中国循证医学杂志 2013, 13(2): 182~189 子 (F Ⅷ:C,F Ⅸ:C) 水平长期维持在 0.01 U/mL (1%) 以上, 防止或减少出血的发生, 使重度血友病患者尽可能保持相对健康状态替代治疗所使用的凝血因子主要为血浆源性的凝血因子制剂及重组的凝血因子制剂前者包括全血或

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绒桂
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1 Review Articles Chin J Evid-based Med 2013, 13(2): 中国大陆血友病患者治疗现状和经济负担的系统评价曲艳吉 1 殷环 1 庞元捷 2 聂晓璐 1 董鹏 3 詹思延 1* 1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 ( 北京 );2. 北京大学预防医学 ( 北京 ); 3. 辉瑞 ( 中国 )( 北京 ) 摘要目的了解中国大陆血友病患者 (people with hemophilia,pwh) 的治疗现状及经济负担, 并探讨血友病在中国的最佳治疗方案方法于 2011 年 6 月系统检索中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国期刊全文数据库 ( CNKI) 中国科技期刊数据库 (VIP) 万方数据库等中文数据库, 以及 PubMed EMbase 和 The Cochrane Library(2011 年第 6 期 ) 等英文数据库中收录的 1980 ~ 2011 年发表的有关 PWH 治疗及经济负担的研究结果中国 PWH 诊断治疗滞后 ; 超 30% 的 PWH 不治疗或偶尔治疗, 不足 10% 的 PWH 接受预防治疗 ; 仍有相当一部分患者使用新鲜冷冻血浆 (FFP) 或冷沉淀等容易导致血源性病毒传播疾病的传统血制品 ; 大于 50% 的 PWH 家庭只能支付很少或完全支付不起医疗费用低剂量预防治疗相对于足量按需治疗更经济以目前中国 PWH 实际治疗情况计算, 每例 PWH 每年多投入元即可实现低剂量预防治疗, 从而减少 80% 的出血结论中国大陆 PWH 的治疗现状差, 经济负担重, 推行综合关怀模式, 采用低剂量预防治疗是最佳治疗方案关键词血友病 ; 按需治疗 ; 预防治疗 ; 综合关怀模式 ; 系统评价 Treatment Status and Economic Burden of People with Hemophilia in Mainland China: A Systematic Review QU Yan-Ji 1, YIN Huan 1, PANG Yuan-jie 2, NIE Xiao-lu 1, DONG Peng 3, ZHAN Si-yan 1* 1. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing , China; 2. Department of Preventive Medicine, School of Public Health, Peking University, Beijing , China; 3. Pfizer in China, Beijing , China Abstract Objective To be aware of the treatment status and economic burden of people with hemophilia (PWH) in mainland China, so as to seek the optimal therapy for them. Methods The relevant Chinese and English databases such as CBM, CNKI, VIP, WanFang Database, PubMed, EMbase and The Cochrane Library (Issue 6 of 12, June 2011) were searched in June, The economic analyses and studies on PWH treatment and economic burden published from 1980 to 2011 were collected. Results The diagnosis and treatment of PWH in mainland China lagged behind. More than 30% of PWH did not receive or occasionally received treatment, and less than 10% received prophylactic therapy. Lots of PWHs still used FFP or cryoglobulin which were easily to cause blood-borne viral diseases. More than half of PWH families could afford a little or completely could not afford the therapy. Low dose prophylactic therapy was cost-efficient than on-demand therapy. Based on the therapy status, it was estimated that approximately RMB yuan per year per patient should be put into practice in order to have PWH received low-dose prophylactic therapy, and to prevent 80% of bleeding. Conclusion PWH in mainland China is poor in treatment status and heavy in economic burden, so it is an optimal way to adopt comprehensive care model and low-dose prophylactic therapy in mainland China. Key words Hemophilia; On-demand therapy; Prophylactic therapy; Comprehensive care; Systematic review 血友病 (hemophilia) 是一组性连锁隐性遗传性的出血性疾病, 临床上常分为血友病 A( 凝血因子 Ⅷ 缺陷症,HA) 和血友病 B( 凝血因子 Ⅸ 缺陷症, HB) 两型也有定义将血友病 C( 因子 Ⅺ 缺乏症, DOI: / 作者简介 : 曲艳吉, 女 (1984 年 ~), 硕士研究生, 以药物流行病学与循证医学为主要主要研究方向 yanji777best@163.com * 通讯作者, siyan-zhan@bjmu.edu.cn 182 HC) 及血管性血友病 (vonwillibrand 因子缺乏症, VWD) 纳入血友病的范畴替代疗法是血友病的主要治疗方法, 其包括按需治疗和预防治疗按需治疗 (on-demand therapy) 是指在出血发生后, 根据患者的实际情况输注凝血因子制品 ; 预防治疗 (prophylactic therapy) 是通过定期预防性输注凝血因子制品, 使患者体内凝血因 2013 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

2 中国循证医学杂志 2013, 13(2): 182~189 子 (F Ⅷ:C,F Ⅸ:C) 水平长期维持在 0.01 U/mL (1%) 以上, 防止或减少出血的发生, 使重度血友病患者尽可能保持相对健康状态替代治疗所使用的凝血因子主要为血浆源性的凝血因子制剂及重组的凝血因子制剂前者包括全血或新鲜血浆冷冻沉淀品血浆源性凝血因子浓缩物凝血酶原复合物浓缩剂 (PCC) 等, 后者包括重组 F Ⅷ(rhF Ⅷ) 重组 F Ⅸ(rhF Ⅸ) 重组人活化因子 Ⅶ(rhF Ⅶ a) 制剂动物的 F Ⅷ 制剂 (pf Ⅷ) 等 [1] 血友病综合关怀 (comprehensive care) 是目前推行的血友病治疗模式, 指由一组多专业医护人员对血友病患者 (People with hemophilia,pwh) 及家庭进行全面的治疗护理及生活指导, 其内容不仅包含专业治疗的协调, 还包括家庭治疗患者与家庭的知识教育心理咨询社会扶助及长期的追踪管理等 [2] 在发展中国家,70% 的 PWH 没有得到正确诊断,75% 没有得到治疗 [3] 血友病患者的生存现状差, 对个人家庭社会和国家都造成了较重的负担本研究通过系统评价有关中国大陆血友病的治疗模式方法和方案的经济学研究, 了解 PWH 的治疗现状及其经济负担, 探索最佳的血友病治疗方案 1 资料与方法 1.1 文献检索于 2011 年 6 月检索中英文数据库中 1980 ~ 2011 年发表的有关中国大陆 PWH 治疗模式方法和方案的经济学研究中文检索策略为 : 用血友病和经济学 OR 负担 OR 费用 OR 花费 OR 住院时间组合在篇名 ( 或题名 ) 摘要 ( 或文摘 ) 及关键词中检索 CBM CNKI VIP 和 WanFang Data; 英文检索用 hemophilia economic OR burden OR cost 和 China OR Chinese 组合在 PubMed EMbase 和 The Cochrane Library(2011 年第 6 期 ) 中进行检索对纳入文献的相关参考文献及各类灰色文献进行手动检索, 将关联文献纳入研究, 尽最大可能不遗漏相关文献 1.2 文献管理及筛选使用 NoteExpress 2 对检索到的文献进行管理, 排除重复文献后, 双人平行按照纳入排除标准, 通过阅读文题摘要及全文, 筛选文献纳入标准 :1 研究对象 : 来自中国大陆的 PWH( 含 HA HB HC 和 VWD);2 研究内容符合下列其中之一 : 进行了费用 - 效果费用 - 效用费用 - 效益等经济学分析报告了血友病的治疗模 2013 中国循证医学杂志编辑部论著二次研究式方法或方案及其效果报告了治疗的直接成本间接成本等经济学数据 ;3 研究类型 : 观察性研究临床试验病例系列报告治疗指南或专家意见排除标准 :1 重复文献 : 指完全一样的文献, 或文献中的研究对象已被同一作者的其他类似研究所包括, 或文献为某研究的阶段性报告, 而另有其他文献已报告了该研究的完整结果 ;2 动物实验或体外实验等基础医学实验研究 ;3 讲座综述评论新闻等 1.3 数据提取应用 EpiData 3.1 建立数据库, 按设计好的信息摘录表, 双人平行摘录文献原始信息, 并采用 Excel 2007 对录入信息进行整理文献筛选和摘录均由研究人员两两平行进行, 过程中出现的疑问或意见不一致的地方均通过集中讨论或咨询第三方专家解决 1.4 文献质量评价采用 Drummond & Jefferson 标准 [4] 对纳入文献的质量进行评价根据文献质量可给予其正 (1), 负 (0) 和不清楚任意一项, 文献质量评价由单人完成, 并由另外一位研究者确认得分 5 分以上的为高质量研究, 低于 5 分者为低质量研究 1.5 统计分析对纳入文献中有关中国大陆 PWH 的治疗现状经济负担进行描述性分析 ; 将文献中的数据作为经济学假设的基础, 通过计算增量成本 - 效果比 (incremental cost-effectiveness ratio,icer) 等经济学指标比较低剂量预防治疗和足量按需治疗低剂量预防治疗和实际非足量按需治疗 2 结果 2.1 纳入研究的基本情况如图 1 所示, 研究共纳入文献 16 篇 [5-20], 基本特征详见表纳入文献的质量评价纳入文献的质量得分均低于 5 分, 无高质量研究 ( 图 2) 未见真正关于血友病治疗的经济学研究, 只有个别文献报告了生活质量直接费用间接费等经济学指标其中 4 篇文献质量得分为 0, 因其只介绍了某种治疗方式及其短期效果, 或仅回顾性地分析患者所采取的治疗方法面临的负担等, 没有报道经济学数据由于可获得信息有限, 凡提供了 PWH 治疗方式和效果的文献均纳入本研究, 以收集数据进行经济学推算 183

3 Review Articles 2.3 中国大陆 PWH 的治疗和生活现状出血频率关节功能和生活质量钟小红等 [19] 报道了 215 例男性患儿的年均出血次数为 37.2±16.8 次, 关节 FISH 评分 ( 血友病关节功能评分, 由父母协助儿童从自我照顾活动度移动 3 类 7 个方面评价患者的独立能力, 每个方面按照所需辅助的程度评为 1 ~ 4 分, 总分 7 ~ 28 分, 分值越低, 说明关节病变程度越严重, 独立能力越差 ) 23.2±3.8 分, 年均门诊次数 10.3±14.4 次, 年均病假日 68.9±87.9 天, 年均住院日 5.6±12.2 天 ; 吴润晖等 [15] 对 145 例患儿社会活动参与度及自理能力的评价显示 :25.2% 的 6 ~ 12 岁患儿处于基本失学状态,12 ~ 18 岁患儿的失学率为 50%;66.7% 的在校 ( 含幼儿园 ) 患儿不参与活动 ;72.7% 的患儿不能自理日常生活 ; 对 23 例患儿进行生活质量满意度调查,8.7% 表示极不满 (2/23) 4.4% 不太满 (1/23) 34.8% 一般 (8/23) 47.8% 比较满意 (11/23) 4.4% 极满意 (1/23); 孙汉英等 [5] 报道了血友病患者中失业人数与达到就业年龄总人数因病休学人数与学龄儿童数因病未婚人数与达法定婚龄人数的比例分别为 38.9% (7/18) 50%(5/10) 和 42.9%(6/14); Wu 等 [21] 报道中重度 PWH 如果得不到充分治疗, 3 ~ 6 岁关节疾患将增加 45%,6 岁后迅速发展为关节病变学龄期患儿有 17.9% 完全辍学, 即使上学, 37.5% 的患儿不参与任何活动诊断治疗时间延迟钟小红 [13] 报道 215 例 4 ~ 18 岁患儿的首次出血首次诊断首次关节 Chin J Evid-based Med 2013, 13(2): 出血和首次替代治疗年龄分别为 1.4± ± ± ±3.7 岁, 城市和农村患者首次诊断替代治疗的时间都滞后于症状出现的时间, 农村患者滞后的时间更长 (P<0.05) 治疗方法及制剂的选择吴润晖等 [15] 报道 106 例 PWH 中,17.9% 不治疗 (19/106) 有 8.5% (9/106) 36.8%(39/106) 和 36.8%(39/106) 的患者分别采用新鲜冷冻血浆 (FFP) 冷沉淀和单纯因子输注进行治疗钟小红 [13] 报道了 209 例 4 ~ 18 岁患儿的治疗方法 :38.8%(81/209) 采取偶尔治疗, 54.1%(113/209) 采取按需治疗, 另有 3.8%(8/209) 和 3.4%(7/209) 分别采取了间断预防治疗和基本预防治疗对凝血因子制剂的选择, 分别有 83.26% (179/209) 9.77%(21/209) 15.81%(34/209) 和 5.58% (12/209) 的患儿使用单纯凝血因子冷沉淀血浆和全血治疗, 另有 4.19%(9/209) 使用了其他治疗药物或制剂 2.4 中国大陆 PWH 的经济负担李进凤等 [18] 报道了 105 例 PWH 的家庭收入情况 (2008 年 ):91.4% 的家庭小于 6 万元 (96/105), 仅 8.6%(9/105) 的家庭收入大于 6 万元 ; 而有 21.3%(22/105) 患者的医疗费用在 6 至 24 万元间, 66.7%(70/105) 的患者医疗费用在 1.2 ~ 6 万元钟小红 [13] 报道 215 例 4 ~ 18 岁患儿的平均家庭收入为元 / 月, 人均医疗费用 ± 元 / 年, 仅有 3.7% 的患者家庭能够完全负担医疗费用, 分别有 42.8% 和 7.4% 的家庭只能负担很少 CNKI (n=264) WanFang (n=73) VIP (n=27) CBM (n=13) PubMed (n=13) EMbase (n=27) The Cochrane Library(n=5) 初检出文献 (n=422) 剔重后获得文献 (n=210) 阅读文题和摘要排除 (n=157) 研究对象非中国大陆 HA/HB/HC/VWD 患者 (n=61) 无法提取血友病治疗方式的经济学数据 (n=68) 动物实验或体外实验等基础医学实验研究 (n=9) 讲座综述评论新闻等 (n=19) 初筛纳入文献 (n=53) 阅读全文排除 (n=37) 研究对象非中国大陆 HA/HB/HC/VWD 患者 (n=5) 无法提取血友病治疗方式的经济学数据 (n=15) 动物实验或体外实验等基础医学实验研究 (n=2) 讲座综述评论新闻等 (n=15) 纳入定性合成的文献 (n=16) 图 1 文献筛选流程及结果 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

4 中国循证医学杂志 2013, 13(2): 182~189 论著二次研究表 1 纳入研究的基本特征纳入研究研究类型地区研究人群对照情况病例数严重程度分型 ( 例数 ) 年龄 ( 岁 ) 家族史出血部位治疗模式 / 方法孙汉英 1989 [5] 现况调查华中均有无 36(HA28HB5HC1FV 缺乏 1) 明确平均 24 有 26 无 10 关节 34 肌肉 27 牙龈 29 中枢 / 颅内 13 消化道 14 尿血模式 : 住院家庭 (4 例近 5 年在家自输 Ⅷ 因子或放弃治疗 ;25 例出血时住院输血 ); 2. 方法 : 替代 - 按需 - 血浆源 -FFP,F Ⅷ 浓缩物郭瑞祥 1989 [6] 病例报告西南成人无 1(HA) 不明平均 30 不明不明 1. 模式 : 住院 ; 2. 方法 : 替代 - 按需 - 血浆源 -FFP, 冷沉淀 ( 全血 5700 ml 新鲜血浆 ml- 冷沉淀 48 U,1 U 冷沉淀用 200 ml 新鲜冰冻血浆提取 ) 胡超英 1993 [7] 病例报告华中儿童无 1(HA) 明确平均 13 有关节 1 肌肉 1 1. 模式 : 住院 ; 2. 方法 : 替代 - 预防 - 临时 - 血浆源 -FFP, F Ⅷ 浓缩物 ; 药物 - 硫唑嘌呤, 环孢素 A; 手术 - 脾脏移植 ( 术前 1 天输外源抗血友病球蛋白 AHG 800 U, 手术日晨输 AHG U, 术后 2 天输 AHG 必要时补充新鲜血液 ) 姜洪池 2001 [8] 回顾性不明不明无 5(HA) 不明不明不明不明 1. 模式 : 住院 ; 2. 方法 : 手术 - 脾脏移植 ( 父亲供脾 3 例, 母亲 2 例 ; 全脾移植 3 例, 部分脾移植 2 例 ) 张雪芹 2001 [9] 回顾性华东均有无 302(HA) 轻 38 中 170 重 94 不明不明关节肌肉 192 牙龈 40 消化道 9 尿血 29 其他模式 : 门诊 ; 2. 方法 : 替代 - 按需 - 血浆源 - 冷沉淀, 平均每例每年输注次数为 2.5 次 (1 ~ 12 次 ), 重 3.8 次中 2.2 次轻 0.6 次徐瑞燚 2003 [10] 回顾性华北均有自身前后 12(HA10HB2) 不明平均 26.9 不明关节模式 : 住院, 门诊 ; 2. 方法 : 手术 - 放射性滑膜切除术 ;32 磷胶体膝关节 1 mci/ 次, 肘踝 0.5 mci/ 次, 儿童剂量减半 ; 随诊 11 个月 Wang 2004 [11] 现况调查华北均有志愿者 126(HA99HB27) 轻 42 中 54 重 30 王翠琴 2006 [12] 回顾性华东均有无 46(HA) 轻 1 中 18 重 27 钟小红 2007 [13] 前瞻性全国儿童自身前后 215(HA182HB30) 轻 2 中 12 重 10 不明 6 平均不明不明 1. 方法 : 替代 - 按需 - 重组 -rhf Ⅷ,rhFV Ⅸ 不明不明关节 21 肌肉 8 内脏 6 中枢 / 颅内 1 其他 10 平均 12, 中位模式 : 家庭 ; 2. 方法 : 替代 - 按需 - 血浆源 - 冷沉淀 ; 关节 30 ~ 40 肌肉 20 ~ 30 内脏 40 ~ 50 颅内 50 ~ 60 其他 10 ~ 30 U/kg; 关节 4 ~ 5 肌肉 2 ~ 3 内脏 4 ~ 5 颅内 8 其他 1 ~ 3 次不明不明前 : 门诊, 家庭 ; 替代 - 按需 - 血浆源 -FFP, 冷沉淀,F Ⅷ 浓缩物,F Ⅸ 浓缩物 ; 预防 - 短期 - 血浆源 -FFP, 冷沉淀,F Ⅷ F Ⅸ 浓缩物 ; 后 : 综合关怀 ; 替代 - 按需 - 血浆源 -F Ⅷ F Ⅸ 浓缩物 ; 预防 - 短期 - 血浆源 -F Ⅷ, F Ⅸ 浓缩物 2013 中国循证医学杂志编辑部 185

5 Review Articles Chin J Evid-based Med 2013, 13(2): 续表 1 纳入研究研究类型地区研究人群对照情况病例数严重程度分型 ( 例数 ) 年龄 ( 岁 ) 家族史出血部位治疗模式 / 方法范永前 2007 [14] 回顾性华东成人自身前后 6(HA5HB1) 不明平均有 3 无 3 吴润晖 2008 [15] 回顾性全国儿童无 145(HA119HB23 未归类 3) 轻 33 中 63 重 43 不明 7 李文卿 2008 [16] 前瞻性华南均有自身前后 30(HA) 轻 4 中 18 重 8 李敏 2009 [17] 前瞻性华南儿童自身前后 36(HA) 轻 7 中 21 重 8 平均 8 中位 6.9 有 50 无 95 中位 23.5 有 19 无 9 不详 2 不明 1. 模式 : 住院 ; 2. 方法 : 替代 - 预防 - 临时 - 血浆源 -F Ⅷ F Ⅸ 浓缩物 ; 手术 - 全膝关节置换术 ;HA: 手术日 0 时 50 U/kg,6 时 25 U/kg,8 时检测, 术后 1~3 d 每 8 h 给予 1 次 25 U/kg 4~7 d, 每 8 h 给予 1 次 15 U/kg;HB: 手术前 1 ~ 2 d 和手术日给 Ⅸ 因子浓缩物,40 ~ 50 U/kg 每 12 h 给予 1 次 ; 术后 2 ~ 3 d 30 ~ 40 U/ kg 每 12 h 给予 1 次 4 ~ 7 d 20 ~ 30 U/kg 每 12 h 给予 1 次 8 ~ 15 d,15 ~ 20 U/kg; 给药 2 周关节 11 肌肉 63 牙龈 19 中枢 / 颅内 10 其他 12 关节 17 肌肉 4 牙龈 3 消化道 2 尿血 3 其他 1 1. 模式 : 其他 ; 2. 方法 : 替代 - 按需 - 血浆源 -FFP, 冷沉淀, F Ⅷ F Ⅸ 浓缩物 ; 分别有例不治疗用 FFP 冷沉淀和单纯因子 1. 模式 : 住院 ; 2. 方法 : 替代 - 按需 - 重组 -rhf Ⅷ (13.6 ~ 43.5 U/kg, 每日 1 ~ 2 次, 直至本次出血时间缓解 ) 中位 7 不明不明前 : 其他 ; 替代 - 按需 - 不清楚 ; 后 : 门诊 ; 替代 - 预防 - 持续 - 次级预防 - 重组 -rhf Ⅷ(10 U/kg, 每周 2 次, 每周二五下午,10 周 ) 李进凤 2010 [18] 现况调查华南均有无 105(HAHB) 不明中位 16 不明不明不明不明 1. 方法 : 替代治疗钟小红 2010 [19] 回顾性全国儿童无 215(HA182HB30 未归类 3) 不明中位 12 有 63 无 93 不详 59 Wu 2011 [20] 前瞻性全国儿童自身前后 34(HA28HB6) 中 21 重 13 中位 7.5 不明关节 34 前 : 替代 - 按需 - 血浆源 -FFP 冷沉淀 F Ⅷ 浓缩物旁路因子 -NPCC(HA: 血浆源中纯因子浓缩物冷沉淀 ;HB:PCC 血浆 ); 后 : 住院 ; 替代 - 预防 - 持续 - 次级预防 - 血浆源 -F Ⅷ 浓缩物旁路因子 NPCC 重组 -rhf Ⅷ;HA: 血浆源中纯浓缩物和 rh Ⅷ,10 U/kg,2 周 1 次 ( 周二和五 );HB: 20 U/kg PCC,1 周 1 次 ( 周二或五 ),12 周 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

6 中国循证医学杂志 2013, 13(2): 182~189 部分医疗费用和完全支付不起治疗费用 Wu 等 [21] 报道 2000 年接近 90% 的患者收入很少或没有收入, 超过 50% 的患者每年用于凝血因子替代治疗的费用不足元, 相当于每月只用 300 U 的凝血因子 ; 吴润晖等 [15] 采用疾病家庭负担量表对 30 名 PWH 的家庭负担 ( 含经济负担家庭娱乐活动家庭成员躯体健康家庭成员心理健康等四个方面 ) 进行了评价, 结果显示 40%(12/30) 的 PWH 家庭负担严重,23.3%(7/30) 负担明显,26.7%(8/30) 有中度负担,10%(3/30) 有轻度负担 2.5 综合关怀模式与传统治疗模式的比较钟小红 [13] 报道了在广东地区实施血友病低剂量替代治疗综合关怀干预结果, 并与接受家庭或门诊治疗模式的患者情况相比较研究共收集 4 ~ 18 岁 PWH 30 例, 干预 6 个月干预结果为 :1 制剂选择方面 : 干预前有 4 例患儿以冷沉淀及新鲜血浆为主要治疗制剂, 干预后 30 例患儿均以使用浓缩凝血因子为主 ;2 治疗方法选择方面 : 干预前以按需治疗为主 (23/30), 干预后采用间断预防治疗 (9/30) 与基本预防治疗 (5/30) 的患儿比例上升, 偶尔治疗的比例下降 ;3 近期治疗效果及费用比较 : 半年出血次数 (15.6 vs 次 ) 半年平均门诊次数 (6.9 vs. 3.5 次 ) 半年平均病假日(26.4 vs d) 均显著下降, 凝血因子用量 (168 vs. 216 U/kg) 增加, 住院日 (5.6±12.2 d) 无显著变化,2007 年总体医疗费用 ( ± 元 / 年 ) 无明显增长 ;4 并论著二次研究发症比较 : 关节活动受限病例减少 1 例 (15 vs. 14), 肌肉红肿病例减少 2 例 (8 vs. 6),FISH 评分无显著性差异 ;5 干预后家庭护理正确性大大提高, 如正确运用 RICE 疗法 ( 国际通用的运动伤害疗法, 由 RICE 分别代表的四种状态组成 :R-Rest 休息 I-Ice 冰敷 C-Compression 施压 E-Elevation 提举 ) 使用保护性措施等 2.6 低剂量预防治疗与足量按需治疗的比较根据血友病诊断和治疗的专家共识 [22],HA 患者每次轻度出血进行足量按需治疗所需 F Ⅷ 制品的单位 (U)= 患者体重 (kg) (15 ~ 20)U/(kg 次 ) 2 次 /d (3 ~ 4) 天 ( 表 2) 针对发展中国家的 HA 患者, 目前常采用的低剂量预防治疗方案为 10 ~ 20 U/(kg 次 ),2 ~ 3 次 / 周设 HA 患者平均体重 40 kg [13], 每例 HA 患者每次轻度出血进行足量按需治疗所需的凝血因子量 Y1=(15 ~ 20)U/ kg 40 kg 2 次 /d (3 ~ 4)d=3 600 ~ U, 设 HA 患者年均轻度出血 37.2 次 [13], 则每例 HA 患者每年所需凝血因子量至少 ~ U 而若采用标准的低剂量预防治疗, 每例 HA 患者每年所需凝血因子量 Y2=(10 ~ 20)U/(kg 次 ) 40 kg (2 ~ 3) 次 / 周 54 周 = ~ U 可见采用标准的低剂量预防治疗较足量按需治疗所需的凝血因子量少, 费用低 Wu 等 [20] 的研究证实中国 PWH 采用低剂量次级预防治疗比按需治疗的效果更好但研究未明确 2007 [14] 1989 [6] 2007 [13] 2010 [19] 1993 [7] 2010 [18] 2006 [12] 2008 [16] 2009 [17] 2001 [9] 2003 [10] 1989 [5] Wu 2011 [20] Wang 2004 [11] 2008 [15] 2001 [8] Was a well-defined question asked in an answerable form? Was a comprehensive description of the competing alternatives provided? Was there evidence that the program's effectiveness was established? Were all the important and relevant costs & consequences identified? Were costs and consequences measured accurately with appropriate physical units? Were costs and consequences credibly valued? Were costs and consequences adjusted for differential timing? Was an incremental analysis of costs and consequences of alternatives performed? Was a sensitivity analysis performed? Did the presentation and discussion of the study results include all issues of concern to users? 图 2 纳入文献的方法学质量评价 * 表 2 血友病 A 患者出血使用血浆制品的剂量和疗程出血程度目标 F Ⅷ:C 水平 (%) 剂量 (U/kg) 次数 /d 疗程 (d) 备注重度 40 ~ 50 (30 ~ 40) 3 7 ~ 10 以 APTT 和 F Ⅷ:C 测定作为调中度 30 ~ 40 (20 ~ 30) 2 5 ~ 7 节剂量的参考轻度 20 ~ 30 (15 ~ 20) 2 3 ~ 4 * 引自血友病诊断和治疗的专家共识 2013 中国循证医学杂志编辑部 187

7 Review Articles 观察期是否为足量按需治疗, 也未交代观察期治疗方案或凝血因子用量, 故无法利用原始数据进行费用推算 2.7 低剂量预防治疗与实际治疗的比较李敏 [17] 通过自身前后对照的短期低剂量预防治疗干预研究, 探讨了低剂量预防治疗改善患者临床生活质量的作用效果及其安全性和经济效益研究对 36 例 HA 患儿使用重组人凝血因子 Ⅷ( 拜科奇,10 U/(kg 次 ),2 次 / 周 ) 进行 10 周的低剂量预防治疗, 比较治疗前后效果 :1 36 例 HA 患儿干预期间月出血频率较干预前减少 80%(0.72 vs. 3.69,P=0.00);2 持续预防治疗 8 周的 23 例患儿自身前后对照观察显示, 干预期 2 个月的月出血频率较干预前下降 73%(1.17 vs. 4.43,P=0.00); 严重出血事件下降 87.5%(P=0.02);FISH 评分明显提高 (P=0.00); 不能进行正常家庭活动的患儿比例明显减少 (P<0.05); 在校期间不能正常活动的患儿比例明显减少 (P<0.05); 患儿及其父母的焦虑和抑郁发生率都明显降低 (P 均 <0.05) 费用推算 : 李敏 [17] 报道采用低剂量预防治疗方案每月需要 F Ⅷ U/kg, 该组患儿既往每月实际使用剂量为 52 U/kg 已知拜科奇的价格 5.28 元 /U( 数据来源于拜耳公司 ), 设 PWH 平均体重 40 kg, 则短期低剂量预防治疗每例患者每月使用凝血因子费用 C1=115.1 U/kg 40 kg 5.28 元 / U= 元 ; 实际按需治疗每例患者每月使用凝血因子费用 C2=52 U/kg 40 kg 5.28 元 /U= 元以月出血频率作为效果指标, 实施替代治疗每月使用的凝血因子费用为成本, 计算短期低剂量预防治疗相对于目前实际采用的非足量按需治疗的增量成本 - 效果比 ICER=( ) ( )=4 487 元 / 月, 即每例 HA 患者每年多花元采用短期低剂量预防治疗, 将可避免 80% 的出血, 生活质量大幅提升 3 讨论血友病是一个治疗费用昂贵的疾病, 不同经济水平国家的 PWH 状况相差悬殊 Hemophilia Utilization Study Group 的研究结果显示 [23], 发达国家治疗重度 PWH 的费用是平均每人每年 13.9 万美元, 保证生命的最小按需治疗费用是每人每年 4.8 万美元, 作为防范关节病变和提高生活质量的预防治疗,F Ⅷ 的用量达到 ~ U/(kg 年 ), 相当于 200 ~ 美元 /(kg 年 ), 在发达国家 PWH 的生活质量可以达到与正常人相近的水平然 188 Chin J Evid-based Med 2013, 13(2): 而, 在发展中国家 PWH 的治疗现状和生活质量普遍很差在印度, 大多数患者只有在出现明显疼痛后才会使用凝血因子止血, 凝血因子总的使用量只有 50 ~ 150 U/(kg 年 ) 84% 的 PWH 90% 的重度 PWH 年龄在 25 岁以下, 极少有重度患者可以活过 30 岁 [24] 在中国大陆,PWH 的诊断治疗均滞后于症状的出现 ; 仍有大于 30% 的 PWH 不治疗或偶尔治疗, 接受预防治疗的 PWH 不足 10%; 仍有相当一部分患者使用 FFP 或冷沉淀等容易导致血源性病毒传播疾病的传统血制品 ; 仅 20% 左右的 PWH 每年花费的医疗费用超过 6 万元, 超过 50% 的 PWH 家庭只能支付很少或完全支付不起医疗费用血友病综合关怀的概念起源于 20 世纪 40 年代末期的英国, 首个由综合团队组建的血友病治疗中心 (Hemophilia Treatment Centre,HTC) 网络于 1976 年在美国成立发达国家的多项研究数据表明, 血友病综合关怀模式在提高医疗资源利用效率及 PWH 的生存率和生存质量方面的效果优于其他模式 [2,25] 中国大陆的血友病综合关怀仍处于起步阶段, 目前还没有一个全国性的 HTC, 没有形成全国血友病综合关怀网络系统, 也还没有组成多学科团队提供综合关怀服务预防治疗相对于按需治疗的优势, 国外已有多项研究证实 [26] Liou 等 [27] 推算若要将台湾现有 HA 患者从按需治疗转为次级预防治疗, 每年需增加约 20 亿美元的费用, 同时可以防止次出血在中国大陆采用低剂量预防治疗相对于足量按需治疗更节省费用按目前中国 PWH 实际治疗情况计算, 每年每例 HA 患者多投入元即可实现低剂量预防治疗, 出血次数降低 80%, 生活质量达与同龄人相仿水平针对中国大陆 PWH 的治疗, 未见真正意义上的经济学评价研究同时可得到的经济学数据有限, 采用决策树分析等经济学方法将引入过多假设, 所得结论过于依赖假设在这种情况下系统评价是在现有证据基础上探讨血友病的最佳治疗方案的最有效方法本文受限于纳入的原始文献质量较差, 建议开展头对头 (head to head) 的经济学研究对结果进行进一步验证参考文献 1 张媛, 杨林花. 血友病治疗研究进展. 血栓与止血学, 2006, 12(6): Smith PS, Levine PH. The benefits of comprehensive care of hemophilia: A five-year study of outcome. American Journal of Public Health, 1984, 74(6): Editorial Board of Chin J Evid-based Med

8 中国循证医学杂志 2013, 13(2): 182~189 3 余运西. 七成血友病患者得不到正确诊断. Available from: /363.shtml. 4 Drummond MF, Jefferson T. Guidelines for authors and peer reviewers of economic submissions to the BMJ. BMJ, 1996, 313(7052): 孙汉英, 徐惠珍, 杨世海. 汉口地区血友病调查报告. 华中科技大学学报 ( 医学版 ). 1989, (S2): 郭瑞祥, 张云禾. 冷沉淀治疗甲型血友病 1 例. 重庆医学, 1989, 18(1): 胡超英, 胡耀文. 母体全脾移植治疗重型血友病甲的观察及护理. 护理学杂志, 1993, (1): 姜洪池, 朱安龙, 许军, 等. 活体供脾脾脏移植治疗血友病甲 5 例. 中华肝胆外科杂志, 2001, 7(8): 张雪芹, 王勤友, 丁培芳, 等. 302 例血友病甲因子 Ⅷ 用量的统计分析. 中国输血杂志, 2001, 14(2): 徐瑞焱. <'32>P 胶体滑膜切除术治疗慢性血友病滑膜炎. 北京 : 中国协和医科大学, Wang T, Zhang L, Li H. Assessing health-related quality-of-life in individuals with haemophilia in China. Haemophilia, 2004, 10(4): 王翠琴, 付雪玲, 丁丽莎. 46 例血友病 A 家庭治疗的经验. 中华医学实践杂志, 2005, 4(10): 钟小红. 血友病儿童低剂量替代治疗综合关怀模式研究. 广州 : 第一军医大学, 范永前, 冯建民, 杨庆铭, 等. 全膝关节置换术治疗血友病膝关节病. 中华骨科杂志, 2007, 27(10): 吴润晖, 吴心怡, 冯涛, 等. 儿童血友病病人临床资料及现状分析. 血栓与止血学, 2008, 14(3): 李文卿. 重组人凝血因子 Ⅷ 在中国血友病 A 患者的有效性及抑制物产生的追踪观察. 广州 : 南方医科大学, 李敏. 血友病 A 儿童短期低剂量预防治疗的观察. 广州 : 南方医科大学, 论著二次研究 18 李进凤, 曾旋辉, 黄琴, 等. 广东血友病患者医疗保险现状调查. 卫生经济研究, 2010, (12): 钟小红, 周春兰, 周宏珍, 等. 血友病患者诊疗及健康状况调查分析. 护理学杂志, 2010, 25(11): Wu R, Luke K H, Poon M C, et al. Low dose secondary prophylaxis reduces joint bleeding in severe and moderate haemophilic children: A pilot study in China. Haemophilia, 2011, 17: Wu RH, Wu XY, Zhang NN, et al. Evaluation clinical data and current condition of children hemophilic patients in China. Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis, 2008, 14(3): 丁秋兰, 王学锋, 王鸿利, 等. 血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志, 2010, 23(1): Globe DR, Curtis RG, Koerper MA, et al. Utilization of care in haemophilia: a resource-based method for cost analysis from the Haemophilia Utilization Group Study (HUGS). Haemophilia, 2004, 10(s1): Kar A, Potnis Lele M. Descriptive epidemiology of haemophilia in Maharashtra, India. Haemophilia, 2001, 7(6): Soucie JM, Symons JIV, Evantt B, et al. Home-based factor infusion therapy and hospitalization for bleeding complication among males with hemophilia. Haemophilia, 2001, 7(2): Khoriaty R, Taher A, Inati A, et al. A comparison between prophylaxis and on demand treatment for severe haemophilia. Clinical & Laboratory Haematology, 2005, 27: Liou WS, Tu TC, Cheng SN, et al. Secondary prophylaxis treatment versus on-demand treatment for patients with severe haemophilia A: Comparisons of cost and outcomes in Taiwan. Haemophilia, 2011, 17(1): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 杜亮 2013 中国循证医学杂志编辑部 189

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of