還是以 MAC 為主 NTM 引起的疾病中以肺部感染最多且最難診斷 NTM 肺疾病的徵候和症狀大多都是非專一性的, 包括如慢性咳嗽 有痰和倦怠等常見現象, 但發燒和盜汗與肺結核感染症相比則較少見 ( 50%) 另外似肺結核的肺部開洞(cavitary) 情形也很常見, 且以上肺葉為最多, 但要以此斷定病人是否罹患 NTM 是非常困難的, 因此電腦斷層在 NTM 肺部疾病的診斷上就扮演了非常重要的角色, 其中約 1/3 罹患兩側支氣管擴張症 (bronchiectasis) 和細支氣管炎 (bronchiolitis) 的病人可藉由高解析度電腦斷層 (high-resolution chest CT,HRCT) 區分診斷出 NTM 雖然有影像學上的佐證, 但是微生物學上的發現依然是診斷上的必要元素, 目前雖然有分子檢驗技術可提高結核病診斷的速度, 但其方法是針對結核菌群的診斷而設計, 所以 NTM 的最終確定診斷還是得仰賴傳統的抗酸性染色鏡檢及分枝桿菌培養 目前對於 NTM 肺部疾病的診斷, 首先須評估病人是否有免疫力缺損的問題, 另外在臨床上要同時符合 :(1) 臨床症狀 (2) 放射學上的影像 (3) 細菌培養的標準, 才能確定診斷, 且三者缺一不可 根據 2007 年美國胸腔醫學會 ATS 訂定之準則, 詳細的診斷標準如下 : (1) 臨床症狀 1. 符合非結核分枝桿菌疾病的徵候和症狀 ( 如長期發燒 咳嗽 體重減輕 呼吸困難 ); 假如先前曾罹患過肺結核, 需有持續惡化之現象 3

4 非結核分枝桿菌感染簡介 2. 其他的疾病, 如結核病和癌症, 須加以排除或治療 (2) 放射學上的影像 1. 在影像學上可看到浸潤 結節或開洞, 或是 HRCT 上可看到支氣管擴張症合併許多的小結節 2. 須排除其他的疾病, 如結核病 (3) 細菌學的標準 1. 痰培養至少 2 次培養陽性或 2. 自支氣管灌洗液 (bronchial wash) 或沖洗液 (bronchial lavage) 中至少 1 次培養陽性或 3. 經支氣管鏡切片 (transbronchial biopsy) 或其他的肺組織切片顯示有分枝桿菌的組織病理特徵, 如肉芽腫性發炎或耐酸菌, 並且檢體中培養出 NTM; 或切片顯示有分枝桿菌的組織病理特徵, 並且 1 次以上的痰培養或支氣管灌洗液培養出 NTM 針對 NTM 感染症之治療, 首先須判定是否真是 NTM 引起的疾病, 否則若只是單純的寄生 (colonization), 不需治療只需觀察, 倘若一旦確定是 NTM 所引起的疾病, 所需治療期可長達一年半以上 目前治療 NTM 主要依據為 2007 年美國胸腔醫學會訂定之準則, 簡述如下 : 1. 對大部分的 NTM 而言, 包括 M. kansasii MAC, 一般需在痰檢體轉陰性後再繼續治療 12 個月以上 2. 雖然體外的 NTM 藥物敏感性試驗結果未必一致, 但某些藥物敏感性試驗的結果仍建議可作為選擇抗生素的參考, 比如 clarithromycin 之於 MAC rifampin 之於 M. kansasii 尤其對快速生長的非結核分枝桿菌而言, 它們對傳統的抗結核藥物都具有抗藥性, 因此在治療上必須依據藥物敏感性試驗的結果給藥, 而試驗的藥物應包含 amikacin( 對 M. chelonae 而言尚需加入 tobramycin) clarithromycin quinolones( 尤其是 moxifloxacin) sulfamethoxazole doxycycline cefoxitin linezolid 和 imipenem 3. 不建議對疑似 NTM 肺部疾病的病人給予經驗性抗生素療法 (empirical antimicrobial therapy) 4. 病人的症狀決定治療的方向 如病兆侷限於某一處, 尤其是難以治療的 NTM 病人, 可以考慮手術切除的方式作為抗生素治療的另一替代療法 4

5 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 非結核分枝桿菌感染簡介 5. 因 NTM 而造成過敏性肺疾病的病人, 如因 MAC 而導致的過敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis), 在治療上應考慮使用 corticosteroids 最後將常見非結核分枝桿菌肺部疾病之治療藥物組合整理如下表, 以提供臨床治療時參考 菌種 建議的治療藥物組合 M. kansasii Rifampin ethambutol isoniazid 為首選 ( 根據研究結果, 每週三次的給藥方式對 M. kansasii 感染可能有效 ); 假如 rifampin 有抗藥性, 可考慮高劑量的 isoniazid ethambutol 合併 1-2 種其他的藥物 (sulfamethoxazole amikacin 或 streptomycin macrolide quinolone) 或採以 macrolide quinolone 為主的治療組合 ( 至少再加上一種具感受性的藥物, 如 ethambutol 或 sulfamethoxazole) M. szulgai Rifampin ethambutol isoniazid ± pyrazinamide MAC 大部分的病人可以每週三次的方式投與 macrolide rifampin ethambutol; 但若是散佈型 / 開洞型等重症者, 建議採行每天投與的方式給藥, 並在前 2-3 個月應加上 aminoglycoside; 若對 macrolide 有抗藥性, 則以 isoniazid rifampin( 或 rifabutin) ethambutol amikacin 或 streptomycin( 前 3-6 個月 ) 治療 M. malmoense Rifampin ethambutol isoniazid ± macrolide 或 quinolone M. abscessus Macrolide 加上一至多種注射型藥物 (amikacin cefoxitin imipenem); 倘若病灶侷限於一處, 藥物合併手術治療可達到最佳的成效 M. chelonae Clarithromycin 合併一至多種具感受性的藥物 M. fortuitum 至少使用兩種具感受性的藥物, 難治者可合併手術治療 5

6 非結核分枝桿菌感染簡介 參考資料 1. Cox JN, Brenner ER, Bryan CS: Changing patterns of mycobacterial disease at a teaching community hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1994; 15: Henry MT, Inamdar L, O'Riordain D, et al: Nontuberculous mycobacteria in non-hiv patients: epidemiology, treatment and response. Eur Respir J 2004; 23: Iseman MD, Marras TK: The importance of nontuberculous mycobacterial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Marras TK, Chedore P, Ying AM, et al: Isolation prevalence of pulmonary non-tuberculous mycobacteria in Ontario, Thorax 2007; 62: Field SK, Cowie RL: Lung disease due to the more common nontuberculous mycobacteria. Chest 2006; 129: Shen GH, Chang KM, Shih CM, et al: Diagnosis and treatment of pulmonary infection induced by nontberculous mycobacterium in non-aids patients. J Intern Med Taiwan 2001; 12: Prevots DR, Shaw PA, Strickland D, et al: Nontuberculous mycobacterial lung disease prevalence at four integrated health care delivery systems. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Henry MT, Inamdar L, O'Riordain D, et al: Nontuberculous mycobacteria in non-hiv patients: epidemiology, treatment and response. Eur Respir J 2004; 23: Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al: An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Schluger NW: Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections in older adults. Clin Chest Med 2007; 28: Glassroth J: Pulmonary disease due to nontuberculous mycobacteria. Chest 2008; 133: Wallace RJ Jr, Cook JL, Glassroth J, et al: American Thoracic Society statement: diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:S1-S Good RC, Senider DE: Isolation of nontuberculous mycobacteria in the United States, J Infect Dis 1982; 146:

7 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 自體免疫抗體在活動性結核病人體內之意義 臺大醫院沈玠妤醫師 結核病, 常以一些非特異性的症狀表現, 包括發燒 全身無力 食慾不振及體 重下降等等 這些症狀也常常會在其他疾病出現, 諸如惡性腫瘤 自體免疫疾病 或是病毒感染等等 臨床上, 亦有可能在結核病人體內, 檢驗出自體免疫抗體, 包括抗核抗體 (Antinuclear antibody) 類風濕因子(Rheumatoid factor) 抗磷脂質抗體 (Antiphospholipid antibody) 中性球細胞質抗體(Antineutrophil cytoplasm antibody) 或是抗環瓜胺酸抗體 (Anticyclic citrullinated peptide [1, antibody) 等 2] 過去文獻中, 大部分認為自體抗體 (Autoantibody) 的出現與否, 在結核病人身上, 並不表示患有自體免疫疾病 然而, 並沒有文獻指出結核病與自體抗體兩者, 是否可能有其他的關聯意義 最近臺大醫院胸腔科及風濕免疫科的合作研究顯示, 約有三分之一的活動性結核病人, 體內的自體抗體為陽性, 其中以第一形拓樸異構酶抗體 (antitopoisomerase I anti-scl-70) 及抗心脂質抗體 (anticardiolipin IgG, ACA-IgG), 盛行率顯著地較健康醫護人員高 其次, 和之前的研究結果相同, 自體抗體的存在並不影響結核病臨床症狀或影像學變化, 也不會增加治療副作用的機會 更重要的是, 自體抗體在接受結核病治療後會恢復至正常值 這些發現都意味著在罹患活動性結核病時, 若沒有相對應的自體免疫疾病症狀, 則此時檢測到的結果並不一定都代表自體免疫疾病 臨床上, 檢測自體抗體的時機, 通常奠基於臨床症狀, 使醫師懷疑自體免疫疾病 而大部分的自體免疫抗體在疾病裡面有其致病的角色及機轉, 例如全身性紅斑性狼瘡和抗雙股核糖核酸抗體 類風溼性關節炎和抗環瓜胺酸抗體 全身性 [3, 硬化症和抗拓樸異質酶抗體 4] 自體抗體的產生, 常是來自於自體耐受性 (self tolerance) 遭到破壞 [3] 然而自體抗體也可能存在於非自體免疫疾病的病症中, 例如類風濕因子和感染性心內膜炎 抗磷脂質抗體出現在感染症或是惡性腫瘤患者 其常透過的反應模式為表位擴散 (epitope spreading) [5] 當存在慢性炎症, 病原體抗原片段可能和病人自身抗原混合, 形成新的抗原, 從而刺激免疫系統產生多種抗體 活動性結核病是慢性炎症中, 最常見的傳染病之一, 因此, 結核病 7

8 自體免疫抗體在活動性結核病人體內之意義 人體內自體抗體的盛行率亦有可能較健康正常人為高 活動性結核病與 ACA-IgG 和 Anti-Scl-70 之間的關聯, 過去並沒有相關研究報導 抗磷脂質抗體症候群可能受感染症刺激而引發, 而 ACA-IgG 正是抗磷脂質抗體症候群的一個重要的抗體 [6] 學理上來說, 活動期的結核菌表面糖蛋白可能會活化中性球並且釋放出胞飲小泡 (ectosome) [7] 此一小泡會表現出細胞膜內面的物質, 成為抗磷脂質抗體的接受抗原 此一發現亦可以解釋在結核病人體內 ACA-IgG 的高盛行率 至於, 在結核病人體內暫時性出現的抗磷脂質抗體有無意義, 在其他研究裡, 包括在結核菌肺出血的病人體內, 發現有暫時性出現的抗磷脂質抗體, 顯示即使是暫時出現, 仍可能在出現的當下具有致病性 [8] 並且, 在我們的研究仍然發現有三分之一的結核病人, 治療三個月後 ACA-IgG 抗體仍呈陽性 因此, 針對 ACA-IgG 陽性的結核病人, 仍然需要注意其可能出現抗磷脂質抗體症候群的症狀, 諸如栓塞 出血 溶血性貧血及血小板低下等等 而 Anti-Scl-70 是全身性硬化症 (Systemic sclerosis) 目前已知盛行的抗體 這個抗體的抗原是去氧核醣核酸 (DNA) 的拓樸異構酶第一型 (topoisomerase I) [9] 拓樸異構酶第一型 (topoisomerase I) 是解開去氧核醣核酸 (DNA) 雙股螺旋的酵素 全身性硬化症一個著名的表現便是間質性肺炎 (Interstitial lung disease) [10] 雖然統計值並不顯著, 但在臺大醫院的研究中, 結核病人體內出現 Anti-Scl-70, 與肺部開洞 (cavitation) 及肺積水(pleural effusion) 有較高相關 而大部分病人體內的 Anti-Scl-70 數量在結核病治療後會回到正常 再加上已知人和結核菌的 topoisomerase I 構造並不同 [11] 因此,Anti-Scl-70 在活動性結核病人血液中出現, 有可能是次發於肺部組織破壞, 而使得體內的 topoisomerase I 被釋放出細胞外, 刺激抗體產生 也因此, 當肺部傷害緩解, 抗體的效價也就回到正常 臺大醫院的這個研究當然也有一些限制, 諸如對照組的選擇 因為選擇以醫護人員做對照組, 其基本條件和結核病組就已經不同, 儘管如此, 自體抗體在結核病人的盛行率, 仍然較之前報告過的一般族群為高 其次, 只有第一次檢測抗體結果為陽性的結核病人, 才會接受追蹤抽血檢驗 因此難以知道是否所有的病人抗體效價都會隨著治療變化 但是, 由於結核病的病症表現變化多端, 在結核病盛行區域, 亦有一定比例的病人其自體免疫抗體效價為陽性, 尤其是 ACA-IgG 及 Anti-Scl-70 也就是說, 當一個病人自體抗體檢測結果為陽性, 但是卻沒有相對應的自體免疫疾病症狀時, 就必須要考慮其他的可能性 而在結核病盛行的區域, 針對結核病的檢測, 如痰塗片和結核菌培養則更形重要 若沒有針對結核菌檢查而漏失了這個可能性, 或是當作自體免疫疾病開始使用免疫抑制劑, 則可能 8

9 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 自體免疫抗體在活動性結核病人體內之意義 造成瀰漫性結核病或甚至是結核病相關的後遺症 參考文獻 1. Elkayam O, Caspi D, Lidgi M, et al: Auto-antibody profiles in patients with active pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: Kasikovic-Lecic S, Kerenji A, Pavlovic S, et al: Autoantibodies in patients treated for active pulmonary tuberculosis. Medicinski Pregled 2008; 61: Firestein GS, Kelley WN: Kelley's textbook of rheumatology, 8th edn. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: Powell AM, Black MM: Epitope spreading: protection from pathogens, but propagation of autoimmunity? Clin Experimental Dermatol 2001; 26: Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: Faldt J, Dahlgren C, Karlsson A, et al: Activation of human neutrophils by mycobacterial phenolic glycolipids. Clin Exp Immunol 1999; 118: Deane KD WS: Antiphospholipid antibodies as a cause of pulmonary capillaritis and diffuse alveolar hemorrhage: a case series and literature review. Semin Arthritis Rheum 2005; 35: Guldner HH, Szostecki C, Vosberg HP, et al: Scl 70 autoantibodies from scleroderma patients recognize a 95 kda protein identified as DNA topoisomerase I. Chromosoma 1986; 94: Rizou C, Ioannidis JP, Panou-Pomonis E, et al: B-Cell epitope mapping of DNA topoisomerase I defines epitopes strongly associated with pulmonary fibrosis in systemic sclerosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: Annamalai T, Dani N, Cheng B, et al: Analysis of DNA relaxation and cleavage activities of recombinant Mycobacterium tuberculosis DNA topoisomerase I from a new expression and purification protocol. BMC Biochem 2009; 10:18. 9

10 以晶片檢測多重抗藥結核菌株之藥物感受性 衛生福利部疾病管制署周如文博士 結核病是臺灣及全球最重要的傳染性疾病之一, 係由結核菌群 (Mycobacterium tuberculosis complex,mtbc) 感染所致, 根據世界衛生組織 (World Health Organization,WHO) 統計, 在 2012 年全球有 860 萬新結核病例, 造成約 170 萬人死亡 [1] 結核病雖然大多造成潛伏感染, 但是感染者一生當中仍有約 5-10% 的機率, 因為免疫系統無法有效阻止細菌增殖或殺死細菌等因素而發病 臺灣地區施行結核病防治已經超過五十年, 疾病盛行率和死亡率已有明顯的下降, 不過每年仍有許多新的病例產生 根據台灣結核病防治年報 2012 年資料顯 示, 臺灣仍有 12,338 位確診的新結核病個案 近幾年來, 全球結核病防治因為結核菌抗藥性的問題更加艱難, 尤其是多重抗藥性結核病 (multidrug-resistant tuberculosis) 個案的產生 多重抗藥性結核病定義為造成感染的結核菌株至少對 isoniazid(inh) 及 rifampin(rmp) 產生抗藥 依據 WHO 資料顯示,2012 年全球多重抗藥性結核病新案人數為 450,000, 佔所有新結核病個案的 3.6% 及再治結核病個案的 20.2% 臺灣 2011 及 2012 年則各通報 154 及 140 位新確診的多重抗藥性結核病個案, 其中約 50% 為再治療個案 [1] 另外, 台灣結核病防治年報 2012 年資料顯示, 臺灣新結核病例中 1% 為多重抗藥性結核病, 再治的病例中多重抗藥性結核病例則為 6.7% [2] 有鑑於我國原發多重抗藥性結核之比率, 已由 1990 年代的 0.2%, 二十年間增加數倍, 疾病管制署為照護這些特定病人, 自 2007 年起設置多重抗藥性結核病醫療照護體系 (Taiwan MDR-TB Treatment Consortium), 提供專門的 集中的醫療照護資源, 以有效控制多重抗藥性結核病疫情 然而多重抗藥性結核病個案的治療期程須至少二年, 在經費和人力資源上的需求可觀 早期診斷與即時治療是多重抗藥性結核病防治的重要策略 有鑑於此, 疑似個案快速細菌學判定及其抗藥性檢測甚為重要 WHO 認為現行結核病的實驗室診斷尚存有嚴重缺點, 傳統的檢驗方法需要數週才能得到最終的鑑定及抗藥性結果 由於無法及早診斷, 則可能導致病人接受無效的治療 或可能造成更多抗藥性的發生 或造成疾病的傳播 雖然推廣使用液態培養系統, 可大幅縮短結核菌培養 [2] 10

11 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 以晶片檢測多重抗藥結核菌株之藥物感受性 的時間, 並可後續藉由該系統進行藥物敏感性試驗 但是, 從培養陽性菌株導入此藥物試驗系統, 至少仍需 7-10 天才能獲得試驗結果 因此, 快速分子生物檢測是目前的趨勢, 可以有效縮短檢驗時效 目前已有依照已知 RMP 與 INH 的抗藥機制設計快速分子抗藥試驗方法, 如 : 針對 RMP 主要抗藥基因 rpob 的 81-bp 熱點 (hot-spot) 區域定序結果, 有超過 95% 對 RMP 抗藥的菌株, 皆會於此區域發生基因突變 但是, 相對 INH 的抗藥機制則較複雜, 大多僅以 inha 及 katg 基因為主 目前, 主要商品化分子抗藥性檢測方法包含 :(1) INNO-LiPA RIF.TB assay(innogenetics NV, 比利時 ): 為一種濾紙條雜合反應試劑, 可以檢測結核菌及其對 RMP 的抗藥性 [3], 但是並無法檢測 INH 的抗藥性 檢測時間約 3-4 小時, 據評估有良好的靈敏度和特異性 ; (2) GenoType MTBDRplus(HAIN Lifescience GmbH, 德國 ): 為一種濾紙條雜合反應試劑, 可以同時檢測 INH 和 RMP 的抗藥性 [4] 檢測時間約 3-4 小時, 據評估有良好的靈敏度和特異性 只是必需購買配套儀器, 才能使用此一濾紙條試劑 適用範圍為抗酸性染色陽性肺部檢體 純化菌株或培養陽性的檢體 ;(3) GeneXpert MTB/RIF(Cepheid Inc, 美國 ): 全自動化檢體注樣的處理 核酸萃取 DNA 核酸增殖步驟 可以直接檢測臨床檢體中之結核菌及其對 RMP 的抗藥性, 是一種卡匣式即時聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction) 的檢測產品 [5] 特點 是操作簡易, 檢測時間約 2-3 小時, 據評估有良好的靈敏度和特異性 但只能檢測結核菌及其對 RMP 的抗藥性, 不能檢測 INH 的抗藥性, 另需搭配相當昂貴的設備 適用於痰塗片陽性及大部分痰塗片陰性的檢體 ;(4) DR. TBDR/NTM kit( 晶宇公司, 臺灣 ): 以 96 孔微滴定盤進行試驗, 可以鑑定 15 種分枝桿菌, 包括結核菌及其對 RMP 的抗藥性, 產品說明書指出可應用於純化菌株或培養陽性的檢體 ;(5) Combichip Mycobacteria chip(genein Co., 韓國 ): 對 RMP 及 INH 抗藥性檢測敏感度分別為 93% 及 71% [6] ;(6) CapitalBio DNA microarray(capitalbio Corp., China): 對 RMP 及 INH 抗藥性檢測敏感度分別為 93.8% 及 76.2% [7] 此外, 近期臺灣亦開發出可同時檢測 RMP 與 INH 抗藥性基因突變的晶片 BluePoint MtbDR(Bio Concept Inc., 臺灣 ), 設計包含 rpob(511 等 7 個密碼子 ) katg(315 等密碼子 ) 及 inha 上游調節區 ( 核苷酸位置 -8 與 -15) 利用多重聚合酶鏈反應將上述基因同時放大, 再把聚合酶鏈反應產物與尼龍膜上之探針雜合反應, 以快速檢測造成抗藥性基因的點突變, 反應時間約為 6-7 小時 資料顯示, 以該晶片及 WHO 推薦的分子檢驗 GenoType MTBDRplus 試劑, 平行測試臺灣地區 210 株多重抗藥性結核菌 41 株單一 RMP 抗藥 34 株單一 INH 抗藥及 39 株 11

12 以晶片檢測多重抗藥結核菌株之藥物感受性 全敏感結核菌株, 結果發現晶片檢出多重抗藥性結核病之準確度為 85.2%, 檢測敏感度各為 RMP 98.4% INH 87.7% GenoType MTBDRplus 則為多重抗藥性 86.7% RMP 98.8% 及 INH 88.9% 對兩方法敏感度差異性的統計結果, 則對多重抗藥性結核菌為 p=0.66 對 RMP 為 p=0.69 及對 INH 為 p=0.68, 並無顯著性差異 [8] 所觀測到的方法間差異, 主要是因為少見的基因突變點並未納入該晶片設計 雖然已證明該晶片適用於臨床檢驗, 但仍建議須以基因序列分析法補強兩個方法的敏感度 再者, 已知 RMP 及 INH 的抗藥性基因與其他結核病治療藥物具有交叉抗藥性, 並與疾病傳播及治療成效相關 由於, 該晶片的設計優於 GenoType MTBDRplus 方法, 可以清楚的判讀突變發生的實際位點, 方便運用於臨床用藥及公共衛生調查參考 例如 :(1) 利用已知 inha 的 C-15T 突變位點與高濃度的 INH 及 ethionamide 的抗藥性有關 [9], 則可由 C-15T 突變發生與否初判是否將 ethionamide 納入二線藥物複方中 ;(2) 利用 RMP 抗藥相關的 rpob 基因 密碼子的突變位點及某些 526 及 529 密碼子特定的突變位點, 可初步判定 rifabutin 的抗藥性 [10], 以供醫師藥物開立 rifabutin 參考 ;(3) 利用 katg 315 位點突變已證實與結核病的傳播有關 [11] 因此, 該晶片檢測結果可用於初步預測個案間可能的流行病學關聯性 綜此,BluePoint MtbDR 晶片可以快速檢測結核菌株對 RMP INH 及多重抗藥性結核菌的抗藥性 其檢測的準確性與 WHO 推薦的試劑及傳統抗藥性試驗相當, 但價格相較便宜, 且不需購置昂貴的儀器設備 未來, 很容易再增加新的突變位點, 可進一步提高檢測富含抗藥基因多型性結核菌的準確性 此外, 晶片的檢測結果提供的細部基因資料, 除可協助開立治療處方外, 亦可協助初步擬定公共衛生調查方向 參考文獻 1. World Health Organization: Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/ XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response Centers for Disease Control. Taiwan tuberculosis control report be5ec7e35c.pdf< 12

13 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 以晶片檢測多重抗藥結核菌株之藥物感受性 3. Tortoli E, Marcelli F: Use of the INNO LiPA Rif.TB for detection of Mycobacterium tuberculosis DNA directly in clinical specimens and for simultaneous determination of rifampin susceptibility. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: Huang WL, Chen HY, Kuo YM, et al: Performance assessment of the GenoType MTBDRplus test and DNA sequencing in detection of multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2009; 47: Scott LE, McCarthy K, Gous N, et al: Comparison of Xpert MTB/RIF with other nucleic acid technologies for diagnosing pulmonary tuberculosis in a high HIV prevalence setting: a prospective study. PLoS Med 2011; 8: e Kim SY, Park Y, Song E, et al: Evaluation of the CombiChip mycobacteria drug-resistance detection DNA chip for identifying mutations associated with resistance to isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 54: Guo Y, Zhou Y, Wang C, et al: Rapid, accurate determination of multidrug resistance in M. tuberculosis isolates and sputum using a biochip system. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: Huang WL, Hsu ZJ, Chang TC, et al. Rapid and accurate detection of rifampin and isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis using an oligonucleotide array. Clin Microbiol Infect 2013 Dec 23. doi: / [Epub ahead of print]. 9. Machado D, Perdigão J, Ramos J, et al: High-level resistance to isoniazid and ethionamide in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis of Lisboa family is associated with inha double mutations. J Antimicrob Chemother 2013; 68: Chen HY, Yu MC, Huang WL, et al: Molecular detection of rifabutinsusceptible Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2012; 50: Gagneux S, Burgos MV, DeRiemer K, et al: Impact of bacterial genetics on the transmission of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog 2006; 2:e61. 13

14 結核死亡 (tuberculosis death) 的真貌 亞東醫院林倬漢醫師 在對結核 (tuberculosis,tb) 防治的監控上常用的指標除了發生率 (incidence) 盛行率(prevalence) 以外, 死亡率 (mortality rate) 也是一個重要的指標 在現今有抗結核藥物發達的時代, 仍有大量的病人因結核病而死亡 根據世界衛生組織 (World Health Organization)2012 年的報告 [1], 全球一年有一百三十萬的病人死於結核病 不同的研究報告指出結核病的死亡率在 7% 到 35% 之間 [2], 其中與結核病死亡相關的危險因子當中, 常被提及且為人所熟知的, 包括人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus,HIV) 及多重抗藥性結核 (multidrug-resistant tuberculosis,mdrtb) 等 結核病死亡資料的收集上包括了死亡診斷書 人口死歿登記 (vital registration) 口頭解剖(verbal autopsy) 或是將一地區的發生率乘以疾病致死率 (fatality rate) 做呈現 這些登錄記載方式最大的好處是方便, 且易應用於醫療公衛資源不均的地區, 能迅速地將一個國家結核病死亡狀況逐年呈現 但是在世界上結核病盛行的地區中, 有許多國家的結核病通報系統是不精確的, 而精確的結核病死亡數字是結核防治上一項不可取代的指標, 因為成功的抗結核藥物治療, 不但應該減少疾病傳播 (transmission), 也應該同時降低致死率 (case fatality) 一個地區落實了結核病的防治政策後, 往往結核病死亡率減少的速度會比發生率來的快 另外在閱讀世界衛生組織的報告及這些研究時須留意的是所謂結核死亡, 依據世界衛生組織的定義是泛指正在接受抗結核藥物治療期間的病人, 任何死因所造成的死亡 因此大部份的研究及世界衛生組織並非以結核病的致死率 (case fatality rate), 也就是原死因 (underlying cause of death) 做統計或報告 近年來, 陸續有些研究也發現到上述的問題及瑕疵, 不再採用世界衛生組織的定義, 主要當然是希望對結核病真正的致死率, 也就是原死因是結核病的病例做進一步分析 另一方面, 以往的研究常常是在人類免疫缺陷病毒或多重抗藥性結核的高盛行地區做研究, 未必能真正的反應全球結核病的真貌 14

15 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 結核死亡 (tuberculosis death) 的真貌 在這些針對結核致死率 (case fatality) 也就是真正死於結核 (TB-related death) 的研究當中, 各地有不同的比率, 如加拿大為 2.1% [3] 中國上海為 2.7% [4] 美國是 0.1% [5] 南非是 7% [6] 澳洲為 8.7% [7] 俄國則是 5.9% [8] 相同的是這些研究大致都發現, 在結核死亡當中, 大部份真正的死因並非結核 (non-tb-related death), 而是結核病人本身的共病 (underlying comorbidity) 所造成, 如癌症 肝硬化等 這樣的比例佔結核死亡從 50.5% 到 98% 不等, 比例往往是在較工業化的國家佔得愈高 因此若要減少這一類病人的死亡, 單單靠結核病防治計畫是不夠的 而真正的死於結核 (TB-related death) 的病例, 在文獻中其臨床的表現和特色鮮少被描述, 對此一類型病例的認識, 之前多半在重症相關的研究中間接或部份被提到, 如結核重症合併急性呼吸窘迫症 (Acute respiratory distress syndrome,ards), 為人所遺忘或忽略的是在抗結核藥物還沒發現的年代, 結核重症死亡的進展模式常以敗血性休克 (Septic Shock) 表現 這樣的病例在 1950 年之前被常提到 [9], 一直到 1980 年代末期, 又在人類免疫缺陷病毒的病人上發現有此一結核重症的表現 爾後一些的零星的病例報告中, 發現非人類免疫缺陷病毒感染者罹患結核病後, 也可能會以敗血性休克的方式進展 在 2013 年的研究中 [10],Kethireddy 等人即發現在其 8,670 筆敗血性休克的資料庫中, 有 53 筆符合為結核敗血性休克的病例 在最近台灣一個為期四年的研究中 [11], 亦呼應此一臨床病症的存在 在這篇文章分析的 2,016 位結核病人中, 結核死亡共 249 位 (12.4%), 而其中死於結核病 (TB-related death) 的共 43 位, 佔 2.1% 這 43 個病人中, 其中位存活時間 (median survival) 為 20 天, 最終死亡的病程, 往往為敗血性休克 (46.5%) 此外, 在臨床上及胸部 X 光片上一開始常以細菌性肺炎來表現, 這與以往所認知結核重症以粟粒型結核或急性呼吸窘迫症等呼吸衰竭形態為主的表現有所不同 因此在結核盛行的地區, 面對敗血性休克病人, 結核病應為其中一重要的鑑別診斷 與結核死亡 (TB death) 相關的危險因子中, 結核病人本身的共病 (underlying comorbidity) 是常被之前的研究所提及的, 但因為研究設計和地區不同, 結果並不一致 在統合分析 (meta-analysis) 的整理報告中發現 [12], 若在結核病及人類免疫缺陷病毒相對高盛行的地區, 與結核死亡相關的危險因子包括了人類免疫缺陷病毒帶原 免疫抑制的宿主 痰檢體抗酸性染色陰性及營養不良 ; 而若在結核病及人類免疫缺陷病毒相對低盛行的地區, 與結核死亡相關的危險因子則包括了結核病人本身的共病 痰檢體抗酸性染色陽性 及酒精和物質濫用等等 而在針 15

16 結核死亡 (tuberculosis death) 的真貌 對真正的死於結核 (TB-related death) 的少數文獻中, 只有三篇進一步的探討與死亡相關的危險因子 [7,8,12,], 與以往所有結核死亡研究相同的是院前的因子 (prehospital factor), 如營養不良 失業 無家可歸等, 另外在結核病人本身共病部份, 不約而同都發現了肝臟疾病 ( 肝硬化 黃疸 ) 為一重要的危險因子 而其他常見的共病, 如腎衰竭 心臟衰竭等, 並未有一致的發現與死於結核病有相關 綜合以上所述, 可以發現在現今有效抗結核藥物的年代, 仍有病人在接受結核藥物的治療期間死亡, 這樣的結核死亡 (TB death) 當中, 絕大多數的原死因 (underlying cause of death) 並非結核病 這一類非結核致死 (non-tb related death) 的原因主要是其本身的共病所造成, 要減少這一類病人的死亡應從治療其原本的共病著手 ; 而在結核死亡 (TB death) 當中真正因結核病死亡 (TB-related death) 者佔比較少數, 常在接受抗結核藥物未滿二個月前死亡, 與以往的觀念所不同, 這一族群的結核病人的胸部 X 光片會以類似細菌性肺炎來表現, 病程則多半以敗血性休克來呈現, 並非全是以急性呼吸窘迫症等呼吸衰竭為主的方式進展 唯針對此種結核死亡 (TB death) 或早期死亡 (early death) 的結核病人相關的研究甚少, 更缺乏前瞻性的研究 另一方面, 世界各地在統計和登記結核病死因的素質不一, 如何統一並更精確的紀錄結核死亡的資料, 成為日後在設計相關研究的重要方向 唯有更進一步的瞭解及監控結核死亡的原因和趨勢, 才能更幫助公共衛生政策和臨床醫師在日後減少結核病所造成的死亡 16

17 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 結核死亡 (tuberculosis death) 的真貌 參考文獻 1. World Health Organization: Global tuberculosis control: WHO report Geneva, Switzerland: World Health Organization; Oursler KK, Moore RD, Bishai WR, et al: Survival of patients with pulmonary tuberculosis: clinical and molecular epidemiologic factors. Clin Infect Dis 2002; 34: Moniruzzaman A, Elwood RK, Wong H, et al: A Seventeen-Year Study of TB Diagnosed Postmortem in British Columbia, Canada. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A Shen X, Deriemer K, Yuan Z, et al: Deaths among tuberculosis cases in Shanghai, China: who is at risk? BMC Infect Dis 2009; 17: Sterling TR, Zhao Z, Khan A, et al: Mortality in a large tuberculosis treatment trial: modifiable and non-modifiable risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: Moorman J, Edginton ME: Cause of death of patients on treatment for tuberculosis: a study in a rural South African hospital. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: Walpola HC, Siskind V, Patel AM, et al: Tuberculosis-related deaths in Queensland, Australia, :characteristics and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: Dewan PK, Arguin PM, Kiryanova H, et al: Risk factors for death during tuberculosis treatment in Orel, Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: Pagel W: The evolution of tuberculosis in man. In : Pulmonary Tuberculosis. Pagel W. Simmonds FAH, Norman M (Eds). 4th Edition. Oxford Medical Publisher, 1964, pp Kethireddy S, Light RB, Mirzanejad Y, et al: Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Group: Mycobacterium tuberculosis septic shock. Chest 2013; 144: Lin CH, Lin CJ, Kuo YW, et al. Tuberculosis mortality: patient characteristics and causes. BMC Infect Dis 2014; 14:5 12. Waitt CJ, Squire SB: A systematic review of risk factors for death in adults during and after tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15:

18 非結核分枝桿菌的研究 : 臺灣現況與未來展望 臺大醫院樹金忠醫師 非結核分枝桿菌 (Nontuberculous mycobacteria,ntm) 感染, 過去被認為 主要是在愛滋病等免疫系統不全的病人才會出現, 但近十幾年來, 非結核分枝桿菌肺部感染的發生率越來越高 [1], 主要出現在慢性呼吸道疾患 ( 慢性阻塞性肺病 肺結核殘餘空洞 支氣管擴張症 肺囊性纖維化等 ) 和一般免疫功能不全的族群, 已成為臨床上肺部感染中被重視的疾病之一 [2-4] 放眼望去, 國際間熱衷研究的 NTM 新興相關議題, 包括 NTM 菌種的地域分布 [5] 血清檢測 [6] 免疫致病機轉 [7] 以及相關治療的成效等, 都有相當多的討論 台灣在 NTM 的領域中, 也有許多同好在默默的努力, 提出本土 NTM 的資料並發表於國際期刊, 若以 NTM 及 Taiwan 在 Pubmed 搜尋, 可以找出大於 100 篇文獻, 項目舉凡盛行率 臨床表現 診斷 治療與預後, 都有相當多的貢獻, 末學簡要摘錄於下列幾段 不過常見的問題, 通常是單一中心的資料分析, 規模太小, 或是病例數較少的世代觀察, 故證據力較弱, 甚是可惜 在台灣 2000 至 2008 年的報告 [1],NTM 肺部感染發生率從每年每十萬人有 1.26 人上升到 7.94 人, 令人驚訝 ; 但資料分析是侷限在北台灣單一醫學中心 此外, 鳥型分枝桿菌 (Mycoabcterium avium complex,mac), 在台灣各地的報導中, 是導致肺部感染最為常見的 NTM 菌種 [5] ; 但報導中常規的細菌學的分類, 常局限於只有初步鑑定, 且各醫院的鑑定細節可能有差異 [8] 對於非結核分枝桿菌肺部感染的診斷, 根據 2007 年美國胸腔醫學會及感染症醫學會共同制定的準則指引, 仍是需要靠臨床 影像以及大於一套陽性的痰培養, 才得以成立診斷 這在臨床上的使用並不方便, 且非結核分枝桿菌的培養, 等待耗時, 舉例來說, 生長較慢的鳥型分枝桿菌, 需要數週的培養時間 在重症或免疫低下的病人, 非結核分枝桿菌肺部感染如果不能早期適當治療, 可能會有較高的死亡率 [9], 所以早期診斷與正確治療是相當重要的 目前臨床上, 要如何早期診斷非結核分枝桿菌肺部感染, 仍是一個挑戰 一方面, 因為呼吸道的非結核分枝桿菌移生 (colonization) 並不少見, 因此快速的 18

19 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 非結核分枝桿菌的研究 : 臺灣現況與未來展望 核酸增幅試驗 (DNA polymerase chain reaction) 是無法提供診斷的幫助 ; 另一方面, 在台灣的就醫環境下, 一年內檢驗超過三套呼吸道檢體, 是相當常見的現象, 如此有兩套痰檢體或一套支氣管鏡沖洗液培養出 NTM, 是否就符合判定 NTM 肺部感染的微生物學條件, 目前仍有疑慮 不但如此, 最新的診治指引中, 並無引用耐酸性塗片染色的價數作為參考, 也是台灣臨床醫師在診斷時的擔心 近來 發展的血清發炎指標 [10] 和日本學者推動的 MAC 血清抗體檢測 [6], 初步的報告優 良, 特異性可達 100% 且敏感性也有 86% [6], 為 MAC 肺病的診斷, 打開了一道曙 [11, 光 但後續在台灣及美國的驗證研究, 成績並不如預期 12], 雖然特異性仍維持在 9 成, 但敏感度卻是有在約 6 成左右 在廣泛使用這類免疫測驗之前, 需要大規模多中心的驗證, 尤其是針對免疫力不全的病人 這類非結核分枝桿菌肺部感染的治療, 常常無法依靠經驗性療法決定治療的 處方, 況且就算合併兩種以上藥物治療, 治療時程也通常需要半年以上 [3] 由於 治療時間長, 病人自覺症狀慢性且改善不明顯, 所以配合度意願較低 ; 而醫療端則擔心副作用的發生, 因而縮短用藥療程, 導致 NTM 肺病容易惡化或復發 雖然病情多半是緩慢的, 但長期觀察下來, 不治療的預後, 從肺功能 [13] 存活率以 [14, 及影像學方面都是會惡化的 15] 另外在治療上的另一個不確定性, 就是沒有可靠的藥物敏感性試驗結果可以依循, 常常治療效果與敏感性試驗結果並不一致 而 rifamycin 類藥物會與常見治療 NTM 的其他藥物, 例如 new macrolides 和 moxifloxacin 等有交互作用, 會減少其血清濃度, 也可能影響治療效果 [16] 經過以上的文獻分析, 我們可以發現目前對於 NTM 肺部感染雖然有初步了解, 但要進到實際的臨床應用, 確實仍有不足, 特別是對於用藥的研究, 在目前更是闕如 若能藉由國內相關學會的力量, 集合台灣各地 NTM 的同好, 一同建置台灣 NTM 的合作團隊 ( Taiwan NTM Consortium,TNC), 完成本土資料庫甚至多中心的介入性研究, 對台灣的 NTM 作深入的探討 如此發表的研究結果, 相信能讓臨床醫師治療 NTM 肺部疾病時更有參考的依據 末學建議可以依照三期目標努力, 簡述如下 : 1. 初期 : 將組成核心專家團隊 (core expert team), 建構 NTM Databank, 作基本資料整合, 確認台灣本土 NTM 病人的特徵 以及菌種地域分布, 奠定長期追蹤的基礎 此時以橫斷性研究 (cross sectional study) 為主 2. 中期 : 長期追蹤世代, 觀察治療的重要性以及預後的差異及相關因子 同時進行菌種以及基因等進一步的相關研究, 作為診斷或治療的幫助 3. 長期 : 一方面整合前二期的成果, 制定台灣 NTM 肺部疾病診治指引, 另一方 19

20 非結核分枝桿菌的研究 : 臺灣現況與未來展望 面集合各方面基礎專家, 搭配臨床需要, 發展菌種 免疫等相關基礎研究 總結來說, 目前台灣除了是結核病的中度盛行區之外,NTM 的盛行率也逐日上升 臨床上遇到 NTM 肺部感染病人時, 目前在診治上尚有許多困難以及晦暗不明之處, 進一步的診斷治療不能只依賴美國的診斷指引, 而需根據台灣獨特的環境及地域的特色, 以多中心的專家合作團隊, 來制定台灣本土的 NTM 診治指引, 提供本土的經驗及成果, 給予臨床醫師診斷治療時的依循, 也使 NTM 病人得到更好的照顧 參考資料 1. Lai CC, Tan CK, Chou CH, et al: Increasing incidence of nontuberculous mycobacteria, Taiwan, Emerg Infect Dis 2010; 16: Aksamit TR, Philley JV, Griffith DE. Nontuberculous mycobacterial (NTM) lung disease: The top ten essentials. Respir Med 2014; 108: Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al: An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Menzies D, Nahid P: Update in tuberculosis and nontuberculous mycobacterial disease Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: Hoefsloot W, van Ingen J, Andrejak C, et al: The geographic diversity of nontuberculous mycobacteria isolated from pulmonary samples: an NTM- NET collaborative study. Eur Respir J 2013; 42: Kitada S, Kobayashi K, Ichiyama S, et al: Serodiagnosis of Mycobacterium avium-complex pulmonary disease using an enzyme immunoassay kit. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: Kartalija M, Ovrutsky AR, Bryan CL, et al: Patients with nontuberculous mycobacterial lung disease exhibit unique body and immune phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: Chen CY, Chen HY, Chou CH, et al: Pulmonary infection caused by nontuberculous mycobacteria in a medical center in Taiwan, Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 72: Shu CC, Lee CH, Wang JY, et al: Nontuberculous mycobacteria pulmonary infection in medical intensive care unit: the incidence, patient characteristics, and clinical significance. Intensive Care Med 2008; 34: Shu CC, Lee LN, Wu MF, et al: Use of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in non-tuberculous mycobacterial lung disease. Int J 20

21 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 非結核分枝桿菌的研究 : 臺灣現況與未來展望 Tuberc Lung Dis 2011; 15: Shu CC, Ato M, Wang JT, et al: Sero-diagnosis of Mycobacterium avium complex lung disease using serum immunoglobulin A antibody against glycopeptidolipid antigen in Taiwan. PLoS One 2013; 8:e Kitada S, Levin A, Hiserote M, et al: Serodiagnosis of Mycobacterium avium complex pulmonary disease in the USA. Eur Respir J 2013; 42: Lee MR, Yang CY, Chang KP, et al: Factors associated with lung function decline in patients with non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease. PLoS One 2013; 8:e Kitada S, Uenami T, Yoshimura K, et al: Long-term radiographic outcome of nodular bronchiectatic Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: Shu CC, Lee CH, Hsu CL, et al: Clinical characteristics and prognosis of nontuberculous mycobacterial lung disease with different radiographic patterns. Lung 2011; 189: van Ingen J, Egelund EF, Levin A, et al: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of pulmonary Mycobacterium avium complex disease treatment. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:

22 103 年 4 月南區醫師結核病防治教育講習 活動回顧 103 年 4 月南區醫師結核病防治教育講習 22

23 台灣結核暨肺部疾病醫學會 NO.15 Taiwan Society of Tuberculosis and Lung Disease 活動回顧 103 年 5 月北區醫師結核病防治教育講習 103 年 5 月北區醫師結核病防治教育講習 23

24 台灣結核暨肺部疾病醫學會入會申請表 申請日期 : 年月日會員編號 : 打 處請務必填寫 姓名 中文 : 英文 : 性別 男 女 籍貫 省 身分證字號 : 縣 出生民國年月日市 通訊地址 住址 - 省縣市 / 區 路 / 街段巷弄號樓之 請貼二吋半身正面照片一張 並請另浮貼一張 服務單位 職位 現職 地 址 - 電話公 :( ) 宅 :( ) 手機 : 為使本會活動通知及醫訊刊物能順利寄送請勾選您所希望收到本會通知的地址 通訊地址 服務單位地址 ( 主要 ) 醫學院學歷專科學校民國年月日畢業 ( 其他 ) 醫師證書字號 ( 請附證書影本 ) 醫字號 參加學會或取得專科醫師書 1. 醫學會專科醫師證號 : 2. 醫學會專科醫師證號 : 3. 醫學會專科醫師證號 : 從事結核病相關工作之經歷 : 自 年 月 日在 單位 職務 自 年 月 日在 單位 職務 自 年 月 日在 單位 職務 介紹人 (1) 姓名簽章 (2) 姓名簽章 以下免填 備收件日期 : 年月日註 審查結果 年 月 日第 屆 次理事會 ( 通過 ) ( 復議 ) 年 月 日第 屆 次理事會 ( 通過 ) ( 復議 ) 24